Внебольничная пневмония: биомаркеры воспаления и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

1Воспаление, наряду с гипоксией, относится к числу самых распространенных типовых патологических процессов. Наиболее часто воспаление связывают с внедрением инфицирующего агента, антигена или физическим повреждением тканей. При начальном развитии воспаление носит защитный характер и направлено на локализацию, уничтожение или удаление из организма вредоносного фактора. Защитная роль воспаления неоспорима: без него не восстанавливались бы тканевые повреждения, инфекции переходили в генерализованный процесс, приводили к сепсису и оставались нераспознанными многие опасные процессы. Однако защитная воспалительная реакция имеет и патологический характер, т.к. механизмы воспаления обязательно причиняют тканям вторичные самоповреждения. Именно выраженность воспаления (инфильтрация) наряду с другими факторами определяет степень тяжести и прогноз заболевания [1].

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных инфекционно-воспалительных заболеваний человека. Забо-

леваемость внебольничной пневмонией в России достигает 14-15%, а общее число больных ежегодно достигает 1,5 млн человек. Летальность от вне-больничных пневмоний колеблется от 1-3 до 35% в зависимости от возраста, наличия сопутствующей патологии, тяжести течения, начала специфического лечения [2, 3]. Диагноз «пневмония» в первые 3 дня ставится лишь у 35% пациентов. Основной причинной воспалительного процесса при внебольничной пневмонии являются различные микроорганизмы. Ю.К. Новиков дает такое определение пневмонии: «Пневмония – это инфекционное поражение альвеол, сопровождающееся экссудацией и инфильтрацией клетками воспаления паренхимы, как ответ на внедрение и пролиферацию микроорганизмов в стерильные в норме отделы респираторного тракта» [4]. Наиболее частыми возбудителями являются пневмококк (S. Pneumoniae), гемофильная палочка (Hemophilus influenzae), микоплазмы (Mycoplasma), хламидии (Chlamydia), легионелла (Legionella), значительно реже причиной могут быть стафилококки (Staphylococcus aureus) и грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae). Однако на практике этиологию ВП даже при интенсивных исследованиях можно установить максимум у 50% па- циентов. В тех же случаях, когда из крови и других сред выделяется культура потенциального возбудителя, это происходит с большим отставанием от начала заболевания (48 и более часов) [2, 4, 5]. В то же время задержка с введением антибиотика на 4 ч сопровождается ростом летальности [6].

При постановке диагноза пневмонии основные исследования направлены на выявление возбудителя и на оценку степени тяжести внебольничной пневмонии. Оценку степени тяжести проводят с использование различных шкал: PORT, CURB-65, SCAP, SMARP-COP и др. [7-10].

Наиболее часто используется шкала PORT (Pneumonia Outcomes Rtsearch Team), предполагающая определение 20 клинических и лабораторных признаков, и на основании данных признаков устанавливается степень тяжести пневмонии PSI (Pneumonia Severity Index), прогнозируется риск летального исхода и вырабатываются рекомендации по лечению. Однако следует обратить внимание, что шкалы не учитывают степень воспаления. Только в шкале SMARP-COP оценивается мультилобарная инфильтрация на рентгенограмме легких. Наличие воспалительной реакции клинически, как правило, оценивают по лейкоцитозу, обычно со сдвигом влево, ускоренному СОЭ, в некоторых случаях по увеличению концентрации С-реактивного белка; содержание и изменения других предикторов воспаления не учитывается. Однако в острой фазе воспаления наряду с усилением клеточной миграции фагоцитов в организме образуются биологически активные вещества, так называемые медиаторы воспаления, которые обеспечивают закономерный характер его развития и формирование местных и общих процессов, а в ряде случаев определяют развитие и исходы процесса воспаления.

В число прогностически неблагоприятных признаков внебольничной пневмонии, наряду с преклонным возрастом, сопутствующими заболеваниями, алкоголизмом, бактериемией, гипоальбуминемией и др., входит двусторонняя инфильтрация и прогрессирование пневмонической инфильтрации. Одной из причин летальности в ряде случаев является увеличение повреждения легочной ткани, связанной с инфильтрацией (воспалением) [1]. В острой фазе воспаления вместе с усилением клеточной миграции фагоцитов происходит выделение около 30 плазменных белков, выполняющих роль медиаторов воспаления, определяющих развитие и исходы процесса воспаления.

