Возможности использования неспецифических туморотропных индикаторов 99mTс-МИБИ, 67Gа-цитрата и 199Tl-хлорида для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей

Сохранение онкологической заболеваемости на высоком уровне является важной медикосоциальной проблемой, основной аспект которой заключается в позднем выявлении неопластических процессов, что существенно ухудшает их прогноз [1]. Особое место в арсенале диагностических методов отводится медицинской визуализации, которая позволяет своевременно и точно проводить индикацию и дифференциальную диагностику опухолевых процессов. В то же время, несмотря на успехи современных методов лучевой диагностики (КТ, МРТ и УЗИ), установить с их помощью природу выявленных патологических процессов не всегда возможно. В рамках медицинской визуализации эта проблема решается путем использования радионуклидных методов с помощью специфических и неспецифических туморотропных РФП [6, 15]. Первые обладают избирательностью накопления в опухолевых очагах, но ограничены в практике высокой себестоимостью [6]. Более распространенные неспецифические туморотропные индикаторы проще в получении и использовании, но менее специфичны [8, 13].

Одним из первых радионуклидных методов, примененных для диагностики воспалительных и опухолевых процессов, была сцинтиграфия с 67Ga-цитратом [9]. Эффективность его использования подтверждена многолетним опытом клинической практики [5]. В настоящее время одним из наиболее распространенных РФП для неспецифической визуализации различных опухолевых процессов является 99mTc-МИБИ [12, 16]. Другим более эффективным, но менее распространенным туморотропным индикатором является 201Tl-хлорид [12, 15, 17]. Концепция дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных поражений основывается на динамических различиях в гиперфиксации туморотропных РФП (в том числе 201Tl-хлорида), обусловленных патофизиологическими свойствами местного процесса [14, 17, 18]. При этом по индексу ретенции индикатора о природе патологического очага [18]. В наших предыдущих исследованиях показано, что сцинтиграфия с 199Tl-хлоридом, отечественным аналогом 201Tl-хлорида, может успешно использоваться для индикации и дифференцирования опухолевых и воспалительных процессов опорно-двигательного аппарата [3]. В то же время в сравнительном аспекте возможности сцинтиграфии с неспецифическими РФП в дифференциальной диагностике опухолевых процессов изучены мало.

Цель исследования – изучение возможностей использования неспецифических туморотропных индикаторов ^99mTc-МИБИ, ⁶⁷Ga-цитрата и ¹⁹⁹Tl-хлорида для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей.

Материал и методы

В исследование включались результаты сцинтиграфии с 99mTc-МИБИ, 67Ga-цитратом и 199Tl-хлоридом, проведенной 151 пациенту с гиперфиксацией маркеров в области 191 зоны интереса. Из них выделялись подгруппы пациентов со злокачественными опухолями и доброкачественными поражениями.

Гиперфиксация 99mTc-МИБИ определялась в 58 патологических очагах у 42 больных (25 мужчин, 17 женщин, средний возраст – 47,5 ± 19,4 года). Из них у 22 пациентов (12 мужчин, 10 женщин, средний возраст – 43,3 ± 22,2 года) в 32 случаях они имели опухолевую природу (табл. 1). У остальных 20 пациентов (13 мужчин, 7 женщин, средний возраст – 52,2 ± 15,1 года) с 26 локализациями поражения диагностированы доброкачественные патологические процессы (табл. 2).

Патологическое накопление 67Ga-цитрата выявлено у 12 пациентов (4 мужчин, 8 женщин, средний возраст – 41,2 ± 18,7 года) с 14 очагами поражения, представленными злокачественными опухолями (n=7) и патологическими процессами доброкачественной природы (n=7) (табл. 1, 2). Гиперфиксация 199Tl-хлорида наблюдалась у 97 больных (48 мужчин, 49 женщин, средний возраст – 48,7 ± 21,2 года), имеющих 119 очагов патологических процессов. Из них 51 человек (26 мужчин, 25 женщин, средний возраст – 47,8 ± 19,5 года) имели 68 локусов бластоматозного роста (табл. 1). У остальных 38 пациентов (18 мужчин, 20 женщин, средний возраст – 48,0 ± 20,6 года) патологическая аккумуляция 199Tl-хлорида наблюдалась в очагах доброкачественных поражений (n=51) (табл. 2).

