Возможности ICG-флуоресцентной визуализации лимфатических узлов у больных раком мочевого пузыря

Тазовая лимфаденэктомия при раке мочевого пузыря

Общепризнанным мировым стандартом лечения мышечно-инвазивной формы рака мочевого пузыря (РМП) является радикальная цистэктомия (РЦ) [1]. В настоящее время существуют три основных методики выполнения данного оперативного вмешательства — открытая, лапароскопическая и робот-ассистированная. Несмотря на различия в способах доступа и технических аспектах, одним из ключевых моментов всех видов РЦ выступает тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ). Как известно, причиной большинства смертей при злокачественных новообразованиях являются метастазы, при этом в первую очередь поражаются регионарные лимфатические узлы [2–4]. Идентификация опухолевой инвазии в регионарных лимфатических узлах таза при РМП имеет важное прогностическое значение. Также гистологическое исследование лимфатических узлов позволяет определить стадию опухолевого процесса и составить план адъювантной терапии [5]. Самым надежным способом для оценки метастатического поражения лимфатическихузлов при РМП до сих пор остается ТЛАЭ.

Онкоурологическое сообщество проводит большое количество исследований, целью которых является изучение целесообразности, объема и границ ТЛАЭ при различных вариантах РМП. В настоящее время существует обычная (стандартная) и расширенная ТЛАЭ, лимфодиссекции при которых выполняются до уровня бифуркации общих подвздошных сосудов и бифуркации аорты или нижней брыжеечной артерии, соответственно [6]. В то же время, не для всех пациентов необходима абсолютная регионарная лимфодиссекция. С этой целью была разработана концепция о сторожевом (сигнальном) лимфатическом узле (СЛУ). СЛУ является первым лимфатическим узлом, расположенном на пути оттока лимфы от злокачественного новообразования. Концепция СЛУ основана на гипотезе о том, что при отсутствии метастатического поражения первично-дренирующего лимфоузла опухолевые клетки не поражают оставшиеся регионарные лимфатические узлы [7]. СЛУ выступает в роли своеобразного барьера на пути распространения злокачественного процесса. В настоящее время картирование СЛУ при РМП становится определяющим фактором при выполнении ТЛАЭ [5]. Отсутствие необходимости выполнения расширенной, а в некоторых случаях и стандартной, ТЛАЭ может позволить снизить риски развития интра- и послеоперационных осложнений, а также уменьшить время оперативного вмешательства.

Значительная перспектива концепции СЛУ и возможность перехода от ТЛАЭ к «точечной» резекции представили серьезную задачу о способах идентификации пораженных метастазами лимфатических узлов. За последнее десятилетие большую популярность приобрел способ интраоперационной оптической визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне [8]. В данной методике используется краситель индоцианин зеленый (indocyanine green —

ICG), который обеспечивает флуоресценцию СЛУ в случае их поражения [8,9]. Технология визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне интегрирована в современные эндовидеохирургические системы и успешно применяется при операциях на желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре и органах малого таза [10–15]. На данном этапе накоплено достаточное количество информации о применении ICG-флуоресценции у пациентов с РМП.

ICG-ФЛУОРЕСЦЕНЦИЯВ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ

ICG — трикарбоцианин, является флуоресцентным маркером. Представляет собой водорастворимое вещество с пиком спектрального поглощения при 806 нм и с пиком эмиссионной флуоресценции при 830 нм [16]. История данного соединения начинается с 1959 г., когда FDA одобрило его применение при ангиографии, с тех пор ICG нашел применение в разных областях медицины. ICG визуализируется благодаря флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне (применяется в роботических хирургических системах da Vinci®, оснащенных технологией Firefly®).