Какие медиаторы воспаления в современных условиях в клинико-биохимических лабораториях можно учитывать при постановке диагноза и какова их значимость? Известно, что основные медиаторы, участвующие в формировании воспаления, являются метаболитами арахидоновой кислоты (эйкозаноиды): простагландины (Pg), лейкотриены (Lt), тромбоксан А2 (Tx), гидроперокси- и гидроксиэйкоза-тетраеновые кислоты [11, 12]. Эйкозаноиды выделяются лейкоцитами, тромбоцитами, эпителиальными и другими клетками дыхательных путей под воздействием аллергенов, инфекционных и вирусных агентов, иммунных стимулов, продуктов свободнорадикального окисления. Одними из наиболее сильных хемоаттрактантов для нейтрофилов, усиливающими их адгезию и дегрануляцию, образование радикалов кислорода в этих клетках и развитие воспаления, являются LtB4 и LtC4, они способствуют поступлению в зону воспаления новых лейкоцитов, увеличивают проницаемость сосудов и способствуют отеку [13-15].

В последнее время при тяжелых инфекционновоспалительных процессах предлагается определять биомаркеры воспаления: С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин, интерлейкин-6 (IL-6), тумор-некро-тический фактор-α (TNF-α), концевой мозговой натри-уретический пептид (Nt-pro-BNP) [16]. С-реактивный белок является неспецифическим фактором защиты, содержание которого повышается при воспалительных заболеваниях не только бактериальной этиологии, но и при хирургических вмешательствах, аутоиммунных и хронических воспалительных процессах [17, 18]. С-реактивный белок фактически является ко-опсонином (хемоаттрактант, привлекающий моноциты), так как он активно воздействует на микроорганизмы (связывает С-белок микроорганизмов), подготавливая их к фагоцитозу, а также на клетки участвующие в ранних реакциях защиты: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты [19, 20]. По мнению Korppi M., Kroger L., наиболее высокие уровни СРБ наблюдаются при бактериальной инфекции и достигают значений более 100 мг/л [21]. С-реактивный белок может непосредственно ускорять активацию моноцитов путем стимуляции высвобождения цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α) [22, 23]. СРБ входит в ассортимент тестов практически каждой клинико-диагностической лаборатории. Классическими методами определения концентрацй СРБ в диапазоне 5-500 мг/л являются нефелометрия и турбидиметрия.

При оценке прогностической значимости биомаркеров и шкалы APACHE II с использованием ROC-анализа Зубаировой П.А. показано, что наибольшую ценность для предсказания неблагоприятного исхода больных ХОБЛ с НП имели значения шкалы APACHE II (площадь под кривой ROC 0.922; 95% ДИ 0,780-1,064; р=0,003), СРБ2 (площадь под кривой ROC 0,983; 95% ДИ 0,837-1,038; р=0,002), IL-6 (площадь под кривой ROC 0,833; 95% ДИ 0,641-1,026; р=0,035). Было установлено, что у больных ХОБЛ с НП при наличии повышенной концентрации СРБ в течение 48 часов летальность возрастает до 61%, что свидетельствует о высокой диагностической и прогностической значимости определения биомаркеров воспаления [24]. Однако в начальной стадии инфекционного процесса увеличение концентрации СРБ происходит достаточно медленно, максимальный уровень достигается через 24-72 часа от начала развития инфекционного процесса [25]. По мнению Meisner M., из-за высокой неспецифичности он не может использоваться для дифференциальной диагностики бактериального воспаления от других видов воспалительного процесса [26].

В работе Зубаировой П.А. с помощью ROC-анализа установлено, что температура тела и лейкоцитоз периферической крови, IL-6 и TNF являются высокочувствительными показателями воспаления, однако, по ее мнению, только сывороточный уровень СРБ являлся наиболее ценным, достоверным и специфичным признаком наличия пневмонии у больных ХОБЛ по сравнению с другими воспалительными маркерами [27].

