Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением в сочетании с системной химиотерапией - новый подход в лечении больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом

На сегодняшний день одним из наиболее перспективных методов лечения перитонеального карциноматоза является внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД). Впервые данная процедура была осуществлена в 2011 г., в Мюнстерском университете (Германия) [17]. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность применения цитостатиков в виде терапевтического аэрозоля в условиях длительного пневмоперитонеума по сравнению с другими способами внутрибрюш-ного лекарственного воздействия. Как показали доклинические исследования, в ходе аэрозольного введения достигаются более глубокое проникновение цитостатика в опухолевую ткань, а также более гомогенное распределение по брюшной полости по сравнению с обычным внутрибрюшным введением или ГИВХ [18–20]. Первые работы, посвященные применению ВАХД, продемонстрировали обнадеживающие результаты. Так, у 25 % больных наблюдался полный патоморфологический ответ на проведенное лечение, еще у 34 % имелись частичный ответ либо стабилизация опухолевого процесса [21]. Немаловажным фактом является то, что для проведения ВАХД используются низкие дозы цитостатиков (в среднем 10 % от обычной дозы), следствием чего является практически полное отсутствие системной токсичности.

Материал и методы

Согласно разработанному протоколу, на первом этапе проводили стадирующую лапароскопию, в ходе которой определяли распространённость перитонеального карциноматоза по шкале PCI с обязательной множественной биопсией брюшины и последующим гистологическим исследованием измененных участков брюшины. Лечение начинали с 4 курсов системной химиотерапии по схеме XELOX или FOLFOX. В дальнейшем больным в условиях торакоабдоминального отделения осуществляли сеансы ВАХД препаратами цисплатин и доксорубицин с интервалом 6–8 нед. Между сеансами пациент продолжал получать системную химиотерапию по прежней схеме.

При наличии отрицательной динамики на фоне проводимого лечения (нарастания индекса PCI на 50 % и более, увеличения темпов накопления асцита, появления новых отдаленных гематогенных или лимфогенных метастазов, а также резкого ухудшения общего состояния) пациент выбывал из исследования – лечебный протокол 1 (рис. 1). Если больной обратился к нам уже в процессе проведения ПХТ, то сеанс ВАХД проводили сразу же во время первой лапароскопии, а режим системной химиотерапии выбирали индивидуально – лечебный протокол 2 (рис. 2). С 2018 г. в комбинации с ВАХД наряду со схемами XELOX/FOLFOX начато применение более современных режимов с включением таксанов у относительно молодых сохранных пациентов с диффузным типом РЖ (25 из 127 больных).

После завершения первых 4 курсов системной химиотерапии, а также перед каждым сеансом ВАХД пациентам проводили комплексное обследование (общий и биохимический анализы крови,

Рис. 1. Лечебный протокол 1 (схема) Fig. 1. Treatment protocol 1 (scheme)

Рис. 2. Лечебный протокол 2 (схема) Fig. 2. Treatment protocol 2 (scheme)

коагулограмма, общий анализ мочи, маркерный статус, ЭГДС, КТ органов грудной и брюшной полости, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, шейно-надключичных зон). У пациенток с подозрением на метастатическое поражение яичников сеанс ВАХД дополняли лапароскопической двухсторонней аднексэктомией.

Методика внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением: в условиях карбок-сиперитонума 12 мм рт. ст. в брюшную полость устанавливается два 11-мм троакара, выполняется видеоревизия брюшной полости с подсчетом индекса PCI, множественная биопсия очагов карциноматоза (не менее 3–4 фрагментов). Далее эвакуируется асцит с замером объема жидкости, через один из троакаров вводится форсунка-распылитель, которую подключают к ангиоинжектору высокого давления. Осуществляется распыление растворов химиопрепаратов: цисплатин в дозе 7,5 мг/м2 в 150 мл 0,9 % NaCl, доксорубицин 1,5 мг/м2 в 50 мл 0,9 % NaCl. Терапевтический аэрозоль выдерживается в течение 30 мин на фоне постоянного карбоксиперитонеума 12 мм рт. ст. По окончании времени экспозиции производится эвакуация остатков аэрозоля посредством централизованной системы сброса медицинских газов. Описание метода ВАХД подробно представлено на страницах журналов «Онкология. Журнал имени П.А. Герцена» и «Фарматека» [22].

