Вопросы вакцинации против COVID-19 у реципиентов трансплантатов солидных органов

                                УДК 616.9-084-085.371

Cite as: Parabina E.V., Konstantinov D.Yu., Kaabak M.M., Rappoport N.N., Pushkin S.Yu., Selyutin A.A., Navasardyan A.S., Maslikova U.V., Alexandrova V.E. and Yaremin B.I. COVID-19 Vaccination Issues in Solid Organ Transplant Recipients. Bulletin of the Medical Institute Reaviz. Rehabilitation, Doctor and Health. 2021;4(52).

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 продолжает оставаться катастрофой, изменившей жизнь и судьбу всего человечества. К сожалению, прогнозировать сроки конца пандемии в настоящее время не представляется возможным. Лечение COVID-19 у реципиентов трансплантатов солидных органов (РТСО), трансплантации гемопоэтических стоволо-вых клеток (ТГСК) и реципиентов клеточной иммунотерапии может быть сложной задачей из-за наличия сопутствующих заболеваний, цитопений, связанных с трансплантатом, и необходимости хронической иммуносупрессивной терапии для предотвращения отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина». У реципиентов трансплантатов может иметь место повышенный риск контакта с SARS-CoV-2, учитывая их частый контакт с системой здравоохранения. Поскольку иммуноде- прессанты модулируют несколько аспектов иммунного ответа, на тяжесть COVID-19 потенциально может влиять тип и интенсивность иммунодепрессанта. У некоторых реципиентов трансплантата есть сопутствующие соматические заболевания, которые бывают связаны с более тяжелыми случаями COVID-19 и повышенным риском смерти, что затрудняет оценку влияния трансплантации на тяжесть заболевания. Кроме того, лекарства, которые используются для лечения COVID-19, могут представлять различные риски для пациентов, перенесших трансплантацию (рис. 1). На сегодня вакцины имеют решающее значение для сдерживания дальнейшего распространения пандемии. Вопросы вакцинации пациентов из уязвимых групп населения, включая реципиентов трансплантатов солидных органов (РТСО), требуют принципиального ответа.

P = 0.00191, n = 72

Рис. 1. Зависимость исхода течения COVID-19 от проводимой иммуносупрессивной терапии по данным научной базы , февраль 2020 – апрель 2021

Fig. 1. Dependence of the outcome of the course of COVID-19 on the ongoing immunosuppressive therapy according to the scientific base , February 2020 – April 2021

В чём специфика процесса вакцинации у РТСО?

Антительный ответ на вакцину COVID-19 у реципиентов трансплантата снижен по сравнению с населением в целом [1–14]. Тем не менее, уровень защитных антител еще не определен. Основываясь на данных, полученных в результате испытаний в общей популяции, существует корреляция между уровнем нейтрализующих антител к белку SARS-CoV-2 и симптоматичностью заболевания. Порог защиты от тяжелого COVID-19 значительно ниже, чем требуется для предотвращения развития вирусной инфекции в целом [15]. Определение защитных уровней антител затруднено из-за большого разнообразия коммерчески доступных тестов на антитела без прямых средств для сравнения результатов различных тестов. Защитные компоненты клеточных (Т-клетки и NK-Т-клетки) и гуморальных ответов (IgG/IgM против IgA) могут не быть связаны у отдельных реципиентов РТСО; возможен активный приобретенный или врожденный иммунный ответ в отсутствие антител и наоборот [3, 6, 9, 10]. Однако клинические последствия этого расхождения неизвестны и не поддаются измерению. Даже при отсутствии «защитных тит- ров антител», вероятно, существует определенная защита от более тяжелого заболевания после вакцинации [16–18].

Так имеет ли смысл вакцинация от COVID-19 у РТСО?

