Вопросы патогенеза спаечной болезни брюшины и современные подходы к ее предупреждению. Обзор литературы

Послеоперационный спаечный процесс является естественным следствием подавляющего большинства оперативных вмешательств на органах брюшной полости, поэтому при отсутствии предотвращающих мер вероятность его развития достигает 95% [114]. До 30% пациентов, перенесших операцию адгезилизиса, требуют повторных вмешательств по причине рецидива спаечного процесса. Такого же уровня (в 30%) достигает смертность от последствий спаечной болезни в виде острой непроходимости тонкого кишечника (ОТКН) [53, 57, 116]. Несмотря на актуальность проблемы внутрибрюшных послеоперационных спаек и сопутствующих им осложнений, далеко не все хирурги предпринимают адекватные меры для их предотвращения.

Последствия спаечного процесса экономически весьма обременительны для здравоохранения любой страны. Так, например, уровень затрат на лечение осложнений, вызван- ных спайками, только в США составляет около 1,3 млрд. долларов в год, а число ежегодных госпитализаций для выполнения адгезиолизиса превышает 303 тысячи [129]. Поэтому поиск эффективных методов предотвращение спаек для современного здравоохранения является одной из приоритетных задач.

Несмотря на разнообразные попытки решить проблему спаек, ни один из существующих в настоящее время подходов не позволяет получить полностью удовлетворяющий целям конечный результат. Решение проблемы послеоперационного спаечного процесса требует согласованных усилий со стороны всех специальностей медицинской науки и хирургии.

Патогенез формирования спаек

В соответствии с современной концепцией патогенеза под спайками следует понимать высокоячеистые, васкуляризованные, динамические тканевые структуры (фиброзные тяжи), формируемые de novo под влиянием сложных

сигнальных путей в результате нарушения процесса заживления. Согласно мнению P.M. Lamont, A.F. Haney и E. Doty, формирование спаек типично для тех случаев, когда две поврежденные поверхности серозных оболочек находятся друг против друга [70, 95].

Ключевую основу патогенеза спаечного процесса составляет тканевая организация фибринового матрикса, возникающего в результате интраперитонеальной экссудации свободного фибрина из поврежденной серозной оболочки [52]. Если формирующийся фибриновый матрикс будет разрушен в первые три дня с момента своего формирования, то поврежденная зона брюшины будет покрыта нормальными мезотелиоцитами, а заживление повреждения произойдет без спаек. В противоположном случае, если фибринолиз на пятые сутки не происходит, образованный фибриновый матрикс заселяется активно пролиферирующими фибробластами. Одновременно происходит запуск ангиогенеза.

Последовательность этапов восстановления париетальной брюшины после травматического повреждения детально изложена в публикациях G. di Zerega и Raftery [46, 128]. Эта последовательность в современном международном сообществе признана основополагающей. Для выработки стратегии по выбору средств ограничения формирования спаек важно учитывать следующие обстоятельства:

• •    Регенерация поврежденной поверхности брюшины начинается уже через 30 минут после повреждающего воздействия [128], а через 12 часов наступает фаза активной экссудации фибрина.

• •    Через сутки после ранения брюшины набирает силу макрофагальная инфильтрация зоны повреждения. Макрофаги используют нити фибрина как субстрат для своей миграции. Экссудация фибрина в это время продолжает нарастать и достигает своего максимума на 2е сутки.

• •    На 3е сутки экспрессия гена, ответственного за выработку TGF-β1, и как следствие продукция этого белка резко возрастают [66, 152]. Поскольку белок TGF-β1 ответственен за клеточный апоптоз и подавляет пролиферацию клеток, а количество фибробластов в это время в зоне повреждения еще достаточно мало, адгезиолизис путем фибринолиза для предотвращения будущих спаек в этот момент еще эффективен.

• •    На 4й день в зоне повреждения нарастает количество фибробластов [26]. Количество контактирующих через дес-мосомы мезотелиоцитов и тесное их взаимодействие уже таково, чтобы они уже способны закрыть основу раны. На этом этапе в зоне повреждения формируется базальная мембрана брюшины.

• •    Критичными являются 5-6 сутки после повреждения., В это время запускается процесс ангиогенеза, а количество макрофагов на поверхности раны, достигнув своего пика, начинает достоверно снижаться, поскольку большая часть зоны повреждения уже покрыта мезотелиоцитами. Уровни

активного TGF-β1 и VEGF в это время увеличиваются параллельно воспалительному ответу, связанному с тканевым ремоделированием, которое в свою очередь ведет к структурной стабилизации спайки [21].

