Влияние уровня витамина D в крови на возникновение переломов шейки бедра (обзор литературы)



Продолжительность жизни населения мира увеличивается, и все больше и больше людей достигают преклонного возраста. Это приводит к смещению бремени здоровья в сторону болезней, возникающих преимущественно в более старшем возрасте [1]. Переломы шейки бедра случаются у пожилых и очень старых людей, считаются всемирной эпидемией и серьезной проблемой общественного здравоохранения. Более 90% переломов шейки бедра вызваны падением, а две трети пациентов с переломом шейки бедра страдают остеопорозом [2, 3]. Таким образом, установленные факторы риска обычно действуют, влияя на риск падения и качество костей или на то и другое.

Остеопороз – распространенное системное заболевание скелета, которое сопровождается снижением прочности костной ткани и повышенным риском переломов. Термин «остеопороз» был введен в медицинскую терминологию еще в XIX в. французским патологоанатомом Jean Lobstein, который таким образом описал возрастные изменения костей. В это же время Astley Paston Cooper, английский хирург, предположил, что определенные виды переломов могут быть обусловлены снижением костной массы [4]. Сегодня остеопороз – одна из основных проблем охраны здоровья вследствие высокого распространения и тяжелых осложнений, остеопоротических переломов, которые являются причиной инвалидности и повышенной смертности среди населения [5]. Ежегодно частота новых остеопоротических переломов во всем мире составляет около 9 млн, из которых 1,6 млн – переломы шейки бедра [6]. Перелом бедра был признан наиболее серьезным последствием остеопороза из-за его осложнений, которые включают хроническую боль, инвалидность, снижение качества жизни и преждевременную смерть [7]. В США после перелома бедра более трети пациентов умирают в течение года. Только около 20% восстанавливают прежний уровень функциональности.

Исследования, проведенные за последние несколько десятилетий, продемонстрировали географические различия в частоте переломов шейки бедра на разных континентах, а также в разных частях региона. Остеопоротический перелом шейки бедра является общепризнанной проблемой здравоохранения на Западе и все больше признается в качестве растущей проблемы в Азии. В Европе остеопороз выявляют у примерно 6,0% мужчин и 21,0% женщин в возрасте 50-84 года. Частота переломов шейки бедра самая высокая в Швеции и Северной Америке, а в странах Южной Европы она почти в семь раз ниже [8]. Частота переломов шейки бедра также ниже среди населения Азии и Латинской Америки. Но поскольку три четверти населения мира проживает в Азии, прогнозируется, что азиатские страны будут вносить больший вклад в общее количество переломов шейки бедра в ближайшие годы [2]. С ростом ожидаемой продолжительности жизни во всем мире число пожилых людей увеличивается во всех географических регионах, и предполагается, что частота переломов шейки бедра вырастет к 2050 году до 6,26 миллионов случаев [9].

Скрининг на остеопороз может предотвратить более четверти случаев перелома шейки бедра у пожилых людей. При этом используются несколько шкал и методик. Так, FRAX® -алгоритм, используемый для расчета вероятности переломов на основе клинических факторов риска (CRF) и минеральной плотности кости (BMD). Калькулятор FRAX определяет 10-летнюю вероятность перелома для отдельного пациента [10], но, как показал анализ литературы, не адаптирован к многим региональным особенностям и показывает во многих случаях низкую прогностическую ценность. Эту же особенность многие исследования выявили у шкалы трабекулярной кости (TBS) и других прогностических методик [11, 12].

