Возможности использования бета-адреноблокаторов при катехоламиновом шторма у больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Продолжающаяся пандемия новой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), связанной с коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), возникла в декабре 2019 года в Ухане, Китай [17].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с сопутствующими заболеваниями и инфекцией новой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) [1,6, 7, 9, 12-14], особенно с учетом возраста [2, 4, 5, 15], выраженности гипоксии [8] и изменений лабораторных данных [3, 11], могут быть плохие результаты выживания. Вирус SARS-COV-2 очень заразен: около 15% пациентов нуждаются в госпитализации, а 5% могут нуждаться в интенсивной терапии [18].

Примерно половина пациентов с COVID-19, доставленных в отделения интенсивной терапии (ОИТ), умирают из-за различных осложнений, связанных с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) [19].

Тяжелые осложнения COVID-19 включают дыхательную недостаточность, сердечные аритмии, острое повреждение почек и инсульт [23 ].

Дыхательная недостаточность является результатом острого повреждения легких и ОРДС [22]. Признаки со стороны дыхательной системы приводят к гипоксии, окислительному стрессу и активации симпатической нервной системы (СНС), а в тяжелых случаях — к катехоламиновому шторму (КШ) [43], который характеризуется повторяющимися эпизодами гипергидроза, гипертензии, тахикардии, тахипноэ и гипертермии [42]. Использование антиадренергических средств может уменьшить риск развития осложнений, вызванных инфекцией SARS-CoV-2 у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [16]. Настоящая обзорная статья представляет литературные данные об антиадренергических возможностях использования ББ при катехоламиновом шторме у пациентов с COVID-19.

Активация симпатической нервной системы, COVID-19 и бета-блокаторы. Антиадренергические ББ представляют собой класс препаратов, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как аритмия, острый коронарный синдром, артериальная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность, а также других расстройств, таких как тремор и тревога [57]. ББ бывают либо селективными (блокируют β1-или β2-адренорецепторы), либо неселективными (блокируют и β1-, и β2-адренорецепторы). ББ снижают симпатическую стимуляцию, опосредованную адреналином и норадреналином на β-рецепторах [57].

β1-адренорецепторы расположены в основном в сердце и почках, тогда как рецепторы β2-адренорепторы экспрессируются в основном в легких, гладких мышцах сосудов и желудочно-кишечном тракте [56].

Do D. и соавторы утверждают, что ББ, такие как пропранолол, метопролол и лабеталол, эффективны при лечении КШ за счет смягчения вегетативной дисрегуляции и симпатических приступов у пациентов с таламическим повреждением [37].

КШ возникает из-за повышенной активности симпатической нервной системы (СНС) при травме головного мозга [28], причем тяжесть черепно-мозговой травмы (ЧМТ) коррелирует с уровнем симпатической активации. По мнению Ammar M. и Hussein N. раннее применение β-блокаторов при ЧМТ может ослабить развитие КШ [25]. Luostarinen T. и соавторы в ретроспективном исследованим показали, что в районе Хельсинки, Финляндия, ЧМТ не влияла на тяжесть заболевания, а также не было никаких изменений в количестве госпитализаций в отделения интенсивной терапии или в прогнозе пациентов с ЧМТ или субарохноидальным кровоизлиянием во время пандемии COVID-19 [44]. Примерно у 55% госпитализированных пациентов с COVID-19 развиваются неврологические симптомы [29].

Эти признаки могут сохраняться в течение примерно трех месяцев после заражения SARS-CoV-2, что свидетельствует о развитии латентного повреждения головного мозга [34]. COVID-19 может привести к повреждению головного мозга за счет развития гипоксемии, аутоиммунного ответа, тромбоза и цитокинового шторма [21].

Примечательно, что вовлечение периферической нервной системы (ПНС) и вегетативной нервной системы (ВНС) приводит к дисбалансу между СНС и ПНС с развитием КШ [47].

Высокие уровни циркулирующих катехоламинов могут отражать симпатико-опосредованную нейтрофилию и дисфункцию Т-клеток при COVID-19 из-за СШ [53].

