Воспаление как терапевтическая мишень при комплексном лечении злокачественных опухолей

Предположения о связи между воспалением и раком были сделаны ещё в XIX веке [1, 2]. Воспаление рассматривается в качестве ключевого фактора, предопределяющего развитие и прогрессирование опухолевой болезни [3]. Эпидемиологические и экспериментальные исследования показывают, что развитию некоторых злокачественных новообразований часто предшествует хроническое воспаление (например, язвенный колит, гастрит, хронический обструктивный бронхит). Кроме того, канцерогенные факторы, вызывающие опухолевую трансформацию, могут способствовать продукции медиаторов воспале- ния. Это наблюдается и при развитии опухолей, патогенетически не связанных с воспалительными процессами, например при раке молочной железы [1]. Известны факты, доказывающие, что заболеваемость раком снижается у лиц, принимающих противовоспалительные препараты [1–3]. К тому же имеются данные, что воспаление, возникающее в результате оперативного удаления первичной опухоли, увеличивает риск развития метастазов и рецидивов в раннем послеоперационном периоде. Применение в этот период противовоспалительных препаратов препятствует возникновению рецидивов [4].

Воспаление является ключевым процессом, определяющим характер влияния микроокружения на опухоль [5]. Хроническое воспаление тесно связано с опухолевой прогрессией и метастазированием при различных опухолевых заболеваниях. Лейкоциты, присутствующие в пределах опухоли, стимулируют опухолевый рост, инвазию и ангиогенез. Воспаление может способствовать процессу диссеминации опухолевых клеток путем продукции воспалительными клетками медиаторов, таких как простатгландины, а также с помощью цитокинов и MMPs, которые повышают проницаемость сосудов и способствуют выходу опухолевых клеток в сосуды [6]. После интравазации циркулирующие опухолевые клетки взаимодействуют в органе-мишени с иммунокомпетентными и стромальными клетками и начинают пролиферировать, формируя метастаз [7]. Некоторые из этих клеток микроокружения могут быть уже рекрутированы в преметастатическую нишу в ответ на генерируемые опухолью провоспалительные сигналы до прибытия опухолевых клеток [8].

В ряде случаев условия, определяющие развитие и локализацию будущих метастазов, независимы от влияний первичной опухоли. Так, фокусы хронического персистирующего воспаления, являющиеся, как предполагается, потенциальными пренишами [9], а затем и преметастатическими нишами [10], могут возникать задолго до развития самой первичной опухоли. Однако для формирования прениши подходит не всякий очаг хронического продуктивного воспаления. Следует отметить, что в одних случаях участниками хронического воспаления служат лимфоциты Тh1 типа со своим спектром цитокинов и макрофаги М1 типа, которые, как известно, оказывают противоопухолевые эффекты, в других – Тh2 лимфоциты и М2 макрофаги, которые, напротив, способствуют росту и прогрессированию опухоли. Такие существенные различия не могут не отразиться на способности воспалительного инфильтрата выполнять функцию прениши [11, 12].

Таким образом, таргетное воздействие на воспалительный процесс представляет большой интерес с точки зрения влияния на процессы канцерогенеза, опухолевого роста и прогрессирования. Оценка маркеров воспаления и включение противовоспалительных препаратов в схемы противоопухолевой терапии могут способствовать повышению эффективности основных методов лечения, снижению риска возникновения метастазов и рецидивов опухоли и повышению показателей общей выживаемости онкологических пациентов.

Применение противовоспалительных препаратов для профилактики возникновения, метастазирования и рецидивирования злокачественных опухолей

К наиболее часто используемым при лечении злокачественных новообразований противовоспа- лительным препаратам относят глюкокортикоиды (ГК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). ГК могут оказывать как позитивные, так и негативные эффекты в отношении опухоли. Синтетические ГК, такие как дексаметазон, включены в протоколы химиотерапии для гематологических опухолей [13]. Целесообразность применения ГК в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией для негематологических опухолей определяется гистотипом первичной опухоли и длительностью лечения.

Глюкокортикоиды обладают более сильным противовоспалительным действием по сравнению с НПВП. Однако выраженное иммуносупрессорное действие ГК ограничивает их применение в лечении опухолей [14]. Так, имеются данные об увеличении риска развития злокачественных новообразований, возникновении отдаленных рецидивов опухоли, снижении безрецидивной выживаемости пациентов при периоперационном применении ГК [15, 16]. Кроме того, ГК могут индуцировать химиорезистентность к различным цитотоксическим агентам [17]. В связи с вышеизложенным далее мы сосредоточили наше внимание на оценке возможности использования НПВП для лечения злокачественных опухолей.

