Возможности фотодинамической терапии рака Вульвы

Рак вульвы в структуре онкогинекологической заболеваемости занимает четвёртое место, его частота среди злокачественных опухолей женских половых органов составляет 5-8% [1].

Профилактика и лечение рака вульвы – актуальная проблема современной клинической онкогинекологии. Несмотря на то, что рак вульвы является визуально доступной формой злокачественной опухоли, более 50% пациенток поступает в специализированные лечебные учреждения с распространёнными формами заболевания (II-III стадии) [2]. Планирование лечения больных раком вульвы связано с определёнными трудностями. Опухоль нередко локализуется в непосредственной близости с важными анатомическими структурами (уретра, влагалище, прямая кишка) или распространяется на них, что осложняет проведение органосохранного лечения. Наиболее эффективна комбинированная терапия (хирургическое лечение, лучевая терапия). Пятилетняя выживаемость при использовании комбинированного лечения составляет 63-84%. Но у ряда больных комбинированная терапия не может быть проведена в связи с тяжёлой сопутствующей патологией, исключающей любой вид хирургического вмешательства [2]. В настоящее время около 40% больных получают только лучевую терапию. После лучевой терапии 5-летняя выживаемость больных составляет 47-50% и до 80% больных имеют постлучевые осложнения [2].

Таким образом, вопрос эффективного лечения рака вульвы остается открытым, так как его отдалённые, а нередко и ближайшие результаты не удовлетворяют ни врачей, ни их пациентов.

Крикунова Л.И. – зав. отд., д.м.н., проф.; Мкртчян Л.С. – вед. научн. сотр., к.м.н.; Каплан М.А. – зав. отд., д.м.н., проф.; Рыкова Е.В. – врач-радиолог; Капинус В.Н.* – врач, к.м.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

Одним из новых высокотехнологичных методов лечения является фотодинамическая терапия (ФДТ), которая показывает высокую эффективность при радикальном и паллиативном лечении онкологических новообразований различной локализации [3]. Действие ФДТ основано на селективной деструкции патологических клеток, которая происходит в результате фотохимического воздействия при взаимодействии накапливающегося в клетках фотосенсибилизатора (ФС) и активирующего его света с длиной волны, определённой для каждого ФС. В результате фотохимической реакции происходит генерация синглетного кислорода внутри клеток и образование свободных радикалов, повреждающих мембраны и органеллы клеток, наиболее интенсивно накопивших ФС, вызывая их гибель по механизму некроза и апоптоза [4-8]. Селективность накопления ФС обеспечивает избирательность повреждения опухоли и минимальное поражение здоровых тканей при проведении лазерного облучения [9]. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухоль при проведении ФДТ важную роль в деструкции играет повреждение эндотелия сосудов в зоне лазерного воздействия с последующим тромбозом и нарушением кровоснабжения опухоли. Следствием фотохимической реакции является также активизация противоопухолевого иммунитета (цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов).

Фотодинамическая терапия в отличие от традиционных методов лечения обладает рядом преимуществ, к которым относятся избирательность поражения злокачественных новообразований, возможность проведения многократных сеансов лечения, отсутствие токсических и иммунодепрессивных реакций.

Показана высокая эффективность метода ФДТ в экспериментальных работах [5-8]. Получены хорошие результаты данной методики при лечении предопухолевых заболеваний [10]. В значительном количестве опубликованных работ представлены данные об эффективности ФТД при лечении различных злокачественных новообразований: базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи [11-19], метастазов в кожу меланомы [19, 20], рака молочной железы [19, 21], рака верхней и нижней губы [19, 22], саркомы Капоши [23]. В ряде работ показана высокая экономическая эффективность ФДТ [24, 25].

Несмотря на обширную литературу, посвящённую различным аспектам применения ФДТ, данный метод остаётся недостаточно изученным при применении его в онкогинекологии, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы – изучение эффективности фотодинамической терапии у больных раком вульвы с использованием фотосенсибилизаторов фотогем, фотосенс и фотолон.

Материалы и методы

ФДТ проведена 20 больным раком вульвы (с I стадией – 3 пациентки, со II стадией – 15 пациенток, с III стадией – 1 пациентка, с IV стадией – 1 пациентка). Больные были в возрасте 32-83 лет с морфологически подтверждённым диагнозом плоскоклеточного ороговевающего рака.

