Влияние типов интерферонов на профилактику и лечение COVID-19

                                           УДК 614.47

В конце 2019 года в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Всемирная организация здравоохранения присвоила данному заболеванию название «COVID-19» и в марте 2020 года объявила о пандемии.

В настоящее время специалистами здравоохранения разрабатываются и внедряются препараты, которые могут быть использованы в профилактике и лечении

COVID-19. К ним относятся вакцины, противовирусные препараты, иммуноглобулины и интерфероны (ИНФ).

Цель данной работы заключается в изучении влияния интерферона при профилактике и лечении коронавирусной инфекции.

Материалы и методы

В работе проведен анализ исследований отечественных и зарубежных авторов по оценке эффективности различных типов интерферонов в отношении COVID-19.

Интерфероны – это цитокины, выделяемые клетками организма в ответ на вторжение вируса, они индуцируют и активируют определенные клеточные белки, блокирующие адсорбцию и репликацию вируса. Молекула ИНФ запускает и стимулирует все механизмы противовирусной защиты:

• •    прямое противовирусное действие за счет индукции экспрессии интерферон-стимулирующих генов и синтеза продуктов этих генов;

• •    активация функций натуральных киллерных (НК) клеток, обладающих способностью лизировать инфицированные вирусом клетки организма;

• •    усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса на разных типах клеток, инфицированных вирусами, для увеличения эффективности представления вирусных антигенов цитотоксическим Т-лимфоцитам. Это приводит к активации специфического распознавания инфицированных вирусом клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами с их последующим лизисом;

• •    усиление функциональной активности цитотоксических рецепторов CD8+ Т-лимфоцитов для антиген-специфического лизиса вирус-инфицированных клеток-мишеней. Это означает, что ИНФ активирует как антиген-неспецифический лизис инфицированных вирусами клеток с участием НК клеток, так и антиген-специфический лизис Т-лимфоцитами;

• •    активация функций дендритных клеток (ДК), являющаяся важнейшей составной частью противовирусной активности интерферона, так как ДК представляют вирусные антигены Т-лимфоцитам и тем самым осуществляют связь между врожденным и приобретенным противовирусным иммунитетом;

• • стимуляция дифференцировки и функциональной активности рецепторов CD4+ Т-лимфоцитов хелперов 1-го типа для усиления клеточного противовирусного иммунитета [1].

Интерферон синтезируется клетками иммунной системы и соединительной ткани. В зависимости от того, какие клетки продуцируют эндогенный интерферон, выделяют три его типа:

α – интерферон вырабатывается лейкоцитами;

β – интерферон синтезируется фибробластами – клетками соединительной ткани;

γ – интерферон вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами.

Классификация экзогенных интерферонов, основанная на наличии специфических клеточных мембранных рецепторов, включает три их типа [2]:

I тип – ИФН- α , ИФН- β , ИФН- κ , ИФН- ε , ИФН- ω ;

II тип – ИФН- γ ;

III тип – ИФН- λ 1, ИФН- λ 2 и ИФН– λ 3.

Профилактика COVID-19

Вирус SARS-CoV-2, вызывающий коронавирусную инфекцию, использует ангио-тензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) как рецептор для проникновения в клетки человека. Активность АПФ2 стимулируется интерферонами. Швейцарские ученые показали в эксперименте in vitro, что интерфероны I и II типа активируют синтез АПФ2 в базальных клетках верхних дыхательных путей, потенциально создавая новые порталы для проникновения вируса. Поразительно, что ИНФ III типа, также изученный в исследованиях, активировал противовирусную защиту и незначительно повышал матричную РНК АПФ2, что не позволяло обнаруживать белок АПФ2 на поверхности клеток [3].

Таким образом, ИНФ III типа имеет преимущество в борьбе с COVID-19, так как не вызывает экспрессию АПФ2 на поверхности клеток дыхательных путей.

Коронавирус SARS-CoV-2 чаще всего попадает в организм человека через дыхательные пути. Когда вирус проникает в эпителиальные клетки носа, бронхов или легких, эти клетки начинают вырабатывать молекулы ИНФ. Американские вирусологи смоделировали инфицирование культуры клеток эпителия дыхательных путей человека вирусом SARS-CoV-2 и обнаружили полное отсутствие ответа ИНФ I и III типов на коронавирус. Однако предварительная обработка клеток и последующее использование ИНФ I и III типа значительно снижала репликацию вируса в эпителии исследуемых клеток, что коррелировало с повышением регуляции антивирусных эффекторных генов [4]. Результаты исследования демонстрируют, что SARS-CoV-2 при заражении клеток не вызывает интерферо-новый ответ, но наблюдается чувствительность к ИНФ I и III типов к вирусу. Другими словами, профилактика интерфероном является эффективным методом борьбы с COVID-19 при использовании интерферо-нотерапии I и III типов.

Эти утверждения подтвердили китайские специалисты, работающие в отделениях с пациентами, инфицированными COVID-19. Они начали применять назальные препараты ИНФ для профилактики болезни. Комплексные профилактические меры, частью которых был ИНФ I типа, снизили заболеваемость COVID-19 среди врачей с 90 % до ~0 % (нулевая заболеваемость среди 2944 врачей города Ухань за 28 дней исследования) [5].

Немецкие ученые сравнили ингибирующую активность интерферонов I типа (IFN-α) и III типа (IFN-λ) против SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Используя две линии эпителиальных клеток млекопитающих (Calu-3 человека и Vero E6 обезьяны), они обнаружили, что оба ИНФ дозозависимо ингибируют SARS-CoV-2. Против SARS-CoV-1 в этих клеточных линиях активен только IFN-α. Вирус SARS-CoV-2 проявил более высокую чувствительность к ИНФ, чем SARS-CoV-1 [6]. Эти данные свидетельствуют о том, что ИНФ I типа и менее склонный к побочным эффектам ИНФ III типа эффективны в лечении и профилактике COVID-19.

