Вопросы клинической эффективности и безопасности розувастатина

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), а именно: ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярные заболевания, т.е. болезни, обусловленные атеросклерозом, остаются основной причиной инвалидизации и смертности населения в Российской Федерации, и эти показатели значительно выше, чем в странах Западной Европы и Северной Америки. ССЗ часто развиваются в возрасте < 55 лет у мужчин и < 65 лет у женщин, т.е. среди лиц трудоспособного возраста, и представляют большую финансовую нагрузку для здравоохранения и общества. Точная причина возникновения атеросклероза до сих пор неизвестна, однако, известны факторы, наличие которых значительно увеличивает вероятность развития этого заболевания – так называемые факторы риска (ФР). К основным ФР атеросклероза относятся возраст ≥ 55 лет, дислипидемия, артериальная гипертония (АГ), курение и сахарный диабет (СД). Большинство мер по первичной и вторичной профилактике атеросклероза представляет собой коррекцию имеющихся у данного больного ФР немедикаментозными и медикаментозными способами. Среди средств лекарственного воздействия на атеросклероз особое место занимают ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Эти препараты, применяющиеся в клинической практике уже свыше 20 лет, в настоящее время являются базисными как при лечении, так и в профилактике атеросклеротических ССЗ, что закреплено в международных и национальных рекомендациях.

Одним из наиболее мощных и широко используемых статинов является розувастатин – статин IV-го поколения. Как и другие статины, розуваста-тин снижает концентрацию холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме благодаря подавлению биосинтеза ХС внутри гепатоцитов с последующим увеличением экспрессии рецепторов к ЛПНП на поверхности клетки. Крупномасштабные клинические исследования показали, что по степени снижения ХС ЛПНП ро-зувастатин превосходит все другие статины, тем самым увеличивая число больных, достигающих так называемых «целевых» уровней липидов крови.

Розувастатин – это полностью синтетический конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, блокирующий фермент селективно и обратимо. Сродство розувастатина к участку связывания фермента в четыре раза выше, чем сродство ГМГ-КоА к ферменту, и наиболее высокое среди всех статинов. Розувастатин является гидрофильной формой, и поэтому его транспорт зависит от транспортёра органических анионов ОАТР-1В1, который в значительной степени экспрессируется на мембране гепатоцита. Биодоступность ро-зувастатина при приёме внутрь составляет 20%, что сравнимо с другими статинами, однако, пиковая концентрация препарата в плазме достигается к 5-му часу, что существенно дольше, чем у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у которых время достижения максимальной концентрации в плазме < 3 часов. Приём пищи снижает скорость всасывания розувастатина на 20%, но не его количество, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи и времени суток. Розувастатин является менее липофильным по сравнению с другими статинами, кроме правастатина. Проникновение статинов в другие ткани (помимо печени) происходит благодаря пассивной диффузии и зависит от их липофильности, что имеет значение для развития мышечных эффектов, поскольку учащение случаев рабдомиолиза отмечалось у пациентов, принимавших липофильные формы препаратов (церивастатин, ловастатин). Он лишь в незначительной степени метаболизируется системой цитохрома Р450, без какого-либо существенного участия фермента 3А4, что определяет отсутствие у него клинически значимого лекарственного взаимодействия с препаратами, ингибирующими ферменты цитохрома Р450. Период полужизни розувастатина составляет 19 часов, что значительно больше, чем у остальных статинов, включая аторвастатин (15 часов). Приблизительно 72% абсорбированного розувастатина удаляется с желчью, а 28% выводится почками [1].