При внутривенном введении ICG быстро связывается с альбуминами плазмы (95%) и почти мгновенно визуализируется в сосудистой сети и органах-мишенях. Большой проблемой эффективного использования флуоресцирующих веществ являлась сопутствующая фоновая аутофлуоресценция компонентов крови, таких как гемоглобин эритроцитов и вода. Преимущество ICG обусловлено характерной для него способностью испускать свет в ближнем инфракрасном диапазоне спектра (λ = 600–900 нм), в котором отсутствует фоновая аутофлуоресценция. При этом для адекватного определения флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне суммарная глубина проникновения ICG в ткани варьирует от 0,5 до 1,5 см [17,18]. При подслизистом введении ICG диффундирует в лимфатическую систему, где связывается с липопротеинами и дренируется через лимфатические сосуды и узлы. В связи с этим ICG предстал перспективным маркером для картирования СЛУ [16]. Противопоказанием для применения ICG является аллергия на йод, который в небольшом количестве содержится в веществе. В аспекте других осложнений ни одно исследование не выявило какого-либо влияния ICG на канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности. Следует помнить о лекарственных веществах, которые могут снизить максимальную абсорбцию ICG, к таким соединениям относят бисульфат натрия, содержащийся во многих гепариновых производных [16,17]. Отдельного внимания заслуживает применение у беременных женщин. ICG относится к категории C для беременных, в связи с чем требуются дальнейшие исследования в области использования этого соединения беременными. Согласно рекомендациям FDA, стандартная доза ICG варьирует в зависимости от возраста: взрослые получают 5,0 мг, а дети и новорожденные получают 2,5 мг и 1,25 мг соответственно. Суммарная доза должна быть менее 2 мг/кг. При урологических вмешательствах рекомендуется разведение ICG в стерильной воде для получения раствора с концентрацией вещества 2,5 мг/мл, который можно использовать для внутривенного или интрамурального введения [16,18].

ПРИМЕНЕНИЕ ICG-ВИЗУАЛИЗАЦИИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Современный подход к лечению наиболее агрессивных форм рака мочевого пузыря подразумевают выполнение РЦ с ТЛАЭ. При этом этап ТЛАЭ увеличивает время операции и может спровоцировать развитие послеоперационных осложнений, таких как лимфостаз, боли в малом тазу, сдавление мочеточника, возникновение инфекционного процесса [42]. РМП характеризуется большой вариабельностью паттернов лимфооттока, что затрудняет процесс картирования СЛУ [43]. В связи с данным фактом применение ICG-визуализации облегчает процесс идентификации СЛУ. В нескольких исследованиях было продемонстрировано успешное применение флуоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне при выполнении лимфодис-секции у пациентов с РМП.

Schaafsma et al. в своем исследовании изучали метод интраоперационной флуоресцентной визуализации СЛУ при раке мочевого с помощью красителя ICG. Одной из задач исследователей являлась определение надежной и безопасной методики доставки красителя. В эксперименте приняли участие 20 пациентов с мышечно-инвазивной формой рака мочевого пузыря. Авторы сравнивали методы цистоскопической инъекции слизистой оболочки мочевого пузыря и интраперитонеальной серозной инъекции. При этом после цистоскопического введения препарата части пациентов в течение 15 минут оставляли наполненным физиологическим раствором мочевой пузырь с целью улучшения лимфодренажа. В результате был сделан вывод о преимуществе цистоскопической инъекции слизистой оболочки мочевого пузыря с последующим принудительным наполнением. Данный метод ICG-флуоресценции позволил диагностировать СЛУ in vivo в 11 из 12 случаев (92%). В обсуждении авторы заявили о трудностях диагностики паттернов лимфооттока при РМП в рутинной практике, которые зависят от локализации и типа опухоли, а также особенностей кровоснабжения органов малого таза. Интраоперационная флуоресценция позволяет контролировать процесс доставки красителя и его распространение в режиме реального времени, учитывая состояние злокачественного новообразования и анатомические особенности данной области Также исследователи высказались о будущей перспективе метода подслизистого введения ICG с принудительным наполнением мочевого пузыря, который позволит уменьшить частоту ложноотрицательных случаев и поможет визуализировать более подробную схему лимфооттока при РМП [44].