Витамин D эндогенного или экзогенного происхождения транспортируется в крови белком, связывающим витамин D. Затем витамин D должен подвергнуться двум гидроксилазным реакциям и стать активным. Первое гидроксилирование, осуществляемое в печени 25-гидроксилазой, превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D (Кальцидиол – 25(OH)D). Это гидроксилирование не регулируется: чем больше количество синтезируется и попадает в организм, тем выше концентрация 25(OH)D в сыворотке крови [13]. Второе гидроксилирование, осуществляемое в почках 1-α-гидроксилазой, превращает 25(OH) D в Кальцитриол (1,25(ОН)2D). Синтез 1,25(OH)2D стимулируется повышением концентрации паратгормона (ПТГ) [14, 15, 16]. При дефиците витамина D снижается всасывание кальция в кишечнике, что приводит к уменьшению ионизированного кальция, отвечая за увеличение производства ПТГ. Однако ПТГ увеличивает продукцию 1,25(OH)2D. Таким образом, в случае дефицита 25(OH)D, концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке может повышаться [14, 16].

На фоне нарушений метаболизма витамина D у пациентов увеличивается риск развития остеопороза и, соответственно, риск возникновения переломов, значительно изменяются биохимические маркеры костной ткани. В связи с этим существует важность поддержания адекватных уровней витамина D в крови (в виде его метаболита 25(ОН)D). Показатель концентрации 25(ОН)D используют как диагностический тест для оценки его недостаточности в организме путем измерения в сыворотке крови с помощью современных иммуноферментных методов. При этом оценочная распространенность дефицита витамина D варьируется в зависимости от пороговых значений, используемых для его определения [3].

Методы жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) позволяют точно измерять не- сколько метаболитов витамина D параллельно. В клинической практике обычно измеряют только 25(OH)D и биологически активную форму 1,25(OH)2D. В то время как 25(OH)D остается аналитом выбора для диагностики дефицита витамина D, 1,25(OH)2D рекомендуется только при некоторых состояниях с нарушением регуляции метаболизма D [17]. При этом необходимо отметить, что в современной прогностической медицине ставится вопрос о необходимости регулярного скрининга на выявление концентрации 25(ОН)D в крови в старших возрастных группах в связи с ограниченностью клинических данных и отсутствием референсных значений, которые препятствуют их использованию в клинической практике. Кроме того, дисскутивным на сегодняшний день является определение референсных значений концентрации витамина D. Поэтому считаем актуальным рассмотрение современного состояния проблемы и эффективности использования прогностической оценки уровня витамина D в крови на возникновение переломов шейки бедра с целью обоснования целесообразности проведения этого рода исследований.

В последнее время наблюдается повышенный интерес к витамину D из-за широко распространенной субоптимальной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови во всем мире [18]. Определение оптимального уровня витамина D влияет на принятие решений о клиническом лечении: следует ли начинать лечение при уровнях 25(OH)D <30, <50 или <75 нмоль/л и каков целевой уровень? Советы, в том числе из авторитетных источников, сильно различаются. Так, например, в рекомендациях по клинической практике Целевой группы Эндокринного общества по витамину D как дефицит витамина D определен пороговый уровень 50 нмоль/л. Кроме того, различные общества и экспертные организации определили 50 нмоль/л как «потребность в витамине D почти для всех нормальных здоровых людей», взяв за основу здоровье костей [14, 19]. В Клинических рекомендациях РФ оптимальной концентрацией 25(ОН)D в сыворотке крови, как лучшего показателя запасов витамина D в организме, признается 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л), недостаточностью от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), дефицитом менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л) [20]. При этом диапазон ниже 75 нмоль/л (или 30 нг/мл) концентрации 25(OH)D в сыворотке/плазме во многих проанализированных источниках так же считается дефицитом витамина D. Пороговое значение <25 или <30 нмоль/л (или 10/12 нг/мл) резко увеличивает риск развития остеомаляции и поэтому считается, что это указывает на тяжелый дефицит витамина D.