Текущие данные об эффективности, полученные в результате клинических испытаний у иммунокомпрометированных пациентов, уверенно демонстрируют 100 % защиту от тяжелого течения COVID-19, которое может привести к интенсивной терапии или смерти [1–5]. Данные наблюдений в реальном мире продемонстрировали значительную эффективность вакцины в снижении симптоматических заболеваний, госпитализаций и смертности от COVID-19 в разных странах в диапазоне от 88 % до 91 % [6–8]. На сегодняшний день во всем мире было введено около 1,59 миллиарда доз вакцин [9]. Общие побочные эффекты являются локальными для места инъекции и связаны с реактогенностью вакцин. Анафилаксия очень редка и колеблется между 2,47–4,7 случая на миллион доз, введенных для вакцины с мРНК; 60 % пациентов с анафилаксией имели в анамнезе аллергические реакции в анамнезе, и о связанной с этим смерти не сообщалось [10, 11]. Инду- цированная вакциной иммунная тромбоцитопения (VITT), ассоциированная с тромбозом, является редким серьезным неблагоприятным явлением, недавно выявленным при применении аденовирусных векторных вакцин, с совокупной оценкой частоты 0,73/100000 человек, вакцинированных однократной дозой [12–15]. Появляются данные об эффективности вакцины против SARS-CoV-2 у реципиентов трансплантатов, демонстрирующих серологический ответ у до 50 % реципиентов трансплантата после двух доз мРНК-вакцин [16–20]. Одно исследование у реципиентов легкого выявило Т-клеточный ответ в трети случаев, без обнаруживаемых анти-спайк-IgG [20]. Вакцины в целом демонстрируют безопасность в популяции трансплантатов, не опасаясь отторжения или других серьезных побочных эффектах в ранний период после введения [21]. Риск отторжения, вероятно, останется низким и не будет отличаться от того, который наблюдался в предыдущих исследованиях вакцины адъювантной вакцины против опоясывающего лишая или высоких доз вакцины против гриппа у реципиентов трансплантатов [22, 23].

Каков риск отторжения трансплантата или развития опасных осложнений вакцинации от COVID-19 у РТСО?

Поступил как минимум один отчет о нетяжелом отторжении после вакцинации. Данных о фатальных осложнениях вакцинации или потере трансплантата у РТСО на настоящий момент в литературе не приводится. Таким образом, риск развития осложнений COVID-19 выше, чем потенциальный риск вакцинации.

Существует ли необходимость отмены или коррекции дозировки иммуносупрессивной терапии при вакцинации РТСО от COVID-19?

В настоящее время нет данных, подтверждающих необходимость корректировки иммуносупрессии в ожидании повторной вакцинации. Несмотря на указание в инструкциях по медицинскому применению некоторых вакцин, отмена иммуносупрессивной терапии на время вакцинации недопустима. Перед вакцинацией у РТСО необходима консультация ведущим пациента трансплантологом на предмет нормализации иммуносупрессии и устранения избыточной супрессии, особенно за счёт препаратов цитостатического действия (микофе-нолаты, азатиоприн). Международные эксперты не рекомендуют изменять иммуносупрессию специально в связи с вакцинацией, так как риск отторжения может быть выше.

Каков круг лиц, подлежащих вакцинации?

Кандидаты на трансплантацию солидных органов в листах ожидания почки, поджелудочной железы должны быть привиты в обязательном порядке при отсутствии абсолютных противопоказаний. Ряд центров трансплантации почки в настоящее время не выполняет трансплантацию пациентам, не прошедшим вакцинацию от COVID-19. В листах ожидания трансплантации печени и сердца вакцинация производится с учётом тяжести состояния и должна проводиться у подавляющего большинства пациентов.

Все РТСО, не привитые ранее, в течение двух месяцев после трансплантации и далее должны быть вакцинированы против SARS-CoV-2 с использованием разрешенных на местном уровне вакцин. Все домочадцы и близкие контакты РТСО должны быть также вакцинированы против SARS-CoV-2, чтобы минимизировать риски инфицирования в окружении для реципиента. Несомненно, должны быть вакцинированы ВСЕ медицинские работники, осуществляющие профессиональный контакт с РТСО.

В какие сроки необходимо выполнение вакцинации РТСО?