Первичные и рецидивные опухолевые процессы верифицировались гистологически (n=64). Метастазы верифицировались гистологически (n=10) или в случаях известного гистиотипа первичной опухоли – цитологически (n=33) при соответствующих данных КТ, УЗИ или МРТ. Доброкачественные патологические процессы верифицировались гистологически (n=25), в остальных случаях диагностировались по данным комплексного клиниколабораторного и лучевого исследований (n=59).

Сцинтиграфия с 99mTc-МИБИ проводилась на гамма-камере LFOV Searle в планарном режиме (27 человек, 41 локализация) и на двухдетекторной гамма-камере Philips BrighView (15 человек, 17 локализаций) в планарном и томографическом режимах с коллиматором на 185 кэВ, набором импульсов 0,5–1,0 млн в зависимости от величины объекта исследования. 99mTc-МИБИ активностью 740 МБк взрослым и 7,4 МБк/кг массы тела детям до 18 лет вводился внутривенно, после чего проводилась сцинтиграфия в раннюю и отсроченную фазы (через 20 и 180 мин соответственно).

Сцинтиграфия с 67Ga-цитратом выполнялась на гамма-камере LFOV Searle в планарном режиме (6 человека, 8 локализаций) и на двухдетекторной гамма-камере E.cam–180 Siemens (6 человек, 6 локализаций) в планарном и томографическом режи-

Таблица 1

Гистологические типы злокачественных опухолей костей и мягких тканей, аккумулирующих 99mTc-МИБИ (n=32), 67Ga-цитрат (n=7) и 199Tl-хлорид (n=68)

Гистологический тип опухоли	99mTc-МИБИ	67Ga-цитрат	199Tl-хлорид
Опорно-двигательный аппарат
Плеоморфная саркома	–	–	5
Хондросаркома	2	–	2
PNET (саркома Юинга)	–	–	2
Остеосаркома	2	–	4
Фибросаркома	–	–	2
Озлокачествленная гигантоклеточная опухоль	–	–	1
Фибромиксоидная саркома	–	–	1
Синовиальная саркома	–	–	1
Веретеноклеточная саркома	1	–	1
Лейомиосаркома	1	–	–
Десмоид	–	–	1
Фиброзная гистиоцитома злокачественная	–	–	3
Ангиофиброматоз озлокачествленный	–	1	–
Гемангиома капиллярная озлокачествленная	1	–	–
Метастазы озлокачествленной аденомы паращитовидной железы	–	–	9
Метастазы рака толстой кишки	–	–	4
Метастазы рака предстательной железы	–	–	3
Метастазы рака почки	–	–	3
Метастаз рака мочевого пузыря	1	–	–
Метастазы рака легкого	3	–	2
Метастаз рака щитовидной железы	–	–	1
Метастаз меланомы кожи	–	–	1
Метастаз рака пищевода	–	1	–
Метастазы аденокарциномы тела матки	4	–	–
Метастазы цистаденокарциномы яичника	2	–	–
Легкие и органы средостения
Рак легкого периферический	3	–	6
Рак легкого центральный	1	–	3
Лимфогранулематоз, смешанно-клеточный вариант	–	–	3
Лимфогранулематоз, нодулярный склероз	7	4	3
В-крупноклеточная лимфома	–	–	1
Тимома злокачестванная	1	–	1
Остеосаркома (продолженный рост в легочную ткань)	–	–	2
Гемангиоперицитома злокачественная	–	–	1
Прочие органы
Низкодифференцированная глиобластома	2	–	–
Метастаз рака легкого в головной мозг	1	–	–
Цистаденокарцинома яичника	–	–	1
Рак простаты	–	–	1
ВСЕГО	32	7	68