Розувастатин появился в клинической практике позднее других статинов, и наиболее важной его сравнительной оценкой (по отношению к другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) явилось сопоставление с аторвастатином – наиболее мощным статином к моменту появления розувастатина. Высокая липидкорригирующая эффективность розувастатина, не уступающая или превосходящая действие аторвастатина, была подтверждена в целом ряде сравнительных исследований. Наиболее важной характеристикой всех статинов является способность снижать содержание ЛПНП плазмы, и по этому эффекту розувастатин превосходит другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Так, в двойном слепом, рандомизированном исследовании у больных с гиперхолестеринемией (ГХС) розувастатин в дозах 10 и 80 мг/сут снижал уровень ХС ЛПНП в большей степени (47 и 35%), чем аторвастатин (60 и 52%, соответственно). По влиянию на триглицериды (ТГ) отличий между препаратами выявлено не было [2]. Влияние розувастатина на липопро- теины (ЛП), содержащие аполипопротеин (апо) В, оценено в исследовании STELLAR, где розу-вастатин был эффективнее других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, по снижению уровней ХС не-ЛПВП и апо В. В зависимости от дозы, приём розувастатина сопровождался снижением ХС не-ЛПВП на 42-51%, апо В – на 37-45% [3]. Хорошо известно, что пациенты с наследственной (семейной) ГХС обычно хуже реагируют на терапию статинами. Для достижения адекватного гиполипидемического эффекта, т.е. снижения ХС ЛПНП ≥ 50% от исходного уровня, у этих больных обычно требуется использование максимальных доз наиболее мощных статинов, нередко в комбинации с гиполипидемическими препаратами других классов (ингибиторами абсорбции ХС, секвестрантами желчных кислот и т.д.). Так, в работе Stein et al. сравнивали розува-статин с аторвастатином у 623 пациентов с гетерозиготной формой семейной ГХС. Розувастатин в эквивалентных дозах приводил к существенно большему снижению ХС ЛПНП (57,9% против 50,4%) и повышению ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (12,4% против 2,9%), что сопровождалось достижением целевого уровня ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) у большего количества пациентов как на дозе 40, так и 80 мг/сут [4].

Высокая гиполипидемическая эффективность розувастатина также была подтверждена у пациентов с метаболическим синдромом (МС), характерной особенностью которого является наличие атерогенной дислипидемии, проявляющейся триадой липидных отклонений: повышением ТГ, мелких плотных ЛПНП-частиц и снижением ХС ЛПВП. Установлено, что атерогенная дислипидемия часто связана с развитием ранней ИБС, а её коррекция приводит к снижению риска. Среди популяции пациентов ранее цитированного исследования STELLAR почти треть (n=811) удовлетворяла критериям МС. Из оцениваемых статинов розувастатин оказывал наиболее благоприятные эффекты на липидный профиль: снижение ХС ЛПНП (до 55%), ТГ (до 34%), повышение ХС ЛПВП (до 11%) [5]. Механизм, посредством которого розувастатин повышает ХС ЛПВП, до настоящего времени не ясен. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, посвящённом этому вопросу, в частности, было показано, что у больных с МС повышение содержания в плазме ХС ЛПВП и апо А-I-содержащих ЛП под влиянием розувастатина носило дозозависимый характер. Авторы полагают, что этот эффект препарата мог быть связан со снижением ТГ плазмы с ремоделированием ЛПВП-частиц и снижением катаболизма апо А-I-содержащих ЛП [6]. Другим компонентом атерогенной дислипидемии, как уже указывалось выше, являются мелкие плотные ЛПНП-частицы, представляющие собой высокоатерогенную подфракцию ЛПНП, которая часто повышается при увеличении содержания ТГ. Ai et al. при проведении субанализа открытого сравнительного исследования эффектов суточных доз 40 мг розувастатина и 80 мг аторвастатина показали, что розувастатин был более эффективен, чем аторвастатин, не только в снижении ХС ЛПНП, но и ХС мелких плотных ЛПНП (53% против 46%) [7].

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что розувастатин является одним из наиболее эффективных статинов, доступных клинической практике, для снижения ХС ЛПНП. Препарат оказывает благоприятное воздействие на липидный спектр в целом и позволяет достичь рекомендованных липидных уровней большему числу пациентов высокого сердечнососудистого риска.