Для получения представления о характере патологического процесса нами был произведён подробный сбор анамнеза пациенток, гинекологический осмотр, комплексное клиническое обследование, включающее в себя также цитологическое исследование соскоба с вульвы, гис- тологическое исследование биопсийного материала, ультразвуковое исследование паховых, бедренных и подвздошных лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, магнитно-резонансную томографию органов малого таза.

У 16 (80,0%) пациенток был впервые диагностирован рак вульвы, и лечение ранее не проводилось, а у 4 (20%) больных имели место неполная регрессия опухоли в виде продолженного роста или рецидива после комбинированного лечения.

По характеру роста опухоли больные распределились следующим образом: экзофитная форма опухоли – у 11 (68,7%) человек, эндофитная форма – у 3 (18,8%) человек, инфильтративно-отёчная форма – у 6 пациенток. У 2-х больных опухоль с экзофитным ростом в диаметре менее 2 см локализовалась на малой половой губе, у 3 – в области клитора, у остальных имели место поражения больших половых губ и задней спайки.

Критериями включения больных для лечения методом ФДТ были согласие больных на лечение, гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза, отсутствие отдалённых метастазов.

Противопоказания для ФДТ: некомпенсированные и субкомпенсированные заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, кахексия, прорастание опухоли в нижнюю треть уретры, промежность, анус.

При проведении ФДТ в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) использованы отечественные препараты фотогем (5 больных), фотосенс (10 больных), фотолон (5 больных). ФС вводили внутривенно капельно в дозе 2,0, 0,8 и 2,5 мг/кг соответственно.

Для определения оптимальных временных параметров начала облучения, которые соответствуют максимуму накопления ФС в ткани вульвы, был использован метод локальной флюоресцентной спектрометрии с помощью спектральной флюоресцентной диагностической установки «ЛЭСА-01-БИОСПЕК» («Биоспек», Москва). Для диагностической процедуры в качестве источника излучения, возбуждающего флюоресценцию ФС в биологических тканях, использовалось излучение He-Ne лазера (633 нм). Полученные путём точечных измерений спектры тканей центра и периферии опухоли, а также здоровой кожи анализировали по форме, величине и амплитуде сигнала. Определяли площадь интенсивности флюоресценции (S 2 ) и площадь отражённого от тканей лазерного излучения (S 1 ), также их отношение – индекс контрастности (S 2 /S 1 ). Индекс контрастности позволял определять накопление ФС в тканях и распространение опухолевого процесса.

Максимальные значения флюоресценции, то есть накопления ФС в тканях вульвы, наблюдались через 48 часов после введения фотогема, через 24 часа после введения фотосенса и через 3 часа после внутривенного введения фотолона. Именно это время и было выбрано в качестве оптимального для начала проведения лазерного облучения.

Всем пациенткам после введения ФС проводили визуализацию и мониторинг всей области поражения с использованием матричного светодиодного облучателя с встроенной видеокамерой (УФФ-630/675-01-Биоспек, «Камин видео-3», ООО «Биоспек», Москва). Контроль изображения и границ опухолевого процесса осуществляли в флюоресцентном рассеянном свете в технике сканирования.

В нашем исследовании установлено, что визуализация уровня флуоресценции позволяет определить границы опухолевого процесса. Это возможно благодаря тому, что накопление ФС в тканях злокачественных новообразований в 2-3 раза выше, чем в здоровых тканях, и часто область поражения, видимая на экране, больше, чем та, которую мы можем видеть у больной или определить при пальпации.

Сеанс лазерного облучения опухоли начинали через 48 часов после введения фотогема на аппарате «Металаз» (630 нм), (ООО «Мехатрон», Москва); через 24 часа после введения фотосенса на лазерном аппарате «ЛД 680–2000» (670 нм), («Биоспек», Москва); через 3 часа после введения фотолона на лазерном аппарате «Аткус–2» (662 нм), (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Санкт-Петербург).

Ввиду особой чувствительности зоны облучения с целью купирования болевого синдрома во время сеанса ФДТ проводилась эпидуральная анестезия (катетеризация эпидурального пространства на уровне III-IV поясничных позвонков). По показаниям дополнительно назначали наркотические анальгетики.

К опухолям подводили световую энергию c плотностью 300 Дж/см2 с одного или нескольких полей, в зависимости от клинической и морфологической формы, глубины инфильтрации опухолевого процесса. Граница поля облучения превышала границу видимой опухоли на 0,51,0 см. С целью защиты слизистой оболочки влагалища, прямой кишки и уретры от прямого, рассеянного и отражённого лазерного излучения данные области изолировали с помощью светонепроницаемых материалов.