Таблица 2

Формы доброкачественных патологических процессов, аккумулирующих 99mTc-МИБИ (n=26), 67Ga-цитрат (n=7) и 199Tl-хлорид (n=51)

Формы доброкачественных патологических процессов 99mTc-МИБИ 67Ga-цитрат 199Tl-хлорид Опорно-двигательный аппарат Незлокачественная гигантоклеточная опухоль костей предплюсны – – 1 Фибролипоматоз мягких тканей ягодичной области – – 1 Гангрена стоп вследствие отморожения с признаками сопутствующего демаркационного воспаления – – 6 Диабетическая стопа, осложненная воспалительным процессом 5 – 6 Остеомиелит 8 2 5 Воспалительные заболевания мягких тканей 6 1 10 Артриты различных локализаций 1 – 2 Воспалительные заболевания мягких тканей и костей у больных после радикального удаления первичной опухоли с последующим эндопротезированием 3 – 6 Отек мягких тканей, не связанный с бактериальным воспалением – – 5 Свежие репаративные изменения 2 2 1 Легкие и органы средостения Пневмония – – 4 Хронический абсцесс легкого – – 1 Идиопатический фиброзирующий альвеолит 1 – – Лимфоаденопатия воспалительная – 2 – Прочие органы Менингиома без признаков озлокачествления – – 2 Ишемический инсульт, подострая стадия – – 1 ВСЕГО 26 7 51 мах с коллиматором на 300 кэВ, набором импульсов 0,5–1,0 млн. 67Ga-цитрат активностью 111–148 МБк вводился в кубитальную вену, после чего через 24 и 48 ч проводилось радионуклидное исследование (в раннюю и отсроченную фазы).

Сцинтиграфия с 199Tl-хлоридом проводилась на гамма-камере LFOV Searl в планарном режиме (63 человека, 82 локализации), на двухдетекторной гамма-камере E.cam-180 Siemens (30 человек, 31 локализация) и на двухдетекторной гамма-камере Philips brightview (4 человека, 6 локализаций) в планарном и томографическом режимах с коллиматором на 300 кэВ, набором импульсов 0,3–1,0 млн. 199Tl-хлорид активностью 185 МБк взрослым и 1,85 МБк/кг массы тела детям до 18 лет вводился внутривенно, после чего проводилась сцинтиграфия в раннюю и отсроченную фазы (через 20 и 180 мин соответственно).

Гиперфиксация индикаторов в зоне интереса регистрировалась визуально. Затем проводилась количественная оценка результатов сцинтиграфии, включающая определение отношений «зона поражения/интактная контралатеральная или прилежащая область», полученных в раннюю и отсроченную фазы исследования (коэффициентов дифференцированного накопления для 99mTc-МИБИ – КДН20 и КДН180; для 67Ga-цитрата – GR24 и GR48; для 199Tl-хлорида – ER и DR соответственно). Во всех случаях вычислялся индекс ретенции (RI), равный для 99mTc-МИБИ – RI(99mTc-МИБИ)=КДН180/ КДН20, для 67Ga-цитрата – RI(67Ga-цитрат)=GR48/ GR24 и для 199Tl-хлорида – RI(199Tl-хлорид)=DR/ER соответственно [10].

Результаты и обсуждение

КДН20 и GR24 при исследовании злокачественных опухолевых процессов (КДН20=2,10 ± 1,36 и GR24=1,91 ± 0,89) статистически значимо не отличались (p=0,22 и p=0,90 соответственно) от аналогичных коэффициентов, полученных при изучении доброкачественных состояний (КДН20=2,28 ± 1,42,

Рис. 1. ROC-кривые, полученные при использовании в качестве дифференциально-диагностических критериев злокачественных опухолей и доброкачественных поражений RI (67Ga-цитрат) (а), RI (99mTc-МИБИ) (б) и RI (199Tl-хлорид) (в) соответственно. Наилучшая эффективность дифференцирования злокачественных опухолей и доброкачественных поражений – при использовании сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом (в). Сравнение ROC-кривых, полученных при использовании RI (199Tl-хлорид) и RI (relative) (г). Диагностическая эффективность сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом выше при использовании RI (relative)