В последнее время большое внимание в качестве биомаркера воспаления придается прокальцитонину. Однако в отличие от СРБ в случае выраженного системного воспаления концентрация прокальцитонина повышается только с активацией острой фазы [28, 29]. На ранних стадиях развития системной инфекции, пока она имеет локальный характер, уровни прокальцитонина остаются низкими или повышены незначительно, увеличение концентрации связано с утяжелением процесса, отсюда при развитии сепсиса повышение прокальцитонина происходит со значительной задержкой и не отражает динамику сепсиса в развитии [30, 31]. В работах, посвященных изучению биомаркеров активности воспалительного процесса у взрослых пациентов с различной инфекцией нижних отделов дыхательных путей, показана корреляция уровня прокальцитонина в сыворотке крови с тяжестью бактериальной пневмонии [32, 33]. Уровень прокальцитонина повышается вслед за уровнем провоспалительных цитокинов TNF-, IL-6. Работами Симбирцева А.С. доказано, что TNF совместно с эндотоксинами являются главными стимуляторами выработки прокальцитонина [34, 35]. При этом выброс пркальцитонина является отсроченным в воспалительном ответе по сравнению с цитокинами [36]. Определение концентрации прокальцитонина проводится разными методами. Для экспресс-диагностики чаще всего используется полуколичественный метод – иммунохроматографический на тест-полосках. Для оценки эффективности антибактериальной терапии необходимо знать точную концентрацию прокальцитонина в крови, и тогда незаменим высокочувствительный электрохемилюминесценный метод.

Провоспалительные цитокины синтезируются в очаге воспаления макрофагальными клетками в ответ на повреждение тканей. Повышение их уровня в крови наблюдается до клинических проявлений и появления других маркеров воспаления [37]. Уровень цитокинов отражает активность, тяжесть и продолжительность воспалительного процесса [38].

Известно, что TNF-α – один из наиболее активных цитокинов, который считается ключевым в процессах воспаления. TNF-α играет ключевую роль в развитии воспалительного процесса: инциирует синтез IL-6, IL-1, служит хемоаттрактантом для нейтрофильных гранулоцитов, активирует макрофаги, стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов [39, 40]. Концентрация TNF-α и IL-6 у больных сепсисом тесно коррелирует с выраженностью системного воспаления и имеет прогностическое значение, по уровню TNF-α и IL-1 можно судить об активности воспалительного процесса в целом, степени тяжести и объеме поражения легочной ткани [20, 41-43]. В работах некоторых авторов показано, что для диагностики целесообразно определение комбинации показателей, и диагностическая чувствительность при этом превышает таковую для каждого в отдельности (например, СРБ и прокальцитонин; IL-6 и СРБ) [44].

В последние годы для диагностики бактериальных инфекций появился новый высокочувствительный, высокоспецифичный маркер сепсиса – пре-сепсин (ПСП). Пресепсин – это белок, выделяемый фагоцитами при фагоцитозе, концентрация которого в крови быстро возрастает при развитии сепсиса [45]. Повышение уровня пресепсина при фагоцитозе свидетельствует о специфичной реакции организма в ответ на бактериальную инфекцию. В ряде клинических исследований выявлена высокая диагностическая ценность ПСП при ранней диагностике и стратификации тяжести сепсиса, а также определении прогноза (летальности) у больных с этим тяжелым состоянием [46-48]. Метод определения пресепси-на иммунохемилюминесцентный, и его определение только начинает вводиться в лабораторную практику.

Однако ни один из маркеров воспаления и их комбинации не позволяют дифференцировать возбудителя внебольничной пневмонии, и этот вопрос остается не до конца решенным. В то же время только специфическая, направленная на возбудителя антибактериальная терапия дает быстрый положительный клинический эффект. Исходя из этого, возникает необходимость в уменьшении процесса воспаления и ослаблении тяжести пневмонии с помощью применения не только антибактериальных, но и противовоспалительных лекарственных препаратов.

Несомненно, что лечение пневмонии должно начинаться с этиотропной терапии, по этиологическому (с учетом возбудителя) антибактериальному принципу, тем не менее при пневмонии при определении тяжести и прогноза большую роль играет выраженность воспалительного процесса. Потому возникает вопрос: надо ли проводить противовоспалительную терапию, когда ее следует начинать и есть ли противовоспалительные средства, максимально благоприятно действующие на процесс воспаления при пневмонии?

Стандартами медицинской помощи больным с пневмонией вызванной микроорганизмами (пневмококк (S. Pneumoniae), гемофильная палочка (Hemophilus influenzae), микоплазмы (Mycoplasma), хламидии (Chlamydia), легионелла (Legionella), значительно реже стафилококки (Staphylococcus aureus) и грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae), бактериальной пневмонией, не классифицированной в других рубриках, при оказании специализированной помощи предусмотрено применение глюкокортикостероидов, ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств [49]. Однако известно, что данные противовоспалительные средства подавляют не только воспаление, но и иммунную защиту.