Результаты

После сеанса ФДТ наблюдались отёк и гиперемия тканей. В течение 2-3 суток на фоне отёка тканей и умеренной лимфареи в зоне лазерного облучения отмечался некроз опухоли. Отёчность ткани вульвы и длительность некротического периода зависели от размеров первичного очага и применяемого ФС. В течение 4-6 недель после проведения курса ФДТ происходило отторжение некротических тканей, резорбция опухоли и последующая эпителизация или рубцевание тканевого дефекта на фоне местной противовоспалительной терапии. Для оценки результатов ФДТ проводилось цитологическое исследование мазков с поверхности вульвы после завершения некротического периода и далее по показаниям (при подозрении на продолженный рост опухоли или рецидив).

Непосредственные результаты лечения больных раком вульвы оценивали через 2 месяца после окончания лечения по критериям ВОЗ:

• •    ПР – полная регрессия опухоли, подтверждённая морфологически,

• •    ЧР – частичная регрессия – уменьшение размера опухоли на 50% и более,

• •    Ст. – стабилизация – уменьшение размера опухоли менее чем на 50%,

• •    Прог. – прогрессирование – отсутствие реакции опухоли на фотодинамическую терапию, увеличение размера опухоли.

Полное клиническое излечение первичной опухоли (полная регрессия) отмечено у 9 из 20 больных. Частичная регрессия была достигнута у 9 женщин, отсутствие эффекта – у 2-х пациенток, и поэтому данным пациенткам дополнительно через 3-4 недели после сеанса ФДТ про- водили курс дистанционной статической лучевой терапии электронным пучком (аппарат «SL-20») на область вульвы в суммарной очаговой дозе (СОД) 30-50 Гр. Кроме того, 2-м пациенткам, у которых после ФДТ была получена частичная регрессия опухоли, дополнительно сделана внутриполостная гамма-терапия эндовагинальным эндостатом на аппарате «АГАТ-ВУ» (разовая очаговая доза (РОД) – 3 Гр, СОД – 30 Гр), так как процесс распространялся на влагалище.

Всем больным с первично выявленным заболеванием после курса ФДТ в обязательном порядке выполняли дистанционную гамма-терапию в статическом режиме на область регионарного метастазирования РОД 2 Гр, СОД 50-60 Гр. При рецидиве заболевания ФДТ позволила достигнуть клинического улучшения в виде уменьшения объёма опухоли на 30-50%, снятия отека подлежащих тканей и снижения болевого синдрома.

В исследуемой группе общая выживаемость на сроке наблюдения 1 год составила 65,7%, на сроке 2 года – 44,2% и сроке 5 лет – 36,2%.

Заключение

Полученные результаты лечения показали целесообразность формирования индивидуальных программ лечения рака вульвы. Так, использование ФДТ в комплексной терапии рака вульвы зависит от стадии заболевания и требует учёта:

• -    клинической стадии заболевания и степени её резектабельности;

• -    первичности или рецидива заболевания;

• -    соматического состояния больной;

• -    возможности реализации лечения с последующей реабилитацией больной;

• -    возможности комбинации с другими противоопухолевыми методами лечения, включая хирургический, лучевой и химиотерапевтический методы;

• -    возможности и необходимости системной лекарственной сопроводительной терапии;

• -    наличия современной аппаратурной базы.

На сегодняшний день целесообразно использовать ФДТ в самостоятельном варианте при раке вульвы TisN0M0.

При стадиях I (Т1N0M0), II (Т2N0M0) и III (Т1-3N0M0) ФДТ должна проводиться строго индивидуально в комбинации с традиционными методами лечения (хирургическим и/или лучевым методами), поскольку в данных ситуациях вопрос стоит не только о локальном воздействии на визуализируемый опухолевой очаг, но и зоны регионального распространения. При IV стадии (T1-4N0-2M0-1) ФДТ может применяться для паллиативного и симптоматического лечения.

При рецидивах рака вульвы показания к проведению ФДТ должны быть определены с учётом предшествующих методов лечения, сроков их окончания, наличием или отсутствием осложнений от предыдущих методов лечения, морфологической структуры и степени дифференцировки первичной опухоли и рецидива заболевания.

Таким образом, применение ФДТ в лечении рака вульвы определяется клинической стадией заболевания, локализацией процесса, морфологической структурой опухоли, индивидуальным соматическим состоянием пациентки.