На молекулярном уровне все факторы, определяющие пролиферацию клеток, их миграцию, дифференциацию, ангиогенез, апоптоз и местную защиту, могут быть инструментами влияния на формирование спаек. Диапазон целей для стратегического контроля этих процессов включает хе-мокинез [24, 78] и тканевые металлопротеиназы [23, 26]. Хе-мокинез запускает сигнальный каскад, который ответственен за присоединение лейкоцитов к специфическим местам в кровеносных сосудах и за эктравазацию в различные места тканей. Некоторые цитокины длительно производятся макрофагами и фибробластами, расположенными внутри фибринового матрикса [92, 154], в том числе TNF-α, IL-1, PDGF, EGF and MCP-1, которые, в свою очередь, вовлекают в процесс лейкоциты и обуславливают увеличение синтеза коллагена [91]. Чем дольше эти условия присутствуют, тем активнее формируются спайки.

Повреждение мезотелия, безусловно, играет значительную роль в образовании послеоперационных спаек, однако даже простое присутствие крови в полости уже является предрасполагающим фактором их развития [64]. Неизбежное при хирургии кровотечение создает в брюшной полости контролируемый ограниченный гемиперитонеум. В работе R.A. Bronson и E.E. Wallach показано, что 46% кровотечений из яичника, возникших вследствие разрыва последнего, оканчиваются спайками [19]. По мнению G.B. Ryan, J. Grobéty и G. Majno роль кровотечения как фактора развития спаек явно недооценивается хирургами. Установленный факт, что свежая кровь, введенная в животной модели в брюшную полость, оканчивается спайками на сальнике даже без повреждений брюшины [132].

Поверхность брюшины, как при открытом хирургическом доступе, так и при лапароскопии, неизбежно имеет зоны повреждений. В первом случае за счет иссушения, во втором – за счет иссушения и механического перерастяже-ния инсуффляционным газом [16]. Поскольку кровь содержит в себе фибриноген, факторы свертывания, тромбоциты и форменные элементы, она обладает потенциальной адгези-огенностью [4], и даже неповрежденные зоны перитонеума, которые имели контакт с кровью, благодаря этому приобретают состояние областей с повышенным риском спайко-образования. Сгустки крови со своей стороны действуют не только как инородные тела, но и как готовый фибриновый матрикс, пригодный для формирования спаечного тяжа.

Системы измерения степени спаечного процесса для формализации оценки эффективности лечения

Отсутствие внятных критериев оценки результатов в работах, посвященных попыткам уменьшения спаек, за-

трудняет решение проблемы поиска эффективного способа предупреждения развития спаек. Существенные различия в публикациях между схемами исследований и представляемыми результатами делают невозможным метаанализ существующих данных. Существующие сегодня международные соглашения между научными комитетами по использованию стандартизированных систем ранжирования степеней спаек [7, 9] пока не получили повсеместного признания. В контексте этого ключевым вопросом выступает выработка простой, информативной и исчерпывающей шкалы определения степени выраженности спаек.

Относительно недавно для того, чтобы независимый наблюдатель мог сопоставить свою оценку степени тяжести спаек с интерпретацией оперирующего хирурга, использовали в основном материалы видеофиксации [31, 44, 81]. В большинстве современных публикаций, посвященным вопросам эффективности отдельных противоспаечных средств, специалисты используют субъективно-описательные характеристики спаек: «более выражены», «менее выражены», «рыхлые», «более рыхлые», «заметные», «слабо заметные», «практически неотличимые» и т.п. Чтобы как-то с их помощью оценить результаты лечения, ряд из них используют методы, заимствованные из психологии, однако применяют их с грубыми ошибками [1, 3, 5]. Распространенная система ранжирования спаечного процесса органов малого таза по J. Hulka и H. Reich [79, 80], в которой специалисты различают 4 степени спаечного процесса в малом тазу и учитывают непроходимость маточных труб, также плохо пригодна для оценки эффективности лечебных мероприятий в силу своей субъективности. Ясно, что такие методические подходы не позволяют сравнивать с применением формальной статистики эффективность используемого лечения с другими методами.

Современные задачи борьбы со спаечной болезнью требуют использования более совершенной системы оценки спаек, обладающей следующими свойствами:

• •    наличие четких критериев сравнения;

• •    наличие своей формализованной шкалы;

• •    возможность оценки распространенности спаек в брюшной полости;

• •    простота применения к конкретному числу анатомических мест, в которых могут развиться послеоперационные спайки.

Основой этой системы должны быть либо макроскопические особенности, либо физические измеряемые характеристики спаек: длина, толщина, площадь, плотность.

Существует несколько систем, соответствующих указанным требованиям, хотя некоторые разногласия в их применении не позволяют делать с их помощью точные сравнения результатов проводимого лечения [79, 100, 106].