Таким образом, одни авторы считают, что 75 нмоль/л является необходимой для достижения концентрацией 25(OH)D, другие, например, Институт медицины (IOM) (США) считают концентрацию 50 нмоль/л достаточной и концентрация 75 нмоль/л не всегда связана с реальной выгодой в прогностической оценке перелома. МЗ и СО Великобритании дефицитом 25(OH)D считает уровень <10 нг/мл, недостаточность выявлена на уровне 10-19,5 нг/мл, оптимум определен на уровне >20 нг/мл. Такая вариабельность внутри и между анализами 25(OH)D была названа важным ограничением для интерпре- тации исследований, в которых изучалась взаимосвязь между концентрацией 25(OH)D в сыворотке и прогностическими результатами переломов [21].

Результаты различных эпидемиологических исследований, в которых проводились измерения уровней 25(OH)D в сыворотке крови, позволяют утверждать, что в настоящее время не менее 50% населения Земли имеют низкую обеспеченность витамином D. В зону риска дефицита и недостаточности витамина D попадают все жители, проживающие севернее 35-й параллели, что соотносится со всей территорией РФ, Казахстана, Монголии, Турции, Европы, а также практически всей Северной Америки и Китая. Распространенность тяжелого дефицита витамина D, определяемого как 25(OH)D <30 нмоль/л (или 12 нг/мл), составляет 5,9% (США), 7,4% (Канада) и 13% (Европа). Оценки распространенности уровней 25(OH)D <50 нмоль/л (или 20 нг/мл) составляют 24% (США), 37% (Канада) и 40% (Европа). Это может варьироваться в зависимости от возраста, с более низкими уровнями в детстве и пожилом возрасте, а также этнической принадлежности в разных регионах, например, европейские европеоиды демонстрируют более низкие показатели дефицита витамина D по сравнению с небелыми людьми. Во всем мире многие страны сообщают об очень высокой распространенности низкого статуса витамина D. Уровни 25(OH)D <30 нмоль/л (или 12 нг/мл) у >20% населения распространены в Индии, Тунисе, Пакистане и Афганистане. Например, было подсчитано, что 490 миллионов человек в Индии испытывают дефицит витамина D [22].

Бразильское общество эндокринологии и метаболизма (SBEM) установило, что для населения в целом уровни 25(OH)D от 20 до 60 нг/мл считаются нормальными, в то время как люди с уровнями ниже 20 нг/мл считаются страдающими дефицитом витамина D. В этом заявлении указаны потенциальные преимущества поддержания уровня 25(OH)D > 30 нг/мл в определенных условиях, включая пациентов в возрасте > 65 лет или беременных, лица с повторяющимися падениями, переломами, остеопорозом, вторичным гиперпаратиреозом, хроническим заболеванием почек или раком, а также лица, принимающие препараты, способные влиять на метаболизм витамина D. Это заявление также привлекает внимание к риску интоксикации витамином D, опасному для жизни состоянию, которое возникает при уровне 25(OH)D выше 100 нг/мл [22]. В РФ так же проведен ряд исследований, результаты которых согласуются с мировыми данными и подтверждают повсеместную распространенность низких уровней витамина D среди населения страны [23]. Проблему дефицита витамина D можно классифицировать как пандемию, характерную для всех регионов РФ [24].

Пик костной массы достигается к третьему десятилетию жизни, при этом генетика, физическая активность, питание и факторы образа жизни играют ключевую роль в накоплении и поддержании костной ткани. Возрастная потеря костной массы происходит примерно в четвертом десятилетии, что приводит к постепенному снижению МПК, хотя этот процесс ускоряется у женщин во время и до 10 лет после менопаузы из-за возможной потери костной массы, вызванной дефицитом эстрогена. Развитие заболеваний костей в более позднем возрасте связано с достижением максимальной пиковой костной массы и поддержанием костной массы во взрослом возрасте. Что касается витамина D, исследования показали, что недостаточное потребление витамина D в течение длительного периода времени может привести к деминерализации костей. Дефицит витамина D приводит к снижению абсорбции кальция и, в конечном итоге, к высвобождению кальция из костей для поддержания концентрации циркулирующего кальция. Непрерывный костный обмен и резорбция ослабляют архитектуру костей и увеличивают риск переломов из-за вторичного гиперпаратиреоза, что в конечном итоге приводит к развитию остеомаляции и остеопороза. Остеопороз денситометрически определяется как МПК на 2,5 стандартных отклонения ниже среднего значения у здоровых молодых людей.