GR24=2,76 ± 2,38). В то же время ER у пациентов с неоплазмами (ER=2,08 ± 1,33) статистически значимо (p=0,003) был ниже, чем у больных доброкачественными заболеваниями (ER=2,71 ± 1,67). Это противоречит отдельным зарубежным исследованиям, сообщающим о более интенсивной гиперфиксации 201Tl-хлорида в раннюю фазу в опухолевых очагах по сравнению с доброкачественными процессами, но без возможности надежно их дифференцировать [15]. Мы полагаем, что причина большей величины ER в подгруппе доброкачественных состояний связана с наличием в ней объектов исследования небольшой величины (преимущественно стоп). Ранее было показано, что при использовании сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом степень аккумуляции данного РФП в очагах воспаления обратно пропорциональна величине объекта исследования, что связано с уменьшением накопления индикатора в референтной зоне при исследовании мелких объектов [2].

При сравнении величин КДН180, GR48 и DR в подгруппах злокачественных новообразований (КДН180=1,61 ± 0,63, GR48=1,96 ± 1,01 и DR=1,86 ± 0,83) и доброкачественных поражений (КДН180=1,53 ± 0,44, GR48=3,02 ± 2,71 и DR=

1,86 ± 0,82) статистически значимых различий выявлено не было (p=0,86, p=0,65 и p=0,68 соответственно). Подобно этому, по величине RI при использовании 67Ga-цитрата в подгруппах злокачественных опухолей (RI (67Ga-цитрат)=1,01 ± 0,14) и доброкачественных процессов (RI (67Ga-цитрат)= 1,08 ± 0,13) статистически значимых различий не зарегистрировано (p=0,28). При этом в отличие от других индикаторов отмечалась большая степень депонирования 67Ga-цитрата в области доброкачественных состояний по сравнению со злокачественными. Однако дифференциальная модель с использованием наилучшего критерия злокачественных опухолей RI (67Ga-цитрат)<1,12 оказалась низкоспецифичной (чувствительность – 85,7 %, специфичность – 57,1 %, площадь под ROC-кривой AUC=0,673) (рис. 1а). Вероятно, большая величина RI (67Ga-цитрат) в подгруппе доброкачественных процессов, представленных преимущественно воспалительными изменениями, объяснима интенсивным захватом и депонированием 67Ga-цитрата в иммуноцитах, превышающим его ретенцию в опухолевых клетках [11].

При изучении RI (99mTc-МИБИ) обнаружена тенденция (p=0,07) к его повышению при злока- чественных новообразованиях (RI (99mTc-МИБИ)= 0,85 ± 0,19) по сравнению с доброкачественными поражениями (RI (99mTc-МИБИ)=0,76 ± 0,18). Но при использовании наиболее оптимального критерия злокачественных новообразований RI (99mTc-МИБИ)>0,88 диагностическая модель не обладала достаточной чувствительностью (чувствительность – 56,2 %, специфичность – 80,8 %, площадь под ROC-кривой AUC=0,641) (рис. 1б). Известно, что на степень аккумуляции 99mTc-МИБИ влияет концентрация G-гликопротеина, осуществляющего элиминацию данного РФП из опухолевых клеток [7]. Поэтому при низком уровне G-гликопротеина в некоторых опухолях возможно существенное возрастание RI (99mTc-МИБИ). Этим может объясняться относительно высокая специфичность дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных процессов при использовании в качестве их границы RI (99mTc-МИБИ)=0,88.