Опыт применения неселективных ингибиторов ЦОГ для профилактики и лечения опухоли, её метастазов и рецидивов

Возможность использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в онкологии определяется существенной ролью ЦОГ-2, которая активно экспрессируется опухолевыми клетками [18]. Снижение риска развития злокачественных опухолей у людей, дополнительно принимающих НПВП, было отмечено в ходе эпидемиологических и масштабных когортных исследований. По данным HPFS (Health Professional Follow-up Study), среди 47900 мужчин в возрасте 40–75 лет у лиц, регулярно принимающих неселективный ингибитор ЦОГ аспирин более двух раз в неделю на протяжении не менее 2 лет, частота развития рака толстой кишки была на треть ниже по сравнению с лицами, не принимающими этот препарат [19]. Сходные результаты были получены в ходе NHS (Nurses’ Health Study). Среди женщин, принимавших аспирин не менее 4 раз в неделю, частота выявления рака толстой кишки оказалась ниже в 2 раза, среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2 таблеток в неделю – более чем на 25 % [20].

Хороший результат показало использование НПВП для профилактики рака молочной железы. Был проведен метаанализ 33 когортных исследований, в которых оценивался риск развития рака молочной железы на фоне регулярного приема аспирина и других НПВП. Снижение риска новообразований составило примерно 25 % [21].

Сходные данные были получены в ходе метаанализа когортных исследований в отношении рака иной локализации. Так, при проведении 3 проспективных когортных исследований среди 262 680 мужчин и 246 162 женщин в возрасте 40–75 лет было установлено, что при регулярном использовании аспирина и других НПВП риск возникновения рака мочевого пузыря снижался на 25 % [22], при метаанализе 17 когортных исследований рака легкого – на 28 %, при метаанализе 18 когортных исследований рака предстательной железы – на 27 % [21]. Кроме того, имеются данные метаанализа 8 когортных исследований и 15 исследований случай-контроль о снижении риска развития рака яичника [23].

Однако были получены и противоположные результаты в отношении влияния НПВП на риск возникновения опухоли. B. Zhang et al. продемонстрировали отсутствие профилактического эффекта НПВП в отношении риска развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи [24]. Примечательно, что существуют нозологии, при которых НПВП могут оказывать разнонаправленное действие. Примером такой нозологии служит рак поджелудочной железы. Исследования P.M. Rothwell et al. показали, что ежедневное использование аспирина приводило к значительному снижению смертности при раке поджелудочной железы [25]. Однако в результате проспективного исследования 88 378 женщин E. Schernhammer et al. пришли к заключению о негативном влиянии аспирина на риск развития рака поджелудочной железы [26]. Метаанализ 3 исследований «случай-контроль», 7 когортных исследований и 1 рандомизированного исследования не показал связи между приемом аспирина и других НПВП с риском развития рака поджелудочной железы [27, 28]. Подобная противоречивость эффектов НПВП может быть обусловлена их влиянием не только непосредственно на ЦОГ-2, но и на другие мишени, участвующие в росте и развитии опухоли. Так, имеются данные, что селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб угнетает рост опухоли и ангиогенез при ЦОГ-2-позитивном раке поджелудочной железы, тогда как при ЦОГ-2-негативном раке поджелудочной железы он, наоборот, способствует ангиогенезу и росту опухоли [29].

Применение НПВП эффективно не только для профилактики, но и при их включении в схемы лечения первичной опухоли. В 2012 г. в Нидерландах было проведено ретроспективное исследование пациентов с колоректальным раком в возрасте старше 70 лет. Было установлено, что общая выживаемость пациентов, принимавших аспирин в дозе 80 мг после постановки диагноза, была выше, чем у больных, его не получавших. Там же было проведено исследование 4481 больного с аналогичным диагнозом, отобранного из Эйндховен канцер-регистра в период с 1998 по 2007 г. У пациентов, принимавших аспирин, показатели выживаемости были выше по сравнению с больными, не использо- вавшими данный препарат. Следует отметить, что данный положительный эффект наблюдался только у больных раком толстой кишки, при раке прямой кишки подобной закономерности обнаружено не было. Использование других НПВС было связано со снижением общей выживаемости [30].

Подобные результаты были получены и в Великобритании, где когортные исследования 13 994 пациентов с диагнозом колоректального рака показали, что общая 5-летняя выживаемость среди пациентов, принимавших аспирин, была несколько выше. Этот эффект наблюдался только у пациентов, принимавших аспирин до постановки диагноза рака толстой кишки. Следует обратить внимание, что общая 10-летняя выживаемость у этих пациентов снижалась. При использовании других НПВП существенного эффекта обнаружено не было [31].