Для оценки эффекта ВАХД используют следующие клинические и морфологические показатели: динамика индекса PCI, темпы накопления асцита, степень лечебного патоморфоза (PRGS) по данным повторной биопсии. Признаками неэффективности проводимого лечения являются: нарастание индекса PCI на 25 % и более, нарастание объема асцита на 25 % и более, увеличение размеров первичной опухоли, регионарных лимфоузлов, а также появление экстраперитонеальных очагов метастазирования (системное прогрессирование). Безопасность оценивали на основании стандартных лабораторных и клинических тестов.

Результаты и обсуждения

До начала проведения ВАХД лекарственная терапия в силу различных причин не была проведена 5 больным. В соответствии с протоколом 4 курса химиотерапии по схеме XELOX/FOLFOX получили 64 пациента, остальные 58 – прочие схемы лекарственного лечения (DCF, FLOT и т. д.). Всего за период с августа 2013 г. по январь 2019 г. 127 больным проведено 310 процедур ВАХД (таблица). Основной причиной, по которой был проведен только 1 сеанс ВАХД (47 больных), явилось прогрессирование опухолевого процесса (39 больных, 82,9 %) с появлением экстраперито-неальных метастазов и нарастанием карциноматоза либо выраженным ухудшением общего состояния. Из них 8 пациентов ожидают второй сеанс. Асцит таблица/table общая характеристика 127 пациентов general characteristics of 127 patients

Характеристика/Characteristics Значение/Value Пол (M/Ж)/Sex (M/F) Средний возраст, годы (мин-мак)/Mean age, years (min-max) 48 (37,8 %)/79 (62,2 %) 54 (22–78) Гистология (Lauren)/Histology (Lauren Classification) Диффузный/Diffuse/Signet ring 114 (89,7 %) Интестинальный/Intestinal 6 (4,7 %) Смешанный/Mixed 7 (5,5 %) Перитонеальный раковый индекс (PCI), (средний мин-мак)/ Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI), (mean min-max) 10 (0–36) <10 60 (47,2 %) 10–18 33 (26 %) >18 34 (26,7 %) Перитонеальный карциноматоз/Peritoneal metastasis Синхронный/Synchronous 102 (80,3 %) Метахронный/Metachronous 25 (19,7 %) Предшествующая химиотерапия/Previous chemotherapy По схеме XELOX/FOLOFOX/Regimen XEOX/FOLFOX 64 (50,4 %) Прочие схемы/Other regimens 63 (49,6 %) Количество сеансов ВАХД/PIPAC sessions, n 1 47 (37 %) 2 21 (16,5 %) 3 33 (26 %) 4 15 (11,8 %) 5 6 (4,7 %) 6 4 (3,1 %) 8 1 (0,7 %) был выявлен у 32 (40 %) больных. Метастатическое поражение яичников зарегистрировано у 30 (37,9 %) из 79 женщин, включенных в исследование. При этом тубовариоэктомия выполнена 26 (86,7 %) больным, в том числе симультанно с сеансом ВАХД: у 10 (38,5 %) – до включения в протокол клинического исследования, у 16 (61,5 %) пациенток – на этапах лечения.

Нежелательные явления регистрировались согласно принятым критериям побочных эффектов (CTCAE 4.0). При оценке безопасности было зафиксировано 43 (13,8 %) случая развития нежелательных явлений на 310 процедур. Тяжелых осложнений и летальности не было. Самым частым нежелательным явлением в 1-е сут после операции была боль в местах установки троакара – 28 (65,1 %), купируемая приемом анальгетиков. У 8 (18,6 %) больных отмечена послеоперационная тошнота без позывов на рвоту. В 2 (4,6 %) случаях была десерозирована тонкая кишка при установке троакаров, что потребовало наложения серозномышечных швов. В 1 наблюдении при биопсии диафрагмы возникла перфорация с развитием карбокситоракса, что потребовало дренирования плевральной полости (CTCAE 3). Подкожная эмфизема в месте введения иглы Вереша зафиксирована у 2 больных, и грыжа в области установки троакара в 1-м наблюдении. Средний срок нахождения в стационаре составил 3 дня.