Интраоперационная ICG-визуализация опухоли мочевого пузыря, идентификация СЛУ при РМП, а также мезентериальная ангиография изучалась в работе Manny et al. Флуоресценция опухолевой ткани и картирование СЛУ были достигнуты у 9 из 10 пациентов (90%). При этом данная методика обладала чувствительностью 75% и специфичностью 52%. ICG-флуоресцентная ангиография оказалась успешной у 8 из 8 пациентов (100%). Авторы отметили надежность и безопасность интраоперационной ICG-визуализации у пациентов с РМП [45]. В другом исследовании Polom et al. проводили биопсию СЛУ в группе из 47 пациентов с РМП, сравнивая методы ICG-визуализации и радиоколлоидной диагностики. У всех пациентов СЛУ, выявленные с помощью радиоколлоида, соответствовали таковым при ICG-флуоресценции. Однако в 12 из 47 случаев (25,6%) с помощью ICG было идентифицировано больше СЛУ. Исследователи отметили, что ICG-визуализация показывает большее, по сравнению с радиоколлоидной диагностикой, количество ложноположительных лимфатических узлов. При этом интраоперационная ICG-визуализация оказалась удобной для определения путей лимфооттока мочевого пузыря и позволила определить труднодоступные при ТЛАЭ лимфатические узлы. В заключении авторы отметили высокую диагностическую ценность и легкость выполнения ICG-визуализации, но среди недостатков отметили небольшую глубину проникновения в ткани [5]. Флуоресценция в ближнем инфракрасном диапазоне может стать основным методом визуализации СЛУ при радикальной цистэктомии у пациентов с РМП. Учитывая прогностическую ценность лимфодиссекции при РМП, картирование лимфатических узлов с использованием ICG-визуализации обладает большим потенциалом [46].

Определенные трудности при диагностике лимфатических узлов мочевого пузыря и других органов малого таза обусловлены вариантами паттернов лимфоотока. Данные различия объясняются особенностями анатомии данной области, вариациями отхождения кровоснабжающих органы сосудов и сопутствующих их венозных стволов. Большое количество важных с оперативной точки зрения малых пространств в пределах подбрюшинного слоя малого таза требуют надежной интраоперационной навигации. Одна из крупных работ, посвященных изучению паттернов лимфооттока при РМП, была проведена Roth et al. В исследовании приняли участие 60 пациентов с диагнозом РМП. Всем пациентам проводили цистоскопическую инъекцию технецием слизистой оболочки мочевого пузыря и в дальнейшем с помощью предоперационной однофотонной эмисионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в сочетании с компьютерной томографией (КТ) определяли расположение патологических лимфатических узлов. При проведении цистэктомии интраоперационно также визуализировались дополнительные пораженные лимфатические узлы с использованием гамма-зонда. Важным этапом являлось проведение ТЛАЭ, по результатам которой ретроспективно (по данным гистологической картины) оценивались выделенные лимфатические узлы. В результате авторы сделали вывод о необходимости комплексного подхода к визуализации метастатических лимфатических узлов при РМП, так как шаблонная ТЛАЭ затрагивает только до 50% от всех пораженных лимфатических узлов [47]. Использование ICG-визуализации может позволить решить ряд важных технических вопросов на этапе первичной зрительной визуализации и мобилизации лимфатических узлов, что при РМП позволяет сохранять принципы абластики и хирургической безопасности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение следует отметить перспективу развивающегося направления флуоресцентной хирургии. Дополнительные методы интраоперационной диагностики оказывают серьезную помощь при выполнении как рутинных, так и технически сложных оперативных вмешательств. Метод ICG-флуоресцентной визуализации продемонстрировал свою эффективность и безопасность во многих разделах хирургии. Текущее состояние онко-урологических вмешательств требует минимизации периоперационных рисков и индивидуализации оказываемого лечения. Шаблонное выполнение ТЛАЭ не соответствует современным требованиям компетентной онкологической помощи. В связи с этим интраоперационная ICG-диагностика может стать главным предиктором успешного лечения и улучшения качества жизни у пациентов с РМП. Безусловно, гарантом увеличения выживаемости и снижения смертности выступают низкие послеоперационные осложнения. Лимфодиссекция под контролем ICG-флуоресценции начинает составлять серьезную конкуренцию стандартной и расширенной ТЛАЭ в аспекте минимизации осложнений. Визуализация в ближнем инфракрасном диапазоне не ограничивается картированием СЛУ при РМП. Уже сейчас можно наблюдать активное применение данного способа для интраоперационной верификации опухолей, оценке состоятельности анастомозов и определения границ резекций. В ближайшем будущем методы флуоресцентной визуализации прочно войдут в комплекс большинства лапароскопических и робот-ассистирован-ных операций.