1988 году Американское Общество Репродуктивного Здоровья (в настоящее время - Американское Общест- во Репродуктивной Медицины, AFS/ASRM) опубликовало довольно удачную схему балльной классификации спаек придатков матки. Эта классификация, носящая имя разработавшей ее организации, широко используется в настоящее время специалистами [9]. Шкала баллов AFS-классификации привязана к типу спаек (пленочные или плотные) и степени их распространения (табл. 1). Суммарные значения баллов для каждого из придатков варьируют от 0 до 32. После суммирования обобщенных значений шкал, степень выраженности спайки классифицируется по баллам как минимальная (0÷5 баллов), умеренная (6÷10 баллов), средняя (11÷20 баллов) и грубая (21÷32 баллов).

Хотя эта система в применении ограничена областью яичников и труб, и каждый придаток рассматривается ею по отдельности, на ее основе можно делать осмысленные и уместные сравнения результатов применения конкретных лечебных мероприятий.

Специалисты из Всемирного общества экстренной хирургии (WSES) в 2013 году предложили использовать более совершенную систему оценки спаек на основе разработанного F. Coccolini с коллегами индекса PAI (peritoneal adhesion index) [38]. Индекс PAI задумывался разработчиками как способ интегральной характеристики внутриполостного распространения спаек с одновременной оценкой их выраженности по сумме баллов в каждом секторе брюшной полости [29]. В отличие от системы AFS/ASRM подход, принятый WSES, обладает определенным преимуществом, поскольку позволяет в баллах характеризовать спайки не только в области малого таза, но и во всей брюшной полости.

Интересный методический подход с определением размерных характеристик спаек ранее был предложен А.А. Воробьевым с коллегами [2]. Однако, несмотря на свою информативность, этот метод не получил широкого распространения среди специалистов в силу его трудоемкости.

Стандартизированная классификация и численное (в баллах) ранжирование спаек позволяет специалистам статистически сравнивать результаты способов предупреждения спаек, что несомненно повышает эффективность поиска надежных средств предупреждения спаек.

Методы контроля спаек (предупреждения спаечной болезни)

Каждая неудачная попытка предотвращения послеоперационных спаек может приводить к повторным хирургическим вмешательствам. Однако, в каждом временном периоде хирургического лечения существует возможность контроля и минимизации формирования спаек, которые можно реализовать нижеследующими методами.

Хирургическая техника.

Современные подходы в хирургической технике с целью предупреждения спаек направлены на уменьшение травмы брюшины, связанной с вмешательством, путем минимиза-

Таблица 1

Классификация аднексальных спаек

Американского Общества Репродуктивного Здоровья [9]

Характеристика спайки (тип) Степень спайки 1/3 поверхности До 2/3 поверхности > 2/3 поверхности Правый яичник Пленочная 1 2 4 Плотная 4 8 16 Правая труба Пленочная 1 2 4 Плотная 4 8 16 Левый яичник Пленочная 1 2 4 Плотная 4 8 16 Левая труба Пленочная 1 2 4 Плотная 4 8 16 ции манипуляций с тканями и выполнения тщательного гемостаза. Очаг персистирующего послеоперационного воспаления должен быть в свою очередь исключен через применение синтетического шовного материала и предупреждение бактериального загрязнения, а также через своевременное удаление сгустков крови или некротического материала из полости [89]. Любая техника или инструмент, сокращающие время вмешательства и объем кровопотери, снижают физиологическую травму брюшины у пациента и, как следствие, уменьшают выраженность спаечного процесса [36].

Лапароскопический доступ.

Считается, что применение лапароскопического доступа помогает минимизировать развитие спаек [67]. В поддержку этого тезиса было представлено много доказательств на основе большого количества процедур [25, 61, 119, 133].

Лапароскопический доступ успешно решает проблему ограничения инфекции и эстетического послеоперационного состояния зоны доступа. Однако, при этом он существенно увеличивает время вмешательства с последующим скрытым повреждением мезотелия вследствие пневмопери- тонеума [89, 117, 118], гипоксии и десикации [16]. Поэтому при прямом сравнении результатов лечения на сопоставимых группах пациентов существенных различий по частоте возникновения спаек, достигающей иногда до 80% случаев, между лапаротомией и лапароскопией нет. Так, например, при сравнительном метаанализе результатов адгезиолизи-са и вмешательств по поводу эндометриоза различие частот развития послеоперационных спаек при лапаротомии [12, 134] и лапароскопии [43, 113] не превышает статистической погрешности. Для преодоления негативного действия инсуффляционного газа специалисты на основе опытных данных рекомендуют в первую очередь увлажнение и согревание (или охлаждение) до 30°С нагнетаемой газовой смеси [88] с уменьшением величины потока газа и давления инсуффляции [54], а также замену чистого углекислого газа на смесь 86% CO2 + 10% NO2 + 4% O2 [4, 87, 88].