Большинство авторов рекомендует отложить вакцинацию как минимум на один месяц после операции трансплантации и как минимум на три месяца после использования агентов, истощающих Т-лимфоциты, таких как антитимоцитарный глобулин или ритуксимаб. В случае выполнения трансплантации между введениями доз вакцины, следует отложить вторую дозу до, по крайней мере, одного месяца после операции по трансплантации, если не использовался агент, истощающий Т-клетки/В-клетки для индукции или по крайней мере через три месяца после операции по трансплантации, если для индукции использовался агент, истощающий Т-клетки/В-клетки.

Каков интервал между дозами вакцины и количество введений вакцины?

Существует клинический опыт трехкратного введения вакцин, вместо двухкратного, для достижения более эффективного иммунитета у РТСО. Однако до официальной регистрации подобных схем, необходимо строго следовать инструкциям производителей и нормативным требованиям в отношении интервала между введениями первой и второй доз.

Каковы мероприятия лабораторного контроля перед и после вакцинации?

Перед вакцинацией желательно исследование нейтрализующих антител к домену связывания рецептора спайк-белка (RBD) SARS-CoV-2 (вирус-нейтрализующих антител), но их прогностическое значение до конца остается неизвестным. Не существует общепризнанного титра, который был бы определен как защитный от инфекции SARS-CoV-2. Клеточные защитные реакции могут возникать и в отсутствие определяемых антител. Рутинное определение антител после вакцинации не рекомендуется большинством авторов, так как оно не коррелирует с протективным действием вакцины. Необходимо выполнение стандартных скрининговых исследований перед вакцинацией, которые выполняются пациенту на регулярной основе.

Каков санитарнопротивоэпидемический режим РТСО после вакцинации?

Хотя варианты COVID-19 продолжают циркулировать в обществе, а степень защиты у реципиентов трансплантата все еще неизвестна, рекомендуется, чтобы кандидаты на трансплантацию и РТСО продолжали придерживаться защитных мер, включая ношения масок в общественных местах, социальное дистанцирование, частое мытье рук и избегание скопления людей внутри помещений.

Какова предпочтительная вакцина против COVID-19 при вакцинации РТСО?

Международные рекомендации не выделяют какого-либо класса из вакцин против новой коронавирусной инфекции, более предпочтительного при вакцинации реципиентов солидных органов. Единственной из зарегистрированных в настоящее время в России вакцин, упомянутой в рекомендациях AST, ISHLT, ASTS, TTS, является Гам Ковид Вак (Спутник V) с эффективностью в отношении развития заболевания 91,4 % и в отношении фатального исхода 100 %. Рекомендации признают достоверную высокую клиническую эффективность данной вакцины, в том числе при вакцинации реципиентов донорских органов. В то же время, опасения в недостаточной выработке иммунитета на фоне постоянной иммуносупрессивной терапии, позволяют предположить, что использование цельновирионной вакцины позволит достичь выработки более гармоничного иммунитета. Цельновирионные вакцины позволяют стимулировать как развитие клеточного иммунитета, так и гуморального за счёт выработки антител против нуклепротеина, S-белка и домена RBD. В этом случае использование единственной зарегистрированной цельновирионной вакцины в нашей стране – Кови-Вак – у РТСО может являться более предпочтительным, хотя клинические данные для такого суждения ещё не получены.

Каков основной выводо вакцинации у РТСО?

Вакцинация РТСО и лиц, находящихся с ними в постоянном контакте, является обязательным, жизненно важным мероприятием, эффективно снижающем риск смерти от COVID-19. Сомнения в меньшей эффективности в условиях иммуносупрессии или потенциальный риск развития нежелательных реакций значительно уступают риску смерти и развития тяжёлых осложнений. До появления более новых данных режим вакцинации должен строго соответствовать инструкции по медицинскому применению препарата. Перед вакцинацией пациент должен быть обследован по скрининговому протоколу, а также консультирован врачом-трансплантологом, осуществляющим его наблюдение. Возможно, что цельновирионные вакцины (КовиВак) имеют преимущество перед прочими при вакцинации реципиентов солидных органов, но клинический опыт в этом вопросе ещё невелик.