В Шотландии были проведены исследования влияния аспирина на выживаемость пациенток после постановки диагноза первичной инвазивной карциномы молочной железы. В исследовании участвовали 4627 женщин. Эти популяционные когортные исследования показали, что назначение низких доз аспирина после постановки диагноза рака молочной железы связано с уменьшением риска смертности, в том числе и канцерспецифи-ческой. Механизмы данного защитного эффекта требуют дальнейшего изучения. Проспективные рандомизированные клинические исследования могут оценить эффективность аспирина для конкретных подгрупп пациентов в ближайшем будущем [32].

Имеются данные об эффективности НПВП не только для профилактики и комплексного лечения первичной опухоли, но и её метастазирования. Так, F. Ogawa et al. показали, что назначение аспирина дважды в день, после интрапульмонального введения мышам опухолевых клеток линии LLC-GFP, ингибирует метастазирование опухоли в лимфатические узлы без влияния на первичную опухоль. Кроме того, применение аспирина увеличивало общую выживаемость экспериментальных животных [33]. G. Zhang et al. на той же модели с введением LLC-GFP мышам показали, что совместное назначение ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и растворимой эпоксидгидролазы приводит к супрессии первичной опухоли и метастазирования [34].

Одним из существенных факторов, способствующих развитию метастазов и рецидивов опухоли, является воспаление, развивающееся в ответ на хирургическое вмешательство, которое на сегодняшний день остается основным методом лечения солидных опухолей [4]. Этот феномен объясняется действием нескольких факторов. Во-первых, любое хирургическое вмешательство – это травма, на которую организм отвечает воспалением. P. Forget et al. показали, что системное воспаление является важным прогностическим фактором в процессе и после хирургического удаления опухоли [35]. Выраженность, сроки и характер каждого конкретного воспалительного ответа зависят от причины, локализации, площади поражения и общего состояния макроорганизма [36].

Воспалительная реакция является неотъемлемой частью репаративных процессов при повреждении тканей. При удалении опухоли образуется большое количество ПГЕ-2, который увеличивает сосудистую проницаемость и способствует ин-травазации опухолевых клеток [4, 5], которые, вероятно, затем могут рекрутироваться в очаг воспаления, возникшего на месте хирургической травмы, и обеспечивают рецидив опухоли.

Кроме того, как полагают, в послеоперационном периоде отмечается глубокая депрессия противоопухолевого клеточного иммунитета, которая, по меньшей мере, частично обусловлена метаболическими и гормональными изменениями, индуцированными «стресс-реакцией» при хирургическом вмешательстве [37]. Другие вероятные причины иммунодепрессии связаны с действием Тreg (T regulator lymphocytes), TAM (tumour-associated macrophages), нейтрофилов, MDSC (myeloid-derived suppressor cells), избыточной экспрессией в опухолевых и иммунных клетках-супрессорах ЦОГ-2 и, следовательно, ПГЕ2, способствующего росту опухоли непосредственно, и косвенно, путем угнетения клеточного иммунитета, а также цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa), которые увеличивают количество и активацию клеток-супрессоров [38].

В связи с этим ожидается, что использование в послеоперационном периоде противовоспалительных препаратов будет способствовать снижению риска возникновения ранних рецидивов опухоли и увеличению безрицидивной выживаемости пациентов. P. Forget et al. исследовали риск возникновения ранних рецидивов рака молочной железы у 327 пациентов в послеоперационном периоде в зависимости от интраоперационно применяемых анальгетиков (кеторолак, суфентанил, клонидин, кетамин, пиритрамид, диклофенак). Результаты демонстрируют значительное снижение количества ранних рецидивов и увеличение безрецидивной выживаемости пациентов в сроки более 4 лет после оперативного лечения при периоперационном применении кеторолака (в дозе 20 мг для пациентов с массой тела до 60 кг и 30 мг для пациентов с массой тела более 60 кг) [39].

В настоящее время ведется поиск потенциальных биомаркеров эффективности профилактики и ответа рака на НПВП в адъювантной терапии. Исследуя случай-контроль, M.L. Slattery et al. показали, что использование НПВС для снижения риска развития рака толстой и прямой кишки у носителей варианта аллеля rs7656411 TLR2 и TLR3 rs11721827 оказалось более эффективным, чем у гомозиготных носителей дикого типа [40]. В 2009 г. A.T. Chan et al. методом иммуноокрашивания оценивали гиперэкспрессию ЦОГ-2 в подгруппе из 459 пациентов, которые получали аспирин после выявления рака прямой кишки [41]. Они установили, что применение аспирина у пациентов с гиперэкспрессией ЦОГ-2 в опухоли было связано со снижением риска канцерспецифической смертности.