Таким образом, центральное действие SARS-CoV-2 приводит к поражению головного мозга и развитию КШ. Периферическое действие SARS-CoV-2 приводит к индукционному дисбалансу между СНС и парасимпатической нервной системой (ПСНС) и развитию цитокинового шторма. Кроме того, высокие уровни катехоламинов при развитии СС у пациентов с Covid-19 способствуют проникновению SARS-CoV-2 посредством индукции экспрессии CD147. Экспрессированный CD147 вызывает повреждение базальной мембраны альвеол легких путем активации матриксной металлопротеиназы [51].

В свою очередь, повреждение альвеолярной мембраны запускает высвобождение катехоламинов из активированных макрофагов и нейтрофилов с образованием порочного круга повреждения [38].

Таким образом, ингибирование CD147 может облегчать ОПЛ за счет нарушения опосредованных катехоламинами острых воспалительных реакций [40].

Кроме того, сопутствующие заболевания, вызывающие высокую активность СНС, такие как сахарный диабет, АГ и хроническая сердечная недостаточность [10], могут усугубить сердечную аритмию, остановку сердца и острый инфаркт миокарда [36].

Развитие тяжести COVID-19 связано с КШ и подавлением блуждающего нерва, которое достигает кульминации при развитии цитокинового шторма [35]. По этой причине оправдано применение ББ, которые снижают симпатическую стимуляцию и ингибируют взаимодействие между SARS-CoV-2 и участками тканей организма, связывающими рецепторы АПФ2 и CD147 [41]. ББ уменьшают сердечную аритмию, вызванную КШ, и дестабилизацию коронарных бляшек из-за высокого уровня циркулирующих катехоламинов, которые вызывают положительные инотропные и хронотропные эффекты через β1-рецепторы [49].

Более того, ББ снижают активность РААС, ингибируя высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата, и защищают легочную и сердечную ткани от гиперактивности РААС и КШ [55].

В совокупности ББ прямо или косвенно снижают риск развития СШ за счет подавления центрального эффекта ангиотензина II. Кроме того, ББ, такие как пропранолол, модулируют активность и чувствительность центральной нервной системы (ЦНС) и предотвращают симпатическую стимуляцию у пациентов с мигренью [27, 33].

Действительно, неселективные и липофильные ББ, такие как пропранолол, обладают мощным эффектом подавления катехоламинов из пресинаптических адренергических нейронов посредством ингибирования возбуждающих пресинаптических β2-ауторецепторов [52].

ББ предотвращают вызванное КШ острое повреждение легких (ОПЛ), поскольку высокий уровень циркулирующих катехоламинов связан с риском развития ОПЛ/ОРДС [39].

Кроме того, ББ предотвращают ОПЛ за счет модуляции нейтрофилии, лимфопении и высвобождения провоспалительных цитокинов [24].

В ретроспективном исследовании, включавшем 651 пациента в отделении интенсивной терапии с сепсисом, у пациентов, длительно получавших ББ, был меньший риск сепсис-индуцированного ОРДС и необходимости подключения к аппарату ИВЛ из-за активизации защитных альвеолярных β2-адренорецепторов [24].

Аналогичным образом рандомизированное контролируемое клиническое исследование 314 пациентов с острой дыхательной недостаточностью в отделении интенсивной терапии показало, что у пациентов, получавших β-блокаторы, уровень госпитальной летальности был ниже [48]. Напротив, Mutlu G. и Factor P. наблюдали, что β2-агонисты улучшают клиренс альвеолярной жидкости у пациентов с отеком легких за счет повышения активности транспорта натрия в альвеолярном эпителии [46].

Исследование, в котором приняли участие 79 пациентов с ОПЛ, связано с нарушением скорости легочного альвеолярного клиренса [58]. Эти данные свидетельствуют о том, что селективные β1-адреноблокаторы безопаснее неселективных в предотвращении положительного действия β2-адренорецепторов. Полученные данные подтверждают положительное влияние β-блокаторов на смягчение острого острого респираторного синдрома, вызванного КШ, у тяжелобольных пациентов с COVID-19.

