Воздействие на периферические мю-опиоидные рецепторы изменяет уровень тревожности крыс

НИИ НФ им. П.К. Анохина РАМН, г. Москва, Россия

Широкое распространение тревожных расстройств наряду с недостаточной эффективностью имеющихся лекарственных средств, делает актуальной проблему поиска новых нейрональных мишеней с целью создания оригинальных анксиолитических препаратов. Установлено, что эндогенная опиоидная система мозга наряду с другими нейротрансмиттерными системами играет важную роль в механизмах эмоционального поведения [5]. Известно, что структура опиоидных рецепторов и эндогенных опиоидных пептидов в центральной нервной системе и на периферии одинакова, однако центральные и периферические функции эндогенной опиоидной системы различны, что достигается непроницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для большинства опиоидных пептидов [4]. В связи с этим, центральные и периферические функции эндогенной опиоидной системы исследуются раздельно. В наших недавних экспериментах показано, что центральное и периферическое звено эндо- генной опиоидной системы функционируют как единое целое, взаимодействуя между собой на принципе реци-прокности. Так, было выявлено разнонаправленное действии агонистов и антагонистов мю-опиоидных рецепторов, не проникающих через ГЭБ, на болевую чувствительность и на центральные механизмы опиатной зависимости [3]. Целью данной работы явилось изучение влияния лигандов мю-опиоидных рецепторов на показатели тревожного и депрессивного поведения крыс.

Материал и методы. Работа была выполнена на крысах самцах линии Вистар массой 200+30 г. Эксперименты проводились в соответствии с требованиями приказа № 267 МЗ РФ (19.06.2003 г.), а также в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (ФБГУ НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, протокол №1 от 3.09.2005 г.). Для проведения экспериментов крысы были разделены на три группы (по 8 животных в каждой группе). Первой группе животных вводили агонист мю-опиоидных рецепторов (МОР) лоперамид в дозе 5 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б). Второй группе крыс вводили антагонист МОР налоксона метиодид в дозе 5 мг/кг, в/б. Третьей (контрольной) группе животных вводили эквивалентный объём физиологический раствора, в/б. Для оценки уровня тревожности использовали общепринятую методику оценки эмоционального поведения животных в приподнятом крестообразном лабиринте (ПКЛ). Через 30 минут после введения препаратов крысу помещали в центр ПКЛ и регистрировали показатели по стандартной методике в течение 5 мин. Для оценки состояния депрессивности крыс использовали тест Порсолта (« принудительное плавание » ), в котором проводили определение двигательной активности крыс, помещенных в стеклянный цилиндр диаметром заполненный водой с температурой 27±1 С. Спустя 30 мин после введения вещества крысу помещали в цилиндр на 5 мин, регистрировали время активного и пассивного плавания и время иммобилизации.

Результаты и обсуждение. В результате проведенных исследований было обнаружено, что введение агониста МОР лоперамида, в дозе 5 мг/кг приводило к выраженному снижению уровня тревожности животных. Так, лоперамид достоверно увеличивал количество выходов крыс на открытые лучи ПКЛ, а также время пребывания на них, что свидетельствует о наличии у данного соединения отчётливого анксиолитического эффекта. Антагонист МОР налоксона метиодид в дозе 5 мг/кг также вызывал увеличение времени нахождения на открытых рукавах, но в меньшей степени, чем лоперамид, и кроме того, не изменял количество выходов на открытые рукава ПКЛ. При исследовании поведения животных в тесте «принудительное плавание» было обнаружено, что после введения антагониста МОР налоксона метиодида происходило укорочение латентного периода первого погружения под воду, увеличение общего времени погружений, уменьшения времени активного плавания. При введении агониста этих рецепторов лоперамида не наблюдалось достоверных изменениий указанных показателей в тесте Порсолта. Таким образом, результаты проведенной работы показывают, что введение лоперамида оказывает, в основном, анксиолитическое действие, при котором депрессивное влияние незначительно. Периферическое действие налоксона метиодида выражается в основном в депрессивном влиянии, противотревожный эффект при этом менее выражен. Известно, что, как правило, анксиолитические препараты обладают побочным седативным психодепрессивным действием [1, 2]. В результате наших исследований установлено, что агонист мю-опиоидных рецепторов лоперамид проявлял выраженный противо-тревожный эффект, практически не вызывая при этом седации. Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать агонисты мю-опиоидных рецепторов лоперамид в качестве понециальных анксиолитических препаратов с оригинальным механизмом действия.