Опыт применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 при злокачественных опухолях

Первый опыт клинического использования селективных НПВП для профилактики развития опухолей толстой кишки был связан с лечением семейного аденоматозного полипоза, при котором была доказана эффективность целекоксиба: он уменьшал количество полипов на 28 % [44]. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 для профилактики рецидивов спорадической аденомы толстой кишки была доказана результатами серии длительных рандомизированных клинических исследований: APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx study, NCT00282386), PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps, NCT00141193) и APC (Adenoma Prevention with Celecoxib, NCT00005094). Хотя два из этих исследований (APPROVe и APC) были прекращены из-за развития кардиоваскулярных осложнений, их результаты подтвердили терапевтическое действие НПВП [45, 46].

Коксибы рассматривают также как потенциальное средство профилактики рака предстательной железы. Имеются данные об эффективности селективных ингибиторов ЦОГ-2 в профилактике рецидивов рака предстательной железы (РПЖ). В работе R. Pruthi et al. 12 больных РПЖ, перенесших простатэктомию и радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение маркера рецидива – уровня простат-специфического антигена (ПСА), – получали целекоксиб в дозе 400 мг/сут в течение 12 мес. У 8 из 12 больных отмечались снижение уровня ПСА или его стабилизация, свидетельствующие о подавлении роста опухолевой ткани [49].

Представляют интерес результаты экспериментального исследования эффективности лу-миракоксиба при онкологических заболеваниях. Лумиракоксиб на сегодняшний день является самым ЦОГ-2-специфическим коксибом in vitro. К тому же он – единственный кислый коксиб, что гипотетически должно обеспечить более длительное его нахождение в воспалительных очагах и, соответственно, усиление клинического эффекта. A. Fox et al. продемонстрировали высокую эффективность лумиракоксиба в купировании боли, вызванной метастатическим поражением костей, а также его способность тормозить процесс неопластического остеолиза [50].

Другая область приложения противовоспалительных препаратов в терапии опухолей – лечение тяжелых онкологических больных с раковой кахексией, развитие которой во многом определяется системной воспалительной реакцией и выбросом ПГ. V. Lai et al. проведено проспективное изучение эффективности НПВП у больных с раковой интоксикацией. Целекоксиб в течение 3 нед назначался больным с неоперабельными опухолями головы и шеи, а также ЖКТ перед началом стандартной химиотерапии. По сравнению с исходным уровнем исследователи отмечали четкое повышение индекса массы тела и уровня качества жизни больных [51]. Подобные данные свидетельствуют о потенциальном клиническом преимуществе коксибов в симптоматическом лечении опухолей и их метастазов.

Мишени для противовоспалительной терапии

Ведущее место среди медиаторов воспаления занимают производные эйкозаноидов, образование которых обеспечивается циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2). Этот фермент участвует в процессах неоангиогенеза, без которого невозможны пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, а также активного синтеза TxA2 (тромбоксана А2), играющего важную роль в механизмах метастазирования [52]. Так, гиперэкспрессия ЦОГ-2 при раке молочной железы приводит к стимуляции пролиферации, ингибированию апоптоза, стимуляции ангиогенеза, а также увеличивает образование мутагенов. Все это благоприятствует росту опухоли молочной железы и увеличивает риск её рецидивирования [53].

Ангиогенные и проопухолевые эффекты ЦОГ-2 связаны с её влиянием на продукцию и секрецию VEGF. Было показано, что у Арс/ЦОГ-2 нокаут-ных мышей стромальная экспрессия ЦОГ-2 была необходима для индукции VEGF и последующего опухолевого ангиогенеза [54]. В фибробластах, полученных от ЦОГ-2 нокаутированных мышей, было обнаружено снижение уровня VEGF на 94 % по сравнению с фибробластами дикого типа мышей. Фармакологическое воздействие селективным ингибитором ЦОГ-2 на фибробласты дикого типа также приводило к снижению выработки VEGF на 92 % [55]. Ассоциация ЦОГ-2 и VEGF была также показана в клинических образцах. При исследовании 60 операционных образцов немелкоклеточного рака легкого экспрессия мРНК ЦОГ-2 в опухоли коррелировала с уровнем мРНК VEGF, повышенной плотностью микрососудов и ухудшением выживаемости и ранними рецидивами [56].

На модели семейного аденоматозного полипоза блокада ЦОГ-2 путем удаления гена или фармакологического ингибирования ферментативной активности подавляла образование кишечных полипов и развитие опухоли [57]. Экспрессия ЦОГ-2 обнаружена во многих типах опухолей, в том числе в карциномах толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, легких. В опухоли ЦОГ-2 экспрессируется в неопластическом эпителии, инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, стромальных фибробластах и эндотелии [21, 54–57].