Ясно, что среднее смещение, определяемое как процентное отличие от истинной концентрации, варьируется в зависимости от образца в рамках анализа, и существует огромная вариабельность среднего значения для всех анализов. Кроме того, существует большая изменчивость среди различных анализов [25]. Так, было проанализировано 81 рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) (n = 53 537 участников), в которых изучали переломы (n = 42), падения (n = 37) или минеральную плотность костной ткани (n = 41). Витамин D не влиял на общее число переломов (36 исследований; n = 44 790, относительный риск 1,0), переломы бедра (20 исследований; n = 36 655, ОР 1, 11) или вероятность падений (37 исследований; n = 34 144, ОР 0,97). Результаты были похожи в работах, включавших как высокую дозу витамина D (выше 800 МЕ/день), так и низкую дозу. В пуле исследований не было клинически значимых межгрупповых различий в минеральной плотности кости при любой локализации. Автор отмечает, что существует мало оснований для приёма витамина D в целях поддержания или улучшения костно-мышечного здоровая. Длительный приём витамина D приводил к увеличению риска гиперкальциемии и гиперкальциурии, которые не были связаны с дозой [11].

На фоне дефицита витамина D происходит динамическое изменение маркеров метаболизма костной ткани и ее структурно-функциональная организация. В связи с этим для оценки направленности прогресса остеопоротических нарушений целесообразно исследовать минеральную плотность костной ткани, при этом биохимические маркеры могут служить как дополнительные диагностические и прогностические показатели. Львов С.Е. и соавт. в исследовании зависимости ли частота переломов шейки бедренной кости от минеральной плотности костной ткани отмечают достоверный рост числа переломов шейки бедренной кости в 1,4 раза у мужского, так и женского населения в возрастной группе старше 20 лет. У пациентов старше 55 лет увеличение частоты переломов совпадает со значительным снижением минеральной плотности костной ткани [26].

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что низкий уровень 25(OH)D в сыворотке может увеличить частоту падений из-за нарушения физической функции. По сравнению с пациентами с <12 нг/мл, пациенты с более высокими концентрациями 25(OH)D имели более высокую скорость ходьбы (P = 0,031): от 12 до <20 нг/мл (скорректированное ОШ: 2,61; 95% ДИ: 1,13, 5,99); от 20 до <30 нг/мл (3,48; 1,53, 7,95); ≥30 нг/мл (2,84; 1,12, 7,20) [27].

В исследовании Han J. еt al. [28] из общего числа 732 пациентов у 346 пациентов (47,3%) уровень 25(OH) витамина D был менее 10 нг/мл, у 264 пациентов (36,1%) – 10–19,9 нг/мл, у 87 пациентов (11,9%) показатель 25(OH) витамина D был на уровне 20–29,9 нг/мл, тогда как у 35 пациентов (4,8%) уровень 25(OH) витамина D превышал показатель 30 нг/мл. Различия в концентрации витамина D в зависимости от времени года и типа перелома были статистически значимыми. Авторы пришли к выводу, что дефицит и недостаточность витамина D были высокими у пациентов с низкоэнергетическими переломами бедра, и только у 4,9% пациентов был нормальный уровень витамина D.