Агенты, уменьшающие спайки

Агенты, уменьшающие спайки, могут быть в целом поделены на две крупные категории. Первая представлена фармакотерапией, назначаемой пациенту во время операции системно или местно (интраперитонеально). Вторая охватывает средства местного применения, используемых напрямую, интраперитонеально, в зоне хирургического вмешательства.

Фармакотерапия

С целью уменьшения спаек специалистами были испытаны многие лекарственные средства (ЛС) системного применения. Первыми испытывались стероидные препараты [74, 93], затем нестероидные противовоспалительные средства (толметин, ибупрофен) [34, 77, 103, 120]. Пробовались также и антигистаминные препараты – дифенилгидрамин, прометазин [11, 130]. Несколько позднее были испытаны антитела к про-воспалительным цитокинам (TGF-β1) [110], а также антиоксиданты, например, витамин Е [33], суперок-сиддисмутаза [127], метиленовый синий [112], поскольку

во время хирургического повреждения в тканях драматически возрастает продукция активных форм кислорода [18]. Экспериментальные исследования хемокиновой блокады широкого спектра продемонстрировали уменьшение выраженности спаечной болезни в моделях на мышах [15]. Дальнейшее селективное ингибирование хемокинов, например, предотвращение взаимодействия лиганда Т-лимфоцитов CCL1 с хемокиновым рецептором CCR8 клеток иммунной системы [78], также было эффективным в экспериментальных моделях. Препараты, что показали себя эффективными в экспериментальных исследованиях на животных, удостоились впоследствии клинических испытаний [76, 130].

Некоторые из ЛС применяются также и местным образом, то есть непосредственно в брюшной полости в попытках усилить локальный эффект от системного применения других препаратов. Баланс между системными побочными эффектами и уменьшением спаек, как оказалось, трудно установим для данной группы агентов. Клиническое применение НПВС ограничено из-за риска кровотечения, а применение стероидов вызывает нарушение регенерации тканей оперированных органов. Несмотря на многообещающие результаты тестов на животных, ни один перечисленных агентов не нашел пока широкого клинического использования для предотвращения спаек.

Общий недостаток для всех фармпрепаратов, назначаемых интраперитонеально, состоит в их неизбежной быстрой абсорбции [58], что ограничивает любые положительные эффекты от их внутриполостного использования. Поэтому доказательства в пользу того, что добавление фарм-агентов в перитонеальную жидкость ведет к достоверному уменьшению спаек, зачастую сомнительны.

Интересными могли бы быть подходы с управлением осаждения фибрина [28] и фибринолизом [76]. Однако, использование подобного подхода с целью уменьшения отложения фибрина не имеет достоверного эффекта на ограничение развития спаечной болезни.

Попытки уменьшить спайки через подавление пролиферации фибробластов с помощью митомицина C также не имели успеха из-за токсических побочных эффектов [32, 109]. Однако, использование для этих целей дексаметазона приносит достоверный успех [17] в силу того, что глюкокортикоиды способны подавлять развитие фиброза [45], и это делает местную гормональную терапию значимой в борьбе с развитием послеоперационных спаек.

Из-за того, что развитие спаек является полиэтиологич-ным процессом, зависящим от множества факторов, в том числе от ишемии поврежденных поверхностей брюшины и от барьерной роли фибрина, препятствующего доступу применяемых веществ к зонам повреждения, использование лекарственных средств позволяет лишь снизить вероятность спаек в узком ряде клинических случаев, однако не дает возможности успешно их контролировать [87]. Мы считаем, что средства местного применения, создающие механический барьер между соприкасающимися поверхностями брюшины, позволяют достичь этого результата проще и эффективнее.

Средства местного применения

Средства местного применения, используемые для предупреждения внутрибрюшных спаек, можно подразделить на две базовые категории.

Первая категория представлена жидкостями, которые инстиллируются в брюшную полость в конце операции. Эта категория средств действует по принципу гидрофлотации: петли кишечника оказываются разделенными окружающей жидкостью и как бы свободно плавают внутри брюшной полости. Простейший пример – использование раствора Рингера с лактатом или любого другого кристаллоидного раствора [147]. К сожалению, не существует достоверного доказательства эффективности такого метода относительно уменьшения спаек, поскольку, как сказано было выше, водный раствор достаточно быстро резорбируется из брюшной полости еще до момента заживления места повреждения. В качестве усовершенствования к жидкости добавляют растворяемые вещества, снижающие скорость резорбции. В некоторых случаях (например, с икодекстрином) такой подход показывает обнадеживающие результаты в предупреждении спаек [49, 115].