Лечение COVID-19

С первых дней распространения новой коронавирусной инфекции работники здравоохранения начали применять экзогенный ИНФ для лечения COVID-19. В частности, исследования, проведенные кубинскими врачами с использованием рекомбинантного ИНФ- α 2b, показали положительные результаты при лечении коронавирусной инфекции. Пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 разделили на две группы: первая группа (761 человек) получала комбинированную терапию пероральными противовирусными препаратами (лопинавир/ ритонавир и хлорохин) с внутримышечным введением ИФН- α 2b (Heberon^® Alpha R, Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба) три раза в неделю в течение двух недель, а вторая группа (53 человека) – только пероральные противовирусные препараты (лопинавир/ритонавир и хлорохин) без ИНФ.

По итогам исследования доля пациентов, выписанных из стационара после проведенной терапии, была выше в первой группе, чем во второй (95,4 % против 26,1 %). Количество летальных случаев было в пределах 2,95 %. Для пациентов первой группы, получавших ИНФ- α 2b, летальность составила 0,92 %, что достоверно с вероятностью 0,95 отличалось от второй группы [7]. Это доказывает терапевтическую эффективность ИНФ- α 2b при COVID-19 и предполагает использование эндогенного ИНФ при лечении пациентов с коронавирусной инфекцией.

Российские ученые исследовали совместное использование ректальных суппозиториев с ИНФ (ВИФЕРОН®) в составе комплексной терапии от коронавирусной инфекции. В группе, получавшей дополни- тельное лечение интерфероном, выздоровление произошло на семь дней раньше, чем у пациентов, получавших только стандартное лечение [8].

Стимулирование интерфероном рецепторов АПФ2 вызвало серьезные опасения по поводу безопасности их применения. Чтобы изучить связь между началом приема ИНФ и клиническими исходами было проведено многоцелевое исследование на 446 пациентах с COVID-19 в китайской провинции Хубэй. По результатам анализа установлено, что раннее введение (в течение 5 дней после поступления) ИНФ-а2b снижало показатели внутрибольничной смертности по сравнению с отсутствием приема ИНФ-a2b. Более позднее введение ИНФ-a2b приводило к повышению смертности [9]. Таким образом, применение ИНФ-a2b на ранней стадии COVID-19 может вызвать благоприятный клинический ответ.

Новые штаммы SARS-CoV-2, их чувствительность к интерферону Постоянно мутируя, новый коронавирус научился подавлять систему интерферона на различных этапах ее работы. Для этого он использует более шести видов белков. Первая группа вирусных белков блокирует синтез ИНФ в клетках, вторая – мешает биохимическим процессам, которые происходят при стимуляции ИНФ, третья – подавляет выработку клетками противовирусных белков [10].

Появление мутаций SARS-CoV-2 с повышенной контагиозностью и способностью обходить иммунный ответ при низкой концентрации антител является большой проблемой для сдерживания пандемии COVID-19.

Степень восприимчивости иммунитета и активации системы интерферона на мутации SARS-CoV-2 отражено в исследованиях. Guo K. с соавторами сравнили эффективность реакции 17 человеческих интерферонов на пяти вирусных штаммах, отобранных в ходе глобальной вспышки COVID-19. Результаты показали повышенную рези- стентность к ИНФ у мутированных вариантов SARS-CoV-2. Это указывает на то, что уклонение от врожденного иммунитета является важной движущей силой эволюции SARS-CoV-2, поэтому возможен индивидуальный подбор ИНФ для лечения пациентов с измененным штаммом вируса. По данным авторов, ИНФ III типа имеет самую большую противовирусную активность относительно всех исследуемых мутаций SARS-CoV-2 [10]. Поэтому именно ИНФ III типа обладает наибольшей эффективностью при профилактике и лечении COVID-19 даже с учетом новых мутаций вируса.

Выводы

Противовирусное действие эндогенного интерферона является мощным элементом защиты организма при заражении вирусом SARS-CoV-2, однако, новые мутации коронавируса резистентны к интерферону, поэтому в условиях пандемии рассчитывать только на силы иммунитета недостаточно.

Анализ использования экзогенного интерферона свидетельствует о положительных результатах в профилактике и лечении короновирусной инфекции, но есть определенные нюансы.

При подтверждении диагноза COVID-19 препараты ИНФ должны использоваться как можно раньше, чтобы активировать противовирусную систему организма и не допустить дальнейшего размножения вируса.

Интерфероны I и II типа активируют синтез АПФ2 в клетках верхних дыхательных путей, потенциально создавая новые порталы для проникновения вируса, тем самым усугубляя состояние больного.

Интерферон III типа эффективно активирует противовирусную защиту и не вызывает экспрессию генов АПФ2. Возможно поэтому, данные интерфероны показали самый лучший результат в тестировании с новыми мутациями SARS-CoV-2.

Раннее лечение интерфероном снижает смертность и ускоряет выздоровление, позднее – усугубляет заболевание.

Вирус SARS-CoV-2 имеет механизмы подавления системы интерферона при заражении организма. Но если система интерферона была активирована за счет использования экзогенного ИНФ, то это запускает и усиливает иммунный ответ.

Обобщая вышеизложенное, можно сделать вывод, что препараты интерферона эффективны в условиях пандемии COVID-19 в целях профилактики и лечения. Эффективным средством борьбы с COVID-19 являются интерфероны III типа.