Ретроспективное многоцентровое когортное исследование, проведенное Chouchana L. et al., в котором оценивалось влияние нескольких антигипертензивных препаратов н а внутрибольничную смертность от COVID-19 с последующим наблюдением не менее 30 дней, показало, что риск смертности был ниже при использовании антагонистов кальция (ОШ:0,83, 95% ДИ: 0,70–0,99) и ББ (ОШ:0,80, 95% ДИ: 0,67–0,95) [30].

При анализе данных при использовании монотерапии антигипертензивных средств результаты использования ББ оказались следующими - ОШ: 0,67, 95% ДИ: 0,48–0,93). Pinto-Sietsma S. et al. авторы предполагают, что эффект ББ может противодействовать вредоносному воздействию симпатической активации при цитокиновом шторме и тяжелом течении заболевания [50].

В другом многоцентровом ретроспективном исследовании пациентов с COVID-19 пожилого возраста Yan F. et al. показали, что использование ББ было связано со снижением смертности (ОШ: 0,496, 95% ДИ: 0,268–0,919) и одышки (ОШ: 0,792, 95% ДИ: 0,64–0,981) [59]. Pinto-Sietsma S. et al. при проведении многофакторного анализа показали, что использование ББ было связано с более легким течением после госпитализации [50].

ББ могут быть полезны для снижения смертности от ОРДС при COVID-19. В исследовании BASEL-II-ICU, проведенном Noveanu M. et al., было показано, что терапия ББ была связана со снижением смертности у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, поступивших в отделения интенсивной терапии. Наблюдаемый эффект можно объяснить защитой от инфаркта миокарда и профилактикой злокачественных желудочковых аритмий, которые могут привести к фатальному исходу [48].

Vasanthakumar N. в гипотетической статье также предполагает, что пропраналол или празозин можно использовать для уменьшения риска развития отека легких при COVID-19 [55].

Недавнее пилотное исследование, проведенное Clemente-Moragón А. et al. (MADRID-COVID), продемонстрировало, что внутривенное введение метопролола тяжелобольным пациентам с COVID-19 с ОРДС безопасно снижает воспаление легких, связанное с заболеванием. По сравнению с отсутствием лечения введение метопролола также приводило к улучшению оксигенации и сокращению количества дней инвазивной вентиляции легких и нахождения в отделении интенсивной терапии. Авторы предполагают, что повторное использование метопролола для лечения ОРДС у пациентов с COVID-19 является безопасной и недорогой стратегией улучшающей результаты терапии [32].

Несмотря на эти положительные эффекты β-блокаторов у пациентов с COVID-19, ББ имеют некоторые побочные эффекты, включая брадикардию, бронхоспазм, сужение периферических сосудов, бессонницу и депрессию [31].

Эти побочные эффекты ББ, в основном бронхоспазм и периферические вазоконстрикции, могут отрицательно влиять на функцию легких у пожилых пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Хотя селективные ББ вызывают меньше побочных эффектов из-за их селективности в отношении β1-адренорецепторов [31], неселективные ББ оказались более эффективными, чем селективные ББ в клинических условиях при ведении пациентов с COVID-19, особенно на ранней стадии болезни, что может быть полезным для ослабления гипервоспаления, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, за счет ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов [20, 26]. Точно так же неселективные β-блокаторы блокируют усиленный иммунный ответ и легочный тромбоз, подавляя активацию Th17 и прокоагулянтный статус соответственно.

ББ уменьшают риск высвобождения катехоламинов, возбуждения симпатической нервной системы с последующим развитием катехоламинового шторма, вызванного инфекцией SARS-CoV-2. Представленные в данной статье результаты научных исследований позволяют констатировать необходимость проспективного изучения последствий назначения ББ при COVID-19, чтобы подтвердить адреноблокирующую роль данной группы лекарственных средств в клинических испытаниях.