Вторая категория средств локального использования представлена гелями и/или полимерными пленками. Базовый принцип действия этих средств состоит в механическом разделении оперируемых поверхностей тканей устойчивым к резорбции барьером. Этот барьер может сохраняться в течение длительного (достаточного для заживления поврежденных тканей) периода времени, что в итоге препятствует образованию спаек. Поскольку побочные эффекты и негативные исходы его клинического применения считаются серьезной причиной для выведения материала из обращения [138, 146], барьерное средство должно обладать следующими свойствами. Во-первых, материал должен легко деградировать в организме без воспалительной реакции или эффекта инородного тела. Популярные агенты, удовлетворяющие этому требованию, состоят из вязких полисахаридов: модифицированной целлюлозы, хитозана [155], коллагена или гиалуроновой кислоты, а также из некоторых других полимеров (полиэтиленоксид/полиэтиленгликоль) [122]. Во-вторых, материал не должен нуждаться в дополнительной фиксации в месте приложения, поскольку иное создает трудности для лапароскопического использования. В случае плотных пленок или матриксов может потребоваться применение шовного материала, который сам по себе действует как источник образования спаек. В свою очередь для некоторых жидких материалов существует проблема удержания материала в брюшной полости без вытекания из места хирургического

использования. В-третьих, непосредственное применение материала не должно требовать особых подготовительных условий (например, охлаждения или нагрева перед использованием). Для некоторых материалов требуются специализированные аппликаторы на основе сжатого газа, а также покупки специальных источников света с целью изменения вязкости при нанесении на поверхность.

Не существует ни одного материала, доступного на сегодня для указанных целей, без своих определенных недостатков. Это могут быть гиперчувствительность к его компонентам у пациентов, как, например, в случае с Hyskon [126]. Или материал может усиливать риск несостоятельности анастомозов или незаживление раны, как в случаях с Intergel или Seprafilm. Хотя частота несостоятельности анастомозов в случаях применения Seprafilm относительно невелика [13], производители рекомендуют избегать обертывания этим противоспаечным материалом мест анастомозов.

Сегодня в практике представлено достаточно много барьерных гелей и пленок, уменьшающих проявление спаек. Рандомизированные контролируемые испытания по применению некоторых из них показали статистически значимые положительные результаты в виде снижения развития спаек [13, 14, 30, 42, 56, 94, 111, 137, 139, 151]. Систематизированное резюме по обзору этих средств представлено в таблице 2 с указанием ссылок на их клиническую эффективность.

Характеристика некоторых известных противоспаеч-ных материалов

Interceed®. Interceed® является простым и недорогим барьерным средством, родственным гемостатикам из окисленной целлюлозы (ОЦ). Помещенный во влажную среду, он формирует желатиноподобный защитный слой в течение 8 часов с момента аппликации, а затем полностью деградирует через абсорбцию макрофагами в течение 2 недель [55]. Первое официальное упоминание про Interceed® как противоспаечного средства с хорошим эффектом датировано 1989 годом [6].

Авторы первого метааналитического обзора по эффективности Interceed® заявили в 1999г. о минимум 24,2% случаев надежного предотвращения спаек с помощью этого барьерного средства. Однако Центр по обзорам и распространению (CRD, Йорк, Великобритания) высказался нега- тивно по выводам, сделанным в обзоре, касательно явного конфликта интересов и низкого уровня доказательности [148]. Дальнейшие метааналитические обзоры также не удостаивались положительных оценок CRD из-за неясной надежности результатов, обусловленной ограниченностью доказательной базы по качеству, размерам и гетерогенности [140]. Эксперты Кокрейновского сотрудничества придерживаются мнения, что Interceed® не влияет на первичные проявления спаечного процесса в гинекологической хирургии (бесплодие, болевые синдромы), хотя в некоторой степени, наряду с другими материалами, может ограничивать развитие спаек [8].

Кроме противоречивых доказательств эффективности, Interceed® требует увеличения операционного времени на расправление влажного материала внутри брюшной полости при лапароскопической аппликации [143], что идет в разрез с Европейскими рекомендациями по качественной хирургии, в которых сокращение времени вмешательства названо важным фактором предупреждения спаек [36]. Он также создает риск травматизации хирургическим инструментом прилегающих к зоне аппликации серозных поверхностей при расправлении материала по зоне повреждения.

Применение Interceed® парадоксально увеличивает риск развития послеоперационных спаек [37, 68] в случаях, когда:

• •    смежные (близкорасположенные ткани: яичник и трубы) ткани и структуры сопряжены/объединены или одновременно покрыты данным материалом

• •    материал имеет складки, расплетки или уложен в несколько слоев

• •    до наложения материала не выполнен тщательный гемостаз (материал в этом случае накапливает фибрин, что усиливает спайкообразование).

В дополнение к сказанному ОЦ увеличивает экспрессию TGF-β1 в клетках мезотелия (РНК-мессенджер TGF возрастает на 13%), а также коллагена I типа в мезотелии и нормальных перитонеальных фибробластах на 23 и 27% соответственно [60]. Чрезмерная экспрессия TGF-β1, напрямую влияющая на скорость формирования спаек, также положительно влияет на работу ингибитора активации плазминогена 1-го типа [75]. Специальные добавки к ОЦ могли бы ограничить эти молекулярные ответы, однако на сегодня разработки в этом направлении не ведутся.