Эффекты ЦОГ-2 опосредуются, главным образом, простагландином Е2 (ПГЕ2). С гиперпродукцией ПГЕ2 связаны процессы, необходимые для перехода ранних диспластических изменений к формированию рака in situ: ингибирование апоптоза клеток, усиление выработки ростовых факторов и подавление активности иммунокомпетентных клеток [11, 21]. ПГЕ2, секретируемый моноцитами и дендритными клетками, регулирует воспалительный каскад и глубоко угнетает противоопухолевый иммунитет, особенно активность NK-клеток. Высокий уровень ПГЕ2 в ткани опухоли может вызывать выраженное изменение баланса цитокинов в опухолевом микроокружении. Так, было показано, что ПГЕ2 угнетает продукцию TNF в липополисахарид-индуцированных мышиных макрофагах. ПГЕ2, продуцируемый при раке легкого, способствует образованию лимфоцитами и макрофагами иммуносупрессорного IL-10 и, одновременно, ингибированию макрофагами синтеза IL-12. Кроме того, в клетках печени и макрофагах, полученных у EP4 нокаутных мышей, было зафик- сировано значительное снижение продукции IL-1b и IL-6 по сравнению с контролем [58].

ПГЕ2, продуцируемый опухоль-ассоциированными М2-макрофагами, вместе с TGFb и IL-10 способен подавлять Th1-ответ [59]. Кроме того, ПГЕ2 потенцирует провоспалительные функции IL-17, продуцируемого Th17 клеток. При этом ПГЕ2 действует на наивные Т-клетки через сигнальные пути, опосредованные рецепторами к ПГЕ2, EP2 и EP4 и cAMP-сигнальные пути, что приводит к стимуляции экспрессии IL-23 и IL-1, которые поддерживают Th17 иммунные реакции [60]. Ещё один механизм угнетения противоопухолевого иммунитета связан с элиминацией CD8+T клеток из сосудистого русла опухоли благодаря способности ПГЕ2 совместно с VEGF-A и IL-10 индуцировать экспрессию FasL (CD95L) на эндотелиальных клетках, которого нет в нормальном эндотелии. Это приводит к гибели эффекторных CD8+ T клеток, но не Treg лимфоцитов [61].

ПГЕ2 оказывает ангиогенные эффекты, способствуя αvβ3 интегрин-опосредованной миграции эндотелиальных клеток in vitro, а ингибиторы ЦОГ-2 подавляют этот процесс и, как следствие, угнетают ангиогенез [62]. Кроме того, ПГЕ2 активирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). EGF-сигналинг индуцирует в эндотелиальных клетках продукцию VEGF, IL-8 и ангиогенного пептида pS2 [63].

Другим важным медиатором, который синтезируется при участии ЦОГ-2, является лейкотриен В4 (ЛТВ4). В целом ЛТВ4 обладает провоспалитель-ными функциями, но конкретное его действие отличается в различных клетках. ЛТВ4 увеличивает проницаемость сосудов, стимулирует хемотаксис лейкоцитов, а также секрецию ими лизосомальных ферментов. ЛТВ4 является ключевым компонентом в Th2-ответе, вызывая образование IL-4 и IL-5, активируя пролиферацию CD4+-клеток и ингибируя пролиферацию CD8+-клеток. Кроме того, ЛТВ4 усиливает хемотаксис макрофагов, их фагоцитарную и противоопухолевую активность, экспрессию рецептора к IL-2 и вызывает секрецию таких провоспалительных цитокинов, как IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α [64].

Механизмы противоопухолевого действия НПВП

Противоопухолевый эффект НПВП связан, главным образом, с их способностью ингибировать ЦОГ, которая гиперэкспрессируется во многих опухолях. Показано, что применение низких доз аспирина (75–100 мг ежедневно) при колоректальном раке оказывает выраженный противоопухолевый эффект. Данный эффект может быть обусловлен тем, что в отличие от других НПВП аспирин необратимо связывается с ЦОГ. Это взаимодействие является особенно важным в тромбоцитах, которые содействуют адгезии опухолевых клеток к циркулирующим лейкоцитам и эндотелию, а также способствуют их миграции. Тромбоциты не имеют возможности ресинтеза ЦОГ-1, вследствие чего при ингибировании ЦОГ снижается продукция ТхА2, их агрегация и устраняются вышеуказанные проопухолевые эффекты [65].

Селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб в комбинации с вакциной на основе дендритных клеток оказывает выраженное противоопухолевое действие, связанное со снижением неоваскуляризации, усилением апоптоза опухолевых клеток и цитотоксического Т-клеточного ответа, увеличивая продукцию IL-12 (Th1-цитокина) и снижая концентрацию IL-10 (Th2-цитокина) [66].