Проведены также контролируемые исследования розувастатина с оценкой влияния на сосудистую систему. С помощью современных инструментальных методов исследования сосудистой стенки, включая внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ), изучено влияние препарата как на течение коронарного атеросклероза, так и атеросклеротических поражений других локализаций. Так, в плацебо-кон-тролируемом исследовании METEOR оценивали динамику толщины интима-медиа (ТИМ) сонных артерий при приёме 40 мг розувастатина в сутки на протяжении 2-х лет. Было установлено, что по сравнению с плацебо, лечение розувастатином лиц с низким показателем сердечно-сосудистого риска по Фрамингемской шкале и наличием субклинического каротидного атеросклероза сопровождалось статистически значимым замедлением прогрессирования процесса по показателю ТИМ, однако, регрессии атеросклероза получено не было [8]. Оценка возможности регрессии коронарного атеросклероза под действием розувастатина была проведена в исследовании ASTEROID с использованием методики ВСУЗИ и количественного анализа коронарограмм. После 2-летнего лечения розувастатином в анализ были включены данные 349 пациентов. Терапия позволила достичь очень низкого уровня ХС ЛПНП (1,57 ммоль/л), повысила уровень ХС ЛПВП на 14,7% и сопровождалась регрессией объёма бляшки по данным ВСУЗИ [9], а также уменьшением степени стенозирования по диаметру сосуда и увеличением минимального диаметра просвета по данным количественного анализа корона рограмм [10]. Таким образом, было показано, что терапия высокими дозами розувастатина (40 мг/ сут) не только замедляет, но и способна вызывать регрессию атеросклеротических поражений.

В настоящее время при оценке клинической значимости нового препарата в кардиоваскулярной медицине особое внимание уделяется его влиянию на частоту сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертность. Применительно к розувастатину, такие данные были получены в крупнейшем рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании JUPITER. Объектом вмешательства послужили лица повышенного сердечно-сосудистого риска вследствие повышенного содержания в плазме маркёра воспаления – высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). В исследование было включено 17802 пациента с уровнем ХС ЛПНП <3,4 ммоль/л и вч-СРБ >2 мг/л с рандомизацией в группу розувастатина (доза – 20 мг/ сут) или плацебо. Исследование было остановлено в ранние сроки, с медианой наблюдения 2 года, в связи с тем, что терапия розувастатином показала высокозначимое уменьшение ССО по сравнению с группой плацебо. Окончательные результаты были следующими: розувастатин снизил уровни ХС ЛПНП на 50% и вч-СРБ – на 37%, а показатель первичной комбинированной конечной точки, включавшей инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, реваскуляризацию, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, смерть от сердечно-сосудистых причин, – на 44% [11].

Тем не менее, в исследованиях по вторичной профилактике позитивных результатов по влиянию розувастатина на конечные точки выявлено не было, правда, эти данные были получены в специфических группах больных – с сердечной и почечной недостаточностью. Так, в плацебо-контролируемых исследованиях CORONA [12] и GISSI НF [13], терапия розувастатином в дозе 10 мг/сут не влияла на клинические исходы у больных с сердечной недостаточностью. В исследовании AURORA также не было выявлено значимого эффекта приёма розувастатина в дозе 10 мг/ сут у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, на комбинированную первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) [14].

Интересные данные получены по применению высокой нагрузочной дозы розувастатина перед коронарным вмешательством у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Показано, что такой подход позволяет снизить частоту осложнений, связанных как с заболеванием, так и с процедурой. Так, в рандомизированном исследовании у 445 пациентов с ОКС без подъёма сегмента ST приём 40 мг розувастатина за 16 часов до чрескожного коронарного вмешательства приводил к снижению риска ИМ, ассоциированного с вмешательством, на 53%, и к снижению риска основных ССО к 30-му дню на 63% [15]. При последующем наблюдении за этими пациентами оказалось, что разница в числе осложнений между пациентами контрольной группы и группы с розувастатином сохранялась на протяжении года [16]. Полагают, что эти благоприятные эффекты розувастатина могли быть связаны с подавлением воспалительной реакции, ассоциированной с вмешательством.