Карбоксиметилцеллюлоза. Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) является водорастворимым высокомолекулярным полусинтетическим анионным линейным полимером глюкозы, у которого CH₂COH-группы в глюкозных олигомерах заменены на эфирные соединения с метилгидроксильными окончаниями.

КМЦ была впервые использована в качестве противо-спаечного средства еще в начале 80-х годов прошлого века как альтернатива распространенному тогда в практике полостной хирургии средства Hyskon (32% раствор декстра-

Таблица 2

s

-d 5 cti

J s! g

g

2

з:

о

1

о

g

1

II и 1

g =d £ у ^ К

f

^ к

to S

to ” ^ к

to §и g

"o'

я ti g

to

to * Он §

to * Он §

to *

я

я ti 1 Ё

в

К

&O | ^

S § я

к

К

a =

О g я я к я § 2 £5 ° §

а “ і

U g Я 8 Я 3 § S g Й «

К

із

9

2

о

ю

g

о д

« Іл

g

S

Я

s ’§ “ g § = § £ 8 « S £ S о І | 8 О я

c

Я X

Е 5

« а4 >s С4 и

to и а4 >3 С4 и

Я I Cd

1 £ и: В г

И ө

я g в І£

§ & 8 § 8 § § В I я" С g.

В U

s Я С

Я III s I 3 * g C

к

я * У О4 to

S 3

Я “ | и 1 1 У Я и У to Я О -&• Я У Н ^ | 8 | 1 8 О В У У § у У Н   А ^ S « я ^ S » О

Я я S

я 2 я и я у _ І 8 О ^ 9 1 К s 1

2 3 о § s 2 & S 5 о я 5 О

у 8 у 8   3 u У Я g g § І И и ° и 8^8 S О Я Я в ° в 1 °

!□ 81 1 C Я CQ

я 2 я У я ™ У *-&• О 1 В я С

Б^1 2 § 2 § 2 ю и о а 8 S Н 8 9 р и V О s 2 8 * 5 to 8 g О 8 § g g О 8 о 8 % S 8 m

8 | я 3 f 11 Я я 1 І

s 6 5 = и 8

я & ^ я ’я ^ f

3 ’3 § П   Я 8 к S о   s J о S § tt^ 2 ш

to 1 s i c Д

я § я £

я Д І.ХО | я" 8 1 ^ с f

к з I Я to я S' У и     £ 5 о g о « s § ^ 2 S 5 хо С

Я ^ о^ # 1. m 1

Я я ^ ^ 8 5 ° 5    “ ё 5 g 5 Н & Й я

’8 g g ^ to У У g е у “ 1 “ 1 s Я 8 У § О 11

ё Й 8 у 5 3 ^ 2 i 11 8 Я   “ О S -8 ^ я о 5 §

Я я § of Z |

la o' -Ө4 хо^ ^g У g 8 to У о я |

8 g қ « s 8 8 я У § to g ри 3 s | О я

ІІ | g 11

^ о g 2 8 &

о 1 и 3 I

- S

43

19

о " -р -S СО to g ti .У « s ^

S1 a t£

І

S 3 'ыз о

0 I"

й О Z

(3

и

-я

00

Ох

2

2

2

2

J s! я 1 g	g			о	о
II	| «е g	^ К	g се g	л *		to ^ §
в	U g | S я я « 8 £ g ° §		а “ і и и 8 « я Й s s	а “ і U и S я я Й & S s		VO1 О Oh S o to и | 8 s	8 н Н S to 'о о о § § §
із		О 3	2 8 S $	о		2	ш
	= I	1 5 Он Q s4 § С	с	£’8 2 z § 1 В	§ =S н g § g 0 1 j С и	Hi	§ =s н g g g 0 | j С и
В U	1 Д |	l^o к о g 2 s О to to « « S У S S g у ^ 2 m о § g Д § -& к	о s о 5 s s g g « 0 § M І VO ° ° I* 2 § У « 1 -» g U         cd ^ и И H	'ыз і ш	! Д 8		я Й
S б § = и 8	! ® ^ g, g ° я g я s и | І	§ а я = | g К 2 § Он § К to" о >s 3	I я 2   2 ^ s Я Я g 8 g Я І я 1 §	g >8 1 8 И S g К 2 Н 8 В 8 >3 о « -^	g 6 8 8 [8 У 5 S     to S 5 o >s | ю 40 s w c » С д S	1 g 1 я Я    ° Я 1 W о и-^ са	у to S *&
ІІ я я | g И	'u		a Чэ ш	й1 5 &2		Іь 1|	to § 1 О ^ О О
	2	3	2			2