Лечебный патоморфоз (ЛП) по данным повторной биопсии был выявлен у 72 больных, получивших более 1 сеанса ВАХД. Оценка ЛП производилась с помощью международной шкалы лечебного патоморфоза в брюшине – PRGS (Peritoneal Regression Grading Score). Лишь у 4 (5,6 %) больных в повторных биоптатах брюшины было зафиксировано отсутствие лечебного патоморфоза (PRGS 4), у 18 (25 %) пациентов выявлены слабо выраженные признаки лечебного патоморфоза (PRGS 3), у 40 (55,6 %) был отмечен выраженный лечебный патоморфоз (PRGS 2), у 10 (13,9 %) – полный морфологический ответ в виде фиброзной ткани без элементов опухоли (PGRS 1). Случаи полного ответа подтверждали иммуногистохимическим исследованием на панцитокератин.

Также дана оценка динамике PCI на втором сеансе ВАХД. Для исключения влияния субъективного фактора был введен допуск, при котором изменения индекса в пределах ±25 % от исходного расценивали как стабилизацию. Соответственно, нарастание PCI более чем на 25 % характеризовали как прогрессирование. Таким образом, у 15 (18,7 %) больных уровень индекса диссеминации стал ниже исходного, у 42 (52,5 %) отмечена стабилизация, у 23 (28,7 %) зафиксирована отрицательная динамика. Следует отметить, что изменение индекса PCI не всегда коррелировало с лечебным патоморфозом, наблюдались случаи нарастания PCI на фоне выраженного лечебного патоморфоза в биоптатах брюшины и наоборот. В большинстве наблюдений полного и частичного ответа очаги карциноматоза не исчезают полностью, а замещаются фиброзной тканью.

Поскольку 37 % больных выбыло после первого сеанса ВАХД, оценена выживаемость 63 % больных (n=80), получивших более 1 сеанса ВАХД. Медиана выживаемости составила 16,0 мес, 1-годичная выживаемость – 77,9 % (рис. 3), что достоверно выше аналогичных показателей в группе исторического контроля – 7 мес и 28,8 % соответственно (рис. 4).

Также нами произведена оценка выживаемости больных в зависимости от основных прогностических факторов: начального уровня PCI и ответа на системную химиотерапию. Для оценки выживаемости в зависимости от уровня перитонеального карциноматоза больные были условно разделены на три группы с низким (<10), средним (10–18) и высоким (>18) значением PCI. Медиана выживаемости в указанных группах составила 16,0; 12,3

Рис. 3. Общая выживаемость больных Fig. 3. Overall survival of patients

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Рис. 4. Общая выживаемость больных по сравнению с группой исторического контроля

Fig. 4. Overall survival of patients compared to the historical control group и 12,0 мес, 1-годичная выживаемость – 80,5 %, 50,0 % и 49,4 % соответственно (рис. 5). Таким образом, максимальный эффект от применения метода был зафиксирован в группе больных с низким значением PCI.

Еще одним важнейшим фактором прогноза являлся ответ на системную химиотерапию, поскольку у большинства больных первичная опухоль не была удалена и эффективность системной лекарственной терапии определяла контроль над первичной опухолью и экстраперитонеальными

Рис. 5. Общая выживаемость больных в зависимости от исходного значения PCI

Fig. 5. Overall survival of patients with respect to initial PCI value

Рис. 6. Общая выживаемость больных в зависимости от ответа на системную химиотерапию

Fig. 6. The overall survival of patients depending on the response to systemic chemotherapy очагами болезни (метастатические лимфоузлы и т. п.). Медиана выживаемости больных, ответивших на системную химиотерапию в виде частичного регресса или стабилизации, была достоверно выше и составила 15,6 мес против 11,3 мес у больных с прогрессированием. Одногодичная выживаемость – 71,9 % и 47,3 % соответственно (рис. 6). У 5 больных проведение сочетанной ВАХД и системной химиотерапии привело к снижению индекса PCI до 0–2, что позволило выполнить циторедуктивную операцию в сочетании с ГИВХ.

Обсуждение

Наилучшие показатели выживаемости отмечены в группе больных, ответивших на системную химиотерапию, а также с уровнем PCI менее 10. Оценка ответа на системную химиотерапию, предшествующую первому сеансу ВАХД, является важным критерием отбора больных для дальнейшего лечения. Очевидно, что при первичном РЖ с ПК проведение сочетанной внутрибрюшной и системной химиотерапии не предполагает удаление первичного очага, а это значит, что контроль за первичной опухолью и экстраперитонеальным распространением в значительной степени зависит от эффективности системного компонента. Таким образом, проведение ВАХД в случае явного прогрессирования заболевания на фоне системной химиотерапии оправдано только с симптоматической целью (снижение темпов накопления асцита).