По данным исследования Skuladottir S.S. еt al. [29] распространенность дефицита 25(OH)D в сыворотке (<30 нмоль/л), недостаточность (30–<50 нмоль/л), достаточность (≥ 50 нмоль/л) – составила 6%, 23% и 71% у мужчин; и 11%, 28% и 53% для женщин соответственно. Концентрации 25(OH)D в сыворотке были положительно связаны с переломом шейки бедра и маркерами физической функции, включая силу ног и равновесие. Те, у кого исходное состояние было недостаточным по сравнению с достаточным, имели более высокий скорректированный по возрасту риск возникновения переломов бедра с отношением рисков (ОР) 3,1 (95% доверительный интервал [ДИ], 1,9–5,2) и 1,8 (95% ДИ, 1,3–5,2) у мужчин и женщин соответственно. При поправке на vBMD и показатели физической функции связь была ослаблена и стала незначимой для мужчин (1,3; 95% ДИ, 0,6–2,5), но оставалась значимой для женщин (1,7; 95% ДИ, 1,1–2,4). Дефицит по сравнению с достаточным статусом 25(OH)D в сыворотке был связан с более высоким риском переломов бедра. Эта связь была объяснена более низкой vBMD и низкой физической активностью.

В метаанализе 11 обсервационных исследований (39 141 участник, 6278 переломов, 2367 переломов бедра) каждое повышение концентрации 25(OH)D на 10,0 нг/мл (25 нмоль/л) было связано со скорректированным ОР для любого перелома 0,93 (95% ДИ, 0,89-0,96) и скорректированный ОР для перелома бедра 0,80 (95% ДИ, 0,75-0,86) [30]. При этом метаанализ 33 рандомизированных клинических исследований показал, что назначение кальций и витамина D, по-отдельности или в комбинации, вне зависимости от их дозы, пола, анамнеза переломов, уровня сывороточного 25(OH)D и уровня потребления кальция с пищей, не уменьшает риск переломов у пожилых людей без остеопороза [31].

По данным Wang Q. еt al. [9] среди исследуемых с переломами бедра у пациентов с остеопорозом уровень 25(OH)D в сыворотке был значительно ниже (25,43±6,35 нг/мл) по сравнению с пациентами без остеопороза (30,70±7,17 нг/мл). Частота недостаточности (66,67%) и дефицита (16,67%) витамина D была выше у пациентов с остеопорозом, чем у лиц без остеопороза (недостаточность 44,44% и дефицит 5,56% соответственно). В связи с чем авторами отмечается необходимость выявления наличия остеопороза перед назначением комплексной профилактической терапии переломов.

Таким образом, дефицит витамина D (уровень 25-гидрокси-витамина D [25(OH)D] в сыворотке крови на уровне менее 50 нмоль/л или 20 нг/мл уже может быть связан с неблагоприятными последствиями для скелета, включая переломы и потерю костной массы, хотя некоторые данные указывают на преимущество более высокого порога.

ВЫВОДЫ

Эпидемиология переломов шейки бедра характеризуется высоким бременем заболевания, локальными различиями, временными тенденциями, четко определенными группами высокого риска и установленными факторами риска. Недостаток витамина D, вероятно, является одним из многих взаимосвязанных факторов риска перелома шейки бедра. Дефицит витамина D имеет превалирующее значение в развитии остеопоротиче-ских переломов, что необходимо учитывать при комплексной оценке факторов риска остеопороза. Необходимы дальнейшие исследования и внимание ортопедов для уточнения характера этого риска и оптимизации вмешательств.

Показатель 25(OH)D считается лучшим маркером для оценки статуса витамина D и достоверно отражает свободные фракции метаболитов витамина D, несмотря на то, что теоретически биодоступные фракции могут быть более клинически информативными. Изменчивость анализов 25(OH)D широко известна и только стандартизированные данные по 25(OH)D могут обеспечить необходимый уровень точности и прецизионности, необходимый для процесса разработки научно обоснованных руководств и политик в отношении прогностических оценок концентрации витамина D. Включение методик определения уровня 25(OH)D и оценка его дефицита в виде концентрации не превышающей 50 нмоль/л (20 нг/мл) увеличивает прогностическую способность диагностических инструментов, в том числе калькулятора FRAX и др., что, вероятно, обеспечит большую точность инициации профилактики и медикаментозной терапии остеопороза.