на-70). Первые наблюдения в моделях на животных показали способность 0,9-1% КМЦ ограничивать развитие спаек после открытого полостного вмешательства [50, 51]. Следующие модельные исследования выявили превосходство по эффективности противоспаечного действия КМЦ уже перед Hyskon, который на тот момент по своей эффективности уже не удовлетворял специалистов [42, 59]. Эти исследования также обнаружили обратную корреляцию между концентрацией используемого раствора КМЦ и степенью выраженности спаек: чем выше концентрация и чем выше объем применяемого раствора КМЦ, тем менее выражены послеоперационные спайки [41, 42]. То есть, наилучшие результаты были получены при использования самой вязкой КМЦ самого большого объема. Другие исследователи показали на моделях, что применение КМЦ не влияет на процесс заживления кишечных анастомозов [149].

R. Leach с коллегами из Мичиганского Университета предположили, что покрытие поверхностей тканей КМЦ снижает их взаимный контакт, необходимый для формирования спайки [100]. На самом деле это не так. Благодаря своей анионной природе, КМЦ реагирует с белками, образуя с ними растворимые комплексы, стабильные в pH-диапазоне изоэлектрического равновесия от 3 до 5,5 и переходящие в нерастворимую фазу при других значениях pH [153]. Применительно к патогенезу спаек брюшины, КМЦ таким образом связывается со всеми белковыми компонентами экссудата, а также с коллагеном и фибронектином. Кроме того, КМЦ стимулирует клеточную миграцию [62]. Таким образом, КМЦ действует не как барьер, а как эмульгатор фибрина и белковых факторов в зоне повреждения с понижением их локальной концентрации. Это больше соответствует гидрофлотационному эффекту, что в целом объясняет эмпирическую корреляцию «концентрация и количество раствора = уменьшение спаек» [41, 42].

Из-за того, что при монокомпонентном применении КМЦ показывала результаты хуже, чем в смеси с другими полимерами или дополнительными компонентами [86], разработчики противоспаечных средств пошли по пути поликомпонентных материалов, в которых недостатки одного из компонентов восполняются достоинствами другого компонента. В результате сегодня КМЦ используется как противоспаечное средство или в комбинации с rtPA (тканевым активатором плазминогена) [20], или в комплексе с гиалуроновой кислотой [83], или в комплексе с полиэтиленоксидом [47]. Как показывает анализ литературы, КМЦ в качестве монокомпонентного средства в странах Европы и Америки не используется, а в международных рецензируемых журналах результаты клинических испытаний чистой монокомпонентной карбоксиметилцеллюлозы не представлены [141]. Подавляющее большинство исследований, проводимых в России касательно эффективности КМЦ для предупреждения спаек, не соответствуют требовани- ям доказательной медицины, а также выполнены на основе субъективных оценок спаек без статистических рассчетов и содержат ошибки интерпретации, поэтому уровень их доказательности следует признать крайне низким [1, 3, 5].

Intercoat™ (Oxiplex7AP). Поскольку КМЦ не снижает тромбообразование в месте своего приложения, что может быть объяснено уже упомянутым взаимодействием с сывороточными белками, но при этом обладает высокой поверхностной адгезией, разработчики противоспаечных средств Liu Linshu и R.A. Berg из компании Fziomed (Калифорния, США) предложили использовать свойство КМЦ образовывать высокомолекулярные комплексы с полимерами по-другому: связать ее с материалом, который практически не взаимодействует с белками [108]. В качестве такого материала они выбрали полиэтиленоксид (ПЭО), неионный водорастворимый полимер, широко используемый для стабилизации коллоидных растворов, в качестве компоненталекарственныхсредствикакпокрытиедлямно-гих материалов с целью ограничения их контакта с белками [65]. Фибрин, фибриновые матриксы и прекурсоры фибриновых мостиков крайне плохо взаимодействуют с ПЭО [48, 65]. Пространственные силы отталкивания между ПЭО и белками в водных растворах предотвращают связывание их, например, в комплекс ПЭО-фибрин [65, 108]. Более того, ПЭО эффективно препятствует агрегации тромбоцитов [102]. Однако, именно благодаря плохому связыванию с белками ПЭО не удерживается на поверхности серозы, что при монокомпонентном использовании проявляется его крайне незначительным противоспаеч-ным эффектом [125, 140].

По замыслу разработчиков материала, объединение КМЦ и ПЭО позволяет взаимно компенсировать недостатки каждого из компонентов с тем, чтобы получить синергию полезных свойств [107, 108]. Связав вместе КМЦ и ПЭО, разработчики решили две важные задачи:

• •    Использовали высокие адгезивные свойства КМЦ для прикрепления ПЭО к поверхности серозы,

• •    Получили в виде ПЭО-пленки эффективный барьер для ограничения распространения фибрина и предупреждения образования белковых мостиков между поверхностями тканей.

