Возможность коррекции токсических эффектов паклитаксела

Несмотря на достигнутый прогресс в лечении онкологических заболеваний с помощью современных противоопухолевых препаратов, таких как паклитаксел, остается значимой проблема повреждения клеток здоровых тканей вследствие низкой селективности антибластомных средств. Следовательно, актуальным является поиск препаратов, снижающих побочное токсическое действие цитостатиков.

Цель исследования. Изучение гено-, гемато-и гепатотоксичности паклитаксела, а также, возможности коррекции выявленных эффектов.

Материал и методы. Эксперименты проведены на 80 мышах-самцах и самках – линии СВА/CaLac и 100 беспородных крысах-самках. Паклитаксел мышам вводили однократно внутрибрюшинно в максимально переносимой дозе (МПД) 40,0 мг/кг, крысам однократно внутривенно в МПД – 5,0 мг/кг. В качестве позитивного контроля мышам вводили однократно внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 20 мг/кг, в качестве негативного контроля использовали физиологический раствор. Для снижения генотоксичности совместно с палитакселом мышам вводили тиофан (полифункциональный антиоксидант) в дозе 30 мг/кг внутрижелудочно однократно или курсом в течение 5 дней. Для оценки цитогенетических нарушений через 6, 12, 24, 48 ч и на 5-е, 14-е сут исследовали состояние хромосом метафазных пластинок костного мозга (содержание поврежденных метафаз, число аберратных хромосом, полиплоидные клетки) по модифицированному методу Форда. Изучение показателей кроветворных органов проводили стандартными гематологическими методами. Показатели форменных элементов в периферической крови определяли на гематологическом анализаторе Abacus. Цитологичекие препараты окрашивали комбинированно фиксатором-красителем Май-Грюнвальда и азур-II-эозином по Нохту. Исследования печени крыс проводили с помощью морфологических и биохимических методов. Результаты обрабатывали, используя критерий Вилкоксона–Манна–Уитни.

Результаты. На цитогенетических препаратах костного мозга через 24 ч после внутрибрюшинного введения паклитаксела у мышей наблюдалось достоверное увеличение доли поврежденных клеток за счет хроматидных разрывов хромосом. В остальные сроки наблюдения число структурных изменений хромосом оставалось на уровне контрольных значений. На 6-м ч наблюдения после введения препарата значительно возрастал процент полиплоидных клеток, и максимальное их накопление отмечалось через 48 ч. Под влиянием цикло-фосфана в метафазных пластинках костного мозга наблюдалось достоверное повышение доли клеток с аберрациями хромосом по сравнению с негативным контролем. Сравнение с циклофосфаном показало, что генотоксичное действие паклитаксела менее выражено и носит обратимый характер.

Через 24 ч после сочетанного применения корректора тиофана с паклитакселом обнаружено снижение доли поврежденных генетических структур клеток костного мозга до уровня контрольных значений и достоверное повышение количества полиплоидных клеток по сравнению с группой животных, которым был введен паклитаксел. Курсовое введение тиофана, предшествующее введению паклитаксела, вызывало достоверное снижение количества аберрантных метафаз, количество полиплоидных клеток осталось без изменений.

Введение паклитаксела в МПД в ранние сроки у крыс вызывало развитие гипоплазии костного мозга: снижение содержания незрелых и зрелых гранулоцитов, эритронормобластов и лимфоцитов. В периферической крови в этот период наблюдалось развитие лейкопении за счет снижения абсолютного числа сегментоядерных нейтрофилов. На 30-е сут после введения препарата все показатели костного мозга достигали уровня контрольных значений. В периферической крови абсолютное количество лейкоцитов оставалось сниженным в течение всего периода исследования. Введение тиофана снижало токсическое действие паклитаксела, увеличивая общую клеточность костного мозга. Наблюдалось повышение числа сегментоядерных лейкоцитов на 5-е сут и лимфоцитов на 30-е сут наблюдения.

Однократное внутривенное введение паклитаксела вызывает в печени крыс изменения, соответствующие острому токсическому гепатиту. При гистологическом исследовании обнаружены: воспалительная инфильтрация паренхимы и портальных трактов, моноцеллюлярные некрозы, жировая дистрофия гепатоцитов. Биохимическое исследование показало увеличение активности ферментов АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и маркера ПОЛ – МДА в сыворотке крови. Наиболее выраженные нарушения отмечались на 10-е, 15-е сут после инъекции паклитаксела. Введение тиофана приводило к снижению воспалительной инфильтрации паренхимы печени, усиливало процессы регенерации, уменьшало выраженность жировой дистрофии гепатоцитов и устраняло явления отека печеночных балок. Тиофан эффективно снижал гиперферментацию, вызванную введением паклитаксела.

Таким образом, применение в качестве фармакологического корректора тиофана приводит к снижению неспецифического токсического действия паклитаксела, повреждающее действие противоопухолевого препарата на генетические структуры становится менее выраженным. Введение тиофана способствует нормализации процессов кроветворения, улучшению метаболизма и регенерации печени крыс.