Мировой клинический опыт по использованию розувастатина у большого числа пациентов различных этнических групп свидетельствует о безопасности препарата в дозах, не превышающих 40 мг/сут. В целом, отмечена хорошая переносимость розувастатина, аналогичная другим статинам. Риск мышечной токсичности розува-статина сопоставим или даже несколько меньше риска у других статинов. Так, в плацебо-контро-лируемых исследованиях миопатия, возможно связанная с проводимым лечением, наблюдалась не более чем у 0,1% пациентов, принимавших розувастатин в дозах до 40 мг/сут [17]. Хорошо известно, что все статины могут вызывать повышение ферментов печени, особенно аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз; при применении розувастатина частота гиперфер-ментемии не превышает 0,4% [18]. Таким образом, серьёзные побочные эффекты при терапии розувастатином, как и другими статинами, являются редкими, а риск их развития увеличивается при повышении дозы препарата и совместном назначении с некоторыми лекарствами, разделяющими одинаковый метаболический путь.

В последние годы особый интерес проявляется к возможной связи терапии статинами, в частности, розувастатином, с развитием СД. Так, небольшое увеличение риска развития СД при лечении розувастатином отмечено в исследовании JUPITER [11]. В мета-анализе 13 основных плацебо-контролируемых исследований со статинами, включавшем данные JUPITER, было выявлено увеличение риска развития СД на 9% за 4 года наблюдения [19]. Необходимо отметить, что риск развития диабета в исследовании JUPITER отмечался лишь у тех пациентов, у которых уже присутствовали признаки нарушения углеводного обмена, а также у лиц с МС [22]. В другом мета-анализе было показано, что у пациентов, получавших высокие дозы статинов, наблюдалось повышение риска новых случаев диабета при снижении риска ССО по сравнению с терапией средними дозами за средний период наблюдения почти 5 лет с отношением шансов 1,12 и 0,84, соответственно [20].

Известно, что показания для использования статинов в настоящее время намного шире, чем несколько лет назад, в связи с чем весьма актуальной становится проблема доступности лечения статинами, особенно для лиц пожилого возраста. Решить эту задачу помогает более широкое внедрение генериков – воспроизведённых копий оригинального препарата, стоимость которых значительно ниже, чем оригинала. Тем не менее, по клиническому эффекту и профилю безопасности генерические продукты должны соответствовать, или, во всяком случае, не сильно отличаться от оригинала. Проведение клинических исследований с использованием генериков весьма существенно для внедрения этих лекарственных препаратов в клиническую практику, поскольку позволяет оценить их реальную переносимость и эффективность. Первым биоэк-вивалентным розувастатином, появившемся на российском фармацевтическом рынке 3 года назад, стал препарат Мертенил (компания «Гедеон Рихтер»). Ниже будут представлены результаты исследований этого препарата, полученные российскими и венгерскими исследователями.