Полученный в результате гидрогель под названием Intercoat™ (Oxiplex®/АP) представляет собой сложный двухкомпонентный сополимер в состоянии микрофазной сепарации, когда компоненты химически связаны между собой и структурно упакованы в жидком растворе [104]. Компоненты этого средства не смешиваются между собой на молекулярном уровне, а формируют сеть взаимопроникающих полимеров, находятся в равновесном состоянии и при аппликации на поверхность образуют устойчивое к растворению барьерное покрытие. Добавляемый в материал хлорид кальция создает ионный комплекс с ПЭО, повы-

шает его вязкость и стабилизует молекулярную структуру материала в целом [107].

Добавление ПЭО к карбоксиметилцеллюлозе позволило уйти от принципа гидрофлотации к принципу защитной гидрогелевой мембраны. При нанесении геля Intercoat™ (Oxiplex®/АP) на поверхность ткани ПЭО высвобождается из толщи геля, в результате чего создается двухслойная структура в виде оболочки из КМЦ, покрытой ПЭО, который в свою очередь играет роль ингибитора отложения тромбообразующих белков на поверхности тканей, тормозит реакцию «белок-белок» и исключает белковую преципитацию [111].

Как показали клинические испытания, гель Intercoat™ абсорбируется в течение 6 недель. В некоторых случаях, когда большой объем геля применяется в виде многослойной аппликации на место хирургического повреждения (или при эндометриозе IV ст.), возможны наблюдения желатиноподобного материала в зонах приложения геля или в естественных синусах брюшной полости [151]. В двух контролируемых рандомизированных слепых клинических испытаниях сополимера КМЦ-ПЭО у пациенток по поводу хирургии яичников было показано достоверное улучшение по шкале AFS/ ASRM в испытуемой группе, хотя и не во всех клинических ситуациях. Из-за того, что гель Intercoat/Oxiplex не показал своих преимуществ у пациентов с IV стадией эндометриоза [111], эксперты Кокрейновского сотрудничества придерживаются сдержанной оценки эффективности гелей на основе сложной смеси КМЦ/ПЭО [73]. В то же время благодаря простоте способа доставки в зону операции Intercoat™ (Oxiplex®/ АP) утвержден Европейской Комиссией для применения в абдоминальной и гинекологической хирургии [143].

Выводы

Спаечный процесс представляет собой существенную клиническую проблему, создающей серьезную финансовую нагрузку на пациентов и здравоохранение. Хотя барьерные противоспаечные средства и могут эффективно снижать развитие постоперационных спаек, они не способны полностью компенсировать плохое выполнение хирургической техники и скрытые повреждения перитонеума. Как следует из вышесказанного, успех в преодолении проблемы спаек заключается в сочетании качественного выполнения хирургической техники вмешательства (в первую очередь – применение минимально травматичных хирургических методик) с интраоперационной истилляцией поликомпонент-ного противоспаечного барьерного геля, эффективность которого подтверждена строгими клиническими испытаниями высокого уровня доказательности.

На основе этой вполне очевидной истины Ph. Koninckx и Л.В. Адамян предлагают доступную для реализации стратегию эффективного предотвращения послеоперационных спаек:

• I.    Качественная хирургическая техника, в данном случае лапароскопическая;

• II.    Сбалансированное кондиционирование брюшной полости с помощью газовой смеси состава 86% CO₂ + 10% NO₂ + 4% O₂ с поддержанием температуры брюшины на уровне +30 °С;

• III.    Послеоперационный лаваж для увлажнения поверхности брюшины и удаления тканевых фрагментов, инфекционных загрязнений и сгустков крови;

• IV.    Интраперитонеальное применение дексаметазона для снижения пролиферации фибробластов;

• V.    Применение барьерного противоспаечного средства.

По их мнению, основанному на опытных данных, следование представленным рекомендациям обещает полную, сто процентную победу над спайками [89].

Продолжающиеся исследования обещают все более эффективные средства в борьбе со спайками. Противо-спаечный эффект барьерных гелей и пленок может быть усилен включением в их структуру новых фармакологических агентов, что позволит и далее снижать вероятность спаечного процесса [150]. Гибридные решения такого рода способны создавать эффект синергии, однако они должны быть тщательно проверены на безопасность и клиническую эффективность.

По мере того, как текущие исследования продолжают раскрывать тайны спаечного процесса, все больше эффективных противоспаечных мероприятий и средств будут доступны для хирургии.

Biomed. Mater. Res. 1998; 40(2): 314-323. doi: 10.1002/(sici)1097-4636(199805)40:2<314::aid-jbm17>3.0.co;2-l