Возможности использования ниацина в рамках иммунопатогенеза депрессии

Ниацин (также известный как «витамин B 3 » или «витамин РР») является общим дескриптором для двух витамеров, никотиновой кислоты (пиридин-3-карбоновой кислоты) и никотинамида (амида никотиновой кислоты), которые образуют биологически активные коферменты никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и его фосфатный аналог, никотинамидадениндинуклеотидфосфат [1]. Два кофермента принимают участие в окислительно-восстановительных реакциях, имеющих решающее значение для производства энергии: в частности, пиридиновое кольцо может принимать и отдавать гидрид-ион (эквивалентный протону и двум электронам), тем самым действуя в качестве носителя электронов. Тем не менее, NAD и NADP играют разные метаболические роли в цитозоле: NADH / NAD +соотношение небольшое (около 8 х 10-4), что способствует окислительному катаболизму, тогда как отношение NADPH / NADP + выше (около 75), что обеспечивает сильно восстанавливающую среду для реакций биосинтеза [1].

Получение ниацина происходит как экзогенно, так и эндогенно. Синтез ниацина происходит по кинурениновому пути из триптофана, встречаясь главным образом в печени и, в меньшей степени, а во внепеченочных тканях - главным образом при активации иммунных клеток [1]. Только 2% пищевого триптофана превращается в ниацин [1]. Учитывая ключевую роль окисления триптофана, в рамках минимализации побочных эффектов непосредственного его употребления в пищу, восполнение его недостатка в организме оптимально путем добавления ниациновых пищевых добавок [2]. Ниацин, способен контролировать избыточное окисление триптофана с помощью процесса обратного ингибирования [2].

В данном литературном обзоре будут представлены перспективы использования ницина при лечении депрессивных состояний преимущественно в рамках иммунной парадигмы.

Ниацин и психические расстройства

Пеллагра и болезнь Хартнупа, заболевания, связанные с дефицитом никотиновой кислоты, в частности проявляются полиморфным спектром психических расстройств, включающих психопродуктивную симптоматику (бред, галлюцинации) и депрессивные проявления. S. Periyasamy с соавторами отводят важную роль генотипа rs10866912: авторы допускают, что при персонализированном подходе в диагностике шизофрении этот ген может помочь при диагностике данного заболевания а рамках вопроса о ниациновом «статусе» пациента [3].

Есть достаточно данных о сниженной способности метилникотината вызывать местный вазодилатационный ответ у больных шизофренией [4, 5, 6]. Согласно результатов другого крупного исследования L. Sun и соавторов, результаты кожного ниацинового теста отличались у больных шизофренией ослабленной реакцией по сравнению с больными аффективного профиля и здоровой группой [7]; учитывая, что ниациновый кожный тест может также использоваться в качестве предиктора болезни для выявления подростков с более высоким риском развития психоза [7], авторы утверждают, что ниациновый кожный тест может потенциально использоваться в качестве нового инструмента не только для исследовательских целей, но и для диагностики и лечения заболевания [7]. Messamore E. так же отмечает, что притупленный ответ на кожный ниациновый тест может служить маркером для данного эндофенотипа шизофрении [8]. K. Langbein с соавторами, определяя особенности кожной ниациновой реакции у пациентов с продуктивной психотической симптоматикой обнаружили, что ниациновая кожная реакция была ослаблена в группах пациентов с психопродукцией по сравнению со здоровыми пациентами и пациентами, входящими в группу риска по их возникновению [9].

Другое исследование, оценивающее взаимосвязь метаболического синдрома и шизофренией, проведенное E.J. Kim с соавторами, показало, что доля пациентов с избыточным весом или ожирением была значительно выше у субъектов с шизофренией (64,2%