Среди противовоспалительных средств особое место занимают омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). С открытием роли медиаторов воспаления появилась возможность воздействия на воспалительный процесс путем снижения синтеза эйкозаноидов. Реальными веществами, способными изменить синтез эйкозаноидов, являются омега-3 ПНЖК, называемые «фальшивыми» субстратами для фосфолипаз. Противовоспалительное действие препаратов омега-3 ПНЖК является их уникальным свойством [14].

Механизм противовоспалительного действия омега-3 ПНЖК заключается прежде всего в их влиянии на метаболизм арахидоновой кислоты (АК) по конкурентному типу на циклооксигеназно-липоокси-геназном уровне с возможной модификацией спектра простагландинов и лейкотриенов [50-52]. ПНЖК способны заменить арахидоновую кислоту в фосфолипидах клеточных мембран. Полиненасыщенные жирные кислоты, эйкозапентаеновая (ЭПК) и доко-загексаеновая кислоты (ДГК) являются природными антагонистами арахидоновой кислоты по отношению к циклооксигеназам (ЦО) и липооксигеназам (ЛО). ДГК внутриклеточно трансформируется в ЭПК. Эйко-запентаеновая кислота имеет более высокое сродство к ЦО и ЛО и конкурирует с арахидоновой кислотой, ингибируя ее превращение в простагландины и лейкотриены. Включаясь вместо АК в фосфолипиды мембран, эйкозапентаеновая кислота при активации фосфолипаз высвобождается из клеточных мембран и является альтернативным субстратом для ЦО, образуя при этом метаболиты с одной лишней двойной связью – триен-простагландины (PgH3, PgI3), тромбоксан А3 (TxA3) и 5-ЛО, образуя так называемые пятисерийные лейкотриены – пентаен-лейкотриены (LtA5, LtB5, LtC5, LtD5, LtE5) с иной биологической активностью [53]. Метаболиты АК и ЭПК схожи функционально, однако степень их активности различна. Например, TxA3, образующийся из ЭПК, не дает проагрегационного эффекта в отличие от TxA2 (метаболита АК), обладающего мощным вазоконстрикторным и стимулирующим агрегацию тромбоцитов действием. В то же время PgI3 превосходит PgI2 по способности снижать агрегацию тромбоцитов и вызывать вазодилатацию. Наибольшее различие в степени активности отмечено для LtB5, который составляет всего 1-10% активности LtB4, являющегося одним из основных хемоаттрактантов для лейкоцитов. Поскольку хемотаксическое действие лейкотриенов серии В распространяется и на эозинофилы, низкая активность LtB5 в сравнении с LtB4 способствует меньшему привлечению этих клеток в дыхательные пути. Кроме того, за счет снижения пула предшественника снижается образование такого мощного провоспалительного вещества, как фактор активации тромбоцитов (PAF). ЭПК и АК включаются в фосфолипиды самых различных структур и органов (тромбоциты, эндотелиальные клетки, печень и т.д.). Таким образом, изменение синтеза эйкозаноидов под влиянием омега-3 ПНЖК позволяет использовать их при различных воспалительных заболеваниях. Применение «фальшивых» субстратов для липо-оксигеназ позволяет добиться уменьшения действия важнейших эйкозаноидов, не вызывая при этом неблагоприятных реакций.

Обладая противовоспалительным действием, уменьшая гипоксию тканей, омега-3 ПНЖК способствуют нормализации некоторых показателей иммунного статуса. Доказано, что ЭПК и ДГК стабилизируют иммунные функции путем активации макрофагально-плазмоклеточной реакции в лимфоидных органах и стимуляции активности перитонеальных макрофагов, регулируют синтез простагландинов, участвующих в регуляции образования Т-лимфоцитов [54, 55]. Ряд исследователей отметили положительное влияние ЭПК при лечении заболеваний, сопровождающихся нарушениями в системе иммунитета, таких, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, при среднетяжелом течении бронхиальной астмы, а также для заживления переломов трубчатых костей, при рассеянном склерозе и др. [56-59].

Активность лейкоцитарной фосфолипазы А2 стимулируется специфическим регуляторным белком, который в свою очередь регулируется такими провос-палительными цитокинами, как TNF-α и IL-1 [59]. В работах Гайковой и соавт. показано, что такие иммунологические лабораторные маркеры, как TNF-α, IL-6, количество CD3+лимфоцитов и индекс миграции в реакции торможения миграции лейкоцитов адекватно отражают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие омега-3 ПНЖК [60].

Таким образом, наличие противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств ПНЖК позволяет использовать их при различных воспалительных заболеваниях.