Наиболее крупное исследование по изучению гиполипидемической эффективности и переносимости Мертенила было проведено в Венгрии (торговое название Мертенила в Венгрии – «Xeter»). В этом исследовании (под аббревиатурой TIGER) участвовало 2564 пациента обоего пола в возрасте от 30 до 75 лет с дислипидемией (уровнем общего ХС (ОХС) >5, ХС ЛПНП >3, ТГ >1,7 ммоль/л). Кроме гиперлипидемии, у части пациентов были АГ, СД 2 типа, МС, т.е. это были лица с высоким сердечно-сосудистым риском. Через 6 мес. терапии на фоне приёма розувастатина в дозах 10-40 мг/сут достоверно снизились ОХС, ХС ЛПНП, ТГ (на 29%, 35% и 27%, соответственно) и повысился ХС ЛПВП плазмы (на 16%). Уровень вч-СРБ уменьшился в среднем на 40,5%. Целевые уровни липидов (ОХС ≤4,5, ХС ЛПНП ≤2,5 и ТГ ≤1,7 ммоль/л) были достигнуты у 52-54% больных. Положительный эффект был продемонстрирован и в группе пациентов с СД. Среди лиц с повышенным уровнем вч-СРБ изменения липидов были более выражены. Частота развития побочных эффектов была очень низкой, препарат был отменён у 15 больных из-за развития побочных эффектов (появления жалоб на боли в мышцах или незначительного повышения ферментов) [23].

В российском исследовании «40х40» проводилась оценка гиполипидемической эффективности, безопасности и переносимости Мертени-ла в высшей дозе 40 мг/сут у 40 больных очень высокого сердечно-сосудистого риска (у 92,5% пациентов была диагностирована ИБС), которые не достигали целевых уровней ХС ЛПНП на фоне текущей терапии статинами в повседневной клинической практике. Дополнительное воздействие монотерапии розувастатином в течение 12 нед. привело к достоверному снижению уровней ОХС и ХС ЛПНП на 15,8% и 22,4%, соответственно. Показатели активности АЛТ и АСТ не отличались от исходных и не превышали верхних пределов нормы (ВПН). Активность креатинкиназы (КК) была повышена в 2-х случаях, но не превышала 2-х ВПН [24].

В исследовании Драпкиной О.М. и соавт. было исследовано влияние терапии аторвастатином (в дозе 10-20 мг/сут) и розувастатином (Мертени-лом в дозе 5-10 мг/сут) на протяжении 5 нед. на эластические свойства артерий у пациентов с АГ и дислипидемией (39 – в группе аторвастатина, 43 – в группе розувастатина). Уровень липидов на фоне статиновой терапии был ниже у принимавших розувастатин. Отмечено достоверное снижение индекса жёсткости, более выраженное в группе розувастатина. При оценке эндотелиальной функции выявлен прирост амплитуды пульсовой волны, также более выраженный у пациентов на розувастатине [25].

Мертенил исследовали также у больных с ОКС. Так, в работе Задионченко В.С. и соавт. была проведена оценка лабораторно-инструментальных показателей эффективности и безопасности Мертенила в дозе 40 мг/сут, а также неблагоприятных исходов у больных с ОКС на протяжении одного месяца наблюдения. На фоне терапии розувастатином все пациенты (n=31) достигли целевых значений ОХС и ХС ЛПНП. Выявлено достоверное снижение уровней ОХС на 43,5%, ХС ЛПНП – на 59,1%, ТГ – на 32,5%. По сравнению с группой контроля, не получавшей статинов, у больных на розувастатине по данным суточного мониторирования ЭКГ уменьшились: частота выявления наджелудочковых нарушений ритма, общая частота ишемических событий, продолжительность болевой и безболевой ишемии и максимальное смещение сегмента ST. Через 1 мес. терапии розувастатином больные имели лучшую динамику структурно-функциональных параметров сердца. Лечение розувастатином приводило также к более выраженной положительной динамике показателей микроциркуляции. Отмечено улучшение самочувствия больных и умень- шение функционального класса стенокардии. Суммарная частота случаев смерти, рецидивов ИМ и ранней постинфарктной стенокардии была ниже на 8,3% в группе вмешательства. Больные хорошо переносили терапию, клинически значимых побочных явлений отмечено не было [26]. В другой работе Гиляревский С.Р. и соавт. при назначении больным с ОКС (n=21) Мертенила в дозе 20 мг/сут на протяжении 2-х недель отмечали снижение концентрации ХС ЛПНП на 46,3% или на 1,84 ммоль/л в среднем по группе. В ходе наблюдения за больными не отмечено увеличения уровней АЛТ и АСТ более чем в 3 раза, а КК – более чем в 10 раз от ВПН. Не отмечено также случаев развития миопатии [27].