Антиметастатический эффект НПВП может быть связан со снижением через ПГЕ2 концентрации CXCL12 (SDF-1, stromal derived factor-1) [4]. CXCL12 является основным регулятором взаимодействия нормальных и опухолевых клеток, способствует миграции и самоподдержанию клеток метастатической популяции, заселению преметастатических ниш и секреции ангиогенных факторов, в частности VEGFA (Vascular Endotelial Growth Factor), который участвует в процессах воспаления, ангиогенеза, активации эндотелия и, соответственно, в опухолевой прогрессии [67].

Для некоторых НПВП (например, целекокси-ба), кроме ЦОГ-2-опосредованного механизма, in vitro показаны другие механизмы подавления роста опухолевых клеток. Имеются данные о том, что НПВП способны оказывать ЦОГ-2-независимый противоопухолевый эффект in vitro и in vivo через индукцию апоптоза. С помощью синтеза близких структурных аналогов молекул целекоксиба стало возможным разделить функции ингибирования ЦОГ-2 и запуска апоптоза; например, аналог 2,5-диметил-целекоксиб не обладает ЦОГ-2-ингибирующей функцией, но обладает повышенной цитотоксической активностью [68]. Кроме того, этот аналог угнетает продукцию моноцитами хемокинов, рекрутирующих Th2 и M2b клетки (CCL1/ I-309 и MDC (macrophage derived chemokine)), оказывая противоопухолевый эффект. Недостаток CCL1 устраняет иммуносупрессорные эффекты Tregs, что может быть использовано в адъювантной терапии опухоли [69].

C. Hermann et al. предположили, что НПВП тормозят онкогенную трансформацию клеток путем прямого ингибирования Ras-сигнализации. Было показано, что сулиндак сульфид нековалентно связывается с Ras и ингибирует Ras-зависимое связывание и активацию Raf, не влияя на его ГТФазу или ГТФ-связывающую активность. Помимо его роли в трансформации клеток, Ras может быть ключевой молекулой-мишенью, интегрирующей несколько различных путей, на которые влияют НПВП. Ингибирование Ras-сигналинга может также объяснить эффекты НПВП на пролиферацию и апоптоз при более высоких концентрациях препаратов [70].

C. Lonnroth et al. при проведении рандомизированного исследования пациентов с колоректальным раком показали, что применение НПВП (индометацина и целебрекса) в течение 3 дней, предшествующих операции, снижает экспрессию генов, ответственных за рост, инвазию и метастазирование, и повышает экспрессию опухолевых супрессоров и активируют иммунную систему (PGE2, OCT4, SOX2, BMP7, PROM1/CD133, miR-630, miR-1, miR-133a) [71].

S.K. Samal et al. установили, что торадол (НПВП на основе кеторолака) ингибирует DDX3 (хеликаза DEAD box RNA), которая участвует в эмбриогенезе, клеточном цикле и клеточном росте. Имеются данные о вовлечении DDX3 в прогрессирование некоторых типов опухолей, например плоскоклеточного рака ротовой полости [72], рака молочной железы [73]. Показано, что гиперэкспрессия DDX3, в том числе вызванная влиянием HIF-1 (Hypoxia inducible factor-1), в линии MCF 10A эпителиальных клеток молочной железы индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и поддерживает их агрессивные свойства, такие как увеличение подвижности и инвазии. Кроме того, DDX3 снижает экспрессию Е-кадгерина, что характерно для некоторых метастазирующих эпителиальных опухолей, таких как рак лёгкого, молочной железы, простаты [74].

Несмотря на то, что механизмы действия селективных ингибиторов ЦОГ-2 уже известны, остается невыясненным вопрос, насколько они могут быть эффективны в отношении терапии уже сформировавшейся опухоли.

Обсуждение

В обзоре сделан акцент на возможность влияния на неспецифические «патофизиологические» звенья воспаления, развивающегося в процессе канцерогенеза и роста опухоли. За пределами обзора осталась информация о возможности управления воспалительными реакциями посредством прямого воздействия на ключевые для этих процессов цитокины. Материалы по этому аспекту проблемы обобщены в ряде обзоров [2, 6, 74].

Попытки профилактики развития рака с помощью приема аспирина или других НПВП оказались в определенной степени удачными при раке толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря, легких, яичников. Не получено профилактического эффекта в некоторых случаях рака поджелудочной железы, при плоскоклеточном раке кожи, базальноклеточной карциноме и раке прямой кишки. Причины эффективности профилактического назначения противовоспалительной терапии при одних нозологических формах и неудачи при других не понятны. Среди форм рака, профилактика при которых оказалась неудачной, чаще встречаются карциномы плоскоклеточного происхождения. Может, это обстоятельство по- может понять механизм и определить показания к назначению противовоспалительной терапии с целью профилактики.