В наибольшей степени различия между изучаемыми подгруппами определялись по величине RI (199Tl-хлорид) (для неоплазм – RI (199Tl-хлорид)= 0,97 ± 0,17 и для доброкачественных состояний – RI (199Tl-хлорид)=0,74 ± 0,12, p=0,000002). Используя ROC-анализ, получена наиболее эффективная дифференциальная граница данных поражений по величине индекса ретенции RI (199Tl-хлорид)=0,89 (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность диагностики злокачественных опухолей составили 75,0; 86,3; 84,5; 77,5 и 84,0 % соответственно, площадь под ROC-кривой AUC=0,858 статистически значимо (p<0,0001) превышала Area=0,5) (рис. 1в). Аналогичный подход к дифференцированию злокачественных и доброкачественных процессов ранее успешно применялся при проведении сцинтиграфии с 201Tl-хлоридом. Так, наилучшая дифференциальная граница между данными процессами в работе Y.H. Yu et al. [18], изучавших заболевания легких, составила RI=1,20 (в пересчете на формулу RI=DR/ER), в работе M. Lorberboym 1998 еt al. [10], посвященной диагностике заболеваний головного мозга, – RI=1,00.

В целях улучшения диагностической эффективности сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом изучалась фармакокинетика данного индикатора в очагах злокачественных новообразований и доброкачественных поражений. На основании этого установлены статистически значимые корреляционные связи RI

(199Tl-хлорид) и ER в подгруппах злокачественных новообразований (r= –0,70, p=0,00001) и доброкачественных поражений (r= –0,76, p=0,00001). Аналогичные взаимосвязи наблюдались в нашей ранней работе, изучающей воспалительные процессы органов малого таза у женщин [4]. Мы полагаем, что они обусловлены прямой зависимостью ER от интенсивности кровотока в области изучаемого патологического процесса. Поэтому игнорирование этих связей при проведении границы между злокачественными новообразованиями и доброкачественными процессами может снижать эффективность сцинтиграфии с 199Tl-хлоридом. Методами регрессионного и ROC-анализов установлено, что наилучшая дифференциальная граница между данными процессами соответствует функции RI (199Tl-хлорид)= –0,055×ER+0,98. Для практического использования получена формула RI (relative)=RI (199Tl-хлорид)+0,055×ER.

Наилучшим пороговым значением для дифференцирования изучаемых процессов по величине RI (relative) явилось RI (relative)=0,98, максимальная площадь под ROC-кривой – AUC=0,911 (p<0,0001 по сравнению с Area=0,5). Используя метод сравнения двух ROC-кривых, полученных в дифференцировании изучаемых патологических процессов по относительной величине RI (relative)=RI+0,055×ER при наилучшем пороговом значении RI (relative)=0,98 и наилучшей величине RI (199Tl-хлорид)=0,89, установлено статистически значимое (p=0,01) отличие площадей под ROC-кривыми в пользу первой методики (рис. 1г).

В итоге при использовании в качестве дифференциально-диагностической границы злокачественных новообразований и доброкачественных процессов RI (relative)=RI (199Tl-хлорид)+0,055×ER при наилучшем пороговом значении RI (relative)=0,98 чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 83,8; 86,3; 85,9; 84,2 и 85,5 % соответственно. Предложенная методика с RI (relative) статистически значимо (p=0,01) превосходит по эффективности метод дифференцирования изучаемых процессов по величине RI (199Tl-хлорид)=0,89.

Заключение

Сцинтиграфия с 199Tl-хлоридом, в отличие от 67Ga-цитрата и 99mTc-МИБИ, может эффективно использоваться для дифференцирования зло- качественных опухолей и доброкачественных патологических процессов. Наилучшая величина RI (199Tl-хлорид) для их дифференцирования составляет RI (199Tl-хлорид)=0,89 (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность составили 75,0; 86,3; 84,5; 77,5 и 84,0 % соответственно). Вычисление относительного индекса ретенции по формуле RI (relative)=RI (199Tl-хлорид)+0,055×ER при использовании в качестве граничного значения RI (relative)=0,98 позволяет проводить дифференцирование злокачественных опухолей и доброкачественных патологических процессов более эффективно (чувствительность, специфичность, положительный, отрицательный предсказательные уровни и точность – 83,8; 86,3; 85,9; 84,2 и 85,5 % соответственно).