Исследования прямого сравнения генерика с оригиналом представляют особую ценность для клинической практики, т.к. демонстрируют степень соответствия копии оригиналу. Рандомизированное открытое сравнительное исследование оригинальной и генерической форм розувастатина (Мертенил) было проведено научной группой из Беларуси. В исследование, продолжавшееся 12 нед., было включено в общей сложности 60 пациентов с первичной гиперлипидемией. Было показано, что приём препаратов в одинаковой суточной дозе (10 мг) приводил к одинаковому снижению ХС ЛПНП плазмы (на 42,6 и 46,7%, соответственно) и сопровождался достижением целевых уровней ХС ЛПНП у одинакового числа больных (71 и 82%, соответственно). Не было выявлено также отличий по профилю безопасности и переносимости терапии. Авторы делают вывод о сопоставимости Мертенила по клинико-лабораторной эффективности оригинальному розувастатину [28].

Плейотропные эффекты статинов, напрямую не связанные с собственно гиполипидемическим действием препарата, а именно: противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный и др., оказывают влияние не только на состояние сосудистой стенки, но и способны влиять на течение других заболеваний, в частности, связанных с воспалением. Так, имеются данные о положительном влиянии статинов на течение хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). В работе Саморуковой Е. И. и соавт. применение Мертенила в дозе 5-10 мг/сут на протяжении 6 мес. показало высокую эффективность и безопасность препарата у больных ХОБЛ (n=40). Уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ на фоне терапии ро-зувастатином достоверно снизились на 33%, 45% и 32%, соответственно. Были отмечены противовоспалительный и эндотелий-корригирующий эффекты препарата, а также способность розу- вастатина оказывать модулирующие эффекты на течение ХОБЛ – уменьшение количества обострений заболевания, улучшение лёгочной функции и оксигенации [29].

Известно, что болезнь коронарных артерий пересаженного сердца, или васкулопатия трансплантата, является наиболее тяжёлым отдалённым осложнением после трансплантации сердца. Благодаря комплексному действию статинов, включая противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, применение этих препаратов у реципиентов сердца может оптимизировать посттрансплантационную терапию, предотвращая развитие васкулопатии трансплантата и увеличивая выживаемость больных. В исследовании Шевченко О.П. и соавт. были изучены нелипидные эффекты Мертенила у пациентов после трансплантации сердца, оцениваемые по динамике уровней СРБ и биомаркёров риска развития васкулопатии трансплантата. Препарат в суточной дозе 10 мг/сут получали 15 реципиентов с 3-4-й нед. после трансплантации сердца. Было показано, что у реципиентов сердца Мер-тенил оказывал, помимо гиполипидемического, противовоспалительное действие (снижение уровня СРБ); его приём также способствовал снижению уровня биомаркёров риска васкулопатии сердечного трансплантата (РАРР-А й sCD40L). Авторы заключают, что полученные положительные результаты позволяют надеяться на углубление исследований Мертенила у больных после трансплантации сердца с привлечением большего числа пациентов [30].

Таким образом, исследования, проведённые в России и Венгрии, показали, что Мертенил достоверно снижает уровни ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, повышает уровень ХС ЛПВП плазмы, эффективно снижает биомаркёры воспаления (СРБ). Благодаря более высокой гиполипидемической эффективности по сравнению с аторвастатином, препарат увеличивает число пациентов, достигших целевых уровней липидов. Мертенил безопасен и характеризуется минимальной частотой побочных эффектов. Доказана сопоставимость терапевтической эффективности Мертенила с оригинальным розувастатином, что позволяет надеяться на сопоставимый клинический эффект, выражающийся в уменьшении частоты ССО при лечении данным препаратом.