В настоящее время при лечении злокачественных новообразований часто используют НПВП и ГК. Эти препараты обладают своими достоинствами и недостатками. Действенность НПВП обусловлена их способностью блокировать ЦОГ-2, которая активно экспрессируется во многих видах опухоли. Так, при раке молочной железы назначение аспирина даёт положительный лечебный эффект, который проявляется уменьшением риска канцерспецифи-ческой смертности [32]. Селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб повышает эффективность доцетаксела при раке легкого [48].

Назначение аспирина с лечебной целью позволило получить положительный результат при колоректальном раке. Однако эффект имел ограничения. Во-первых, несмотря на улучшение 5-летней выживаемости, 10-летняя – уменьшалась. Во-вторых, положительный эффект наблюдался только при использовании аспирина, но не других НПВП. Назначение других НПВП при раке толстой кишки приводило даже к снижению общей выживаемости. Лечебный эффект отсутствовал при назначении аспирина при раке прямой кишки [30]. В то же время применение аспирина у больных раком прямой кишки с гиперэкспрессией ЦОГ-2 в опухоли было связано со снижением риска кан-церспецифической смертности [41].

Значительное снижение ранних рецидивов рака молочной железы и увеличение периода безрецидивной выживаемости было достигнуто при использовании в периоперационном режиме кеторолака. Другие НПВП (суфентанил, клони-дин, кетамин, пиритрамид, диклофенак) таким действием не обладали [39]. Предстоит понять, в чем особенность механизма действия кеторолака в сравнении с другими препаратами. Можно предполагать наличие специфической для кеторолака молекулы-мишени или звена-мишени воспалительного процесса, воздействие на которые обеспечивает противорецидивный эффект.

Трудно объяснить эффективность одних и отсутствие положительного эффекта при использовании других НПВС, несмотря на то, что все они обладают способностью в разной степени ингибировать активность ЦОГ-2. Поскольку наиболее эффективным для профилактики и лечения опухоли из всех описанных НПВП является аспирин, не исключено, что решающим фактором, определяющим его положительный эффект, является способность необратимо блокировать ЦОГ, которой не обладают другие НПВП.

Противоречивость результатов использования НПВП свидетельствует о том, что ключевой проблемой назначения противовоспалительной терапии с профилактической и лечебной целью является выбор критериев включения и исклю- чения больных. Вышеизложенные результаты свидетельствуют, что к этим критериям относятся вариант нозологической формы и вид НПВП. Этой цели служат и изученные к настоящему времени молекулярные маркеры, предсказывающие успешность использования противовоспалительной терапии. К ним относится гиперэкспрессия ЦОГ-2 и мутации гена PIK3CA при колоректальном раке, которые обусловливают гиперэкспрессию ПГЕ2 и сопряжены с уменьшением канцерспецифической смертности при применении аспирина. Кроме этого, при использовании НПВС снижение риска развития рака толстой и прямой кишки наблюдалось у носителей варианта аллеля rs7656411 TLR2 и TLR3 rs11721827, в сравнении с гомозиготными носителями [40].

Избирательность эффекта НПВП в отношении разных нозологических форм опухоли может быть обусловлена особенностями иммуновоспалитель-ных реакций, развивающихся в процессе канцерогенеза и развития опухолей, которые еще предстоит изучить. Накоплены данные, свидетельствующие, что иммуновоспалительные реакции Th1 типа обладают скорее положительным противоопухолевым эффектом, в то время как реакции Th2 типа, наоборот, способствуют разным вариантам прогрессии опухоли [75, 76]. Если это так, то в случае устойчивого во времени преобладания в опухоли иммуновоспалительной реакции Th1 типа ее подавление с помощью НПВП не даст положительного эффекта или даже приведет к отрицательному результату. Напротив, подавление реакции Th2 типа с высокой вероятностью даст положительный эффект.

В литературе немного данных об использовании НПВП с целью профилактики метастазирования. Между тем есть все основания ожидать при соблюдении определенных условий положительного результата. Лидирующее место среди гипотез возникновения метастазов занимает концепция «семян и почвы» С. Педжета, согласно которой для формирования метастаза должны совпасть процессы, обусловливающие появление клонов опухолевых клеток, способных метастазировать («семян»), и формирование оптимального клеточного и молекулярного микроокружения в местах развития гематогенных метастазов («почвы») [77]. В настоящее время активно ведутся исследования «семян» (циркулирующих опухолевых клеток, в том числе стволовых), в то время как изучению «почвы» (преметастатическим нишам) уделяется меньше внимания. В связи с этим первостепенное значение отводится поиску препаратов, действующих на «семена», в то время как устранение «почвы» в значительной части случаев с неменьшим успехом могло бы препятствовать метастазированию.

Субстратом «почвы», необходимой для развития гематогенных метастазов, являются описанные группой Д. Лайдена преметастатические ниши [10]. Местом формирования преметастатических ниш могут быть прениши – фокусы хронического персистирующего воспаления, возникающие независимо или в связи с развитием первичной опухоли [9]. Стоит отметить, что для их формирования подходит не всякий очаг хронического продуктивного воспаления, вероятно, всё зависит от типа воспалительной реакции. Так, при хроническом воспалении, участниками которого являются лимфоциты Тh1 типа со своим спектром цитокинов и макрофаги М1 типа, формирование опухолевой ниши и очага будущего метастаза менее вероятно, поскольку известно, что Тh1 тип иммунной реакции сопряжен с противоопухолевыми эффектами, в то время как в фокусах воспаления с участием Тh2 лимфоцитов и М2 макрофагов, напротив, создаются благоприятные условия для дальнейшего роста и прогрессии опухоли [12, 75, 76].

В связи с этим включение противовоспалительных препаратов в существующие схемы противоопухолевого лечения с целью воздействия на ключевые звенья воспалительных реакций, вероятно, позволит устранить факторы, способствующие приобретению опухолевыми клетками инвазивных и метастатических свойств и формированию прениш и преметастатических ниш.

В настоящее время ведется активный поиск потенциальных биомаркеров ответа опухоли на противовоспалительные препараты в адъювантной терапии. Некоторые исследователи делают попытки прогнозировать риск возникновения рецидивов и метастазов опухоли, а также выживаемости пациентов на основе отдельных воспалительных маркеров, характеризующих провоспалительный статус. Предложены несколько прогностических шкал на основе их оценки, которые ассоциированы с выживаемостью пациентов с различными типами рака: GPS (Glasgow prognostic score), NLR (neutrophil to lymphocyte ratio), PLR (platelet to lymphocyte ratio), PI (prognostic index), PNI (prognostic nutritional index) [78, 79], ALI (advanced lung cancer inflammation index) [80].

Понятие провоспалительного статуса в литературе используется редко. Под провоспалительным статусом понимают состояние, характеризующееся высокими значениями биохимических (белки острой фазы, такие как СРБ, α2-макроглобулин, α1-антитрипсин, фибриноген и др.), цитокиновых (провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, IL-8, TNFα), клеточных показателей (соотношение различных популяций клеток крови, в частности лейкоцитов, тромбоцитов), традиционно связываемых с развитием воспаления и определяемых в периферической крови. На наш взгляд, для характеристики провоспалительного статуса онкологических больных целесообразно дополнительно определять хемокины и факторы роста, которые, помимо участия в воспалении, играют важную роль в формировании прениш и преметастати-ческих ниш, а также инфламмасомы, которые, как показано недавно [81], могут поддерживать и распространять воспалительные реакции в макроорганизме и таким образом участвовать в формировании новых очагов хронического воспаления, т.е. «почвы». Изменения указанных показателей носят адаптивный характер, в связи с чем у каждого пациента в течение болезни их значения могут изменяться.

Наряду с адаптивными следует принимать во внимание конститутивные факторы макроорганизма. Вполне ожидаемо, что индивидуальные различия в развитии различных вариантов им-муновоспалительных реакций при опухолевой болезни могут быть обусловлены генетическими (конститутивными) особенностями пациента. В связи с этим могут существовать группы людей со склонностью к преобладанию того или иного типа иммуновоспалительной реакции. В пользу данного предположения говорят известные факты существования популяций людей, склонных к развитию таких хронических воспалительных процессов, как аутоиммунные, аллергические и хронические инфекционные. Таким образом, нельзя исключить, что и при опухолевой болезни реагирование макроорганизма на связанные с опухолью флогогенные стимулы, проявления и последствия воспаления могут быть разными. Причем реализация воспаления у конкретного пациента с определенным набором адаптивных воспалительных маркеров в определенный отрезок времени будет зависеть не только от специфики совокупных флогогенных стимулов, но и от конститутивного провоспали-тельного статуса.

На наш взгляд, роль конститутивных и адаптивных факторов неравнозначна. Вероятно, более ценными для прогноза течения и исхода опухолевой болезни являются именно конститутивные факторы, определяющие более устойчивые и длительные изменения, нежели кратковременные адаптивные, являющиеся индикатором протекающих реакций в данный момент времени.

Каковы же перспективы применения противовоспалительной терапии с профилактической и лечебной целью? Прежде всего, перспективны для использования при солидных опухолях определенные неселективные и селективные НПВП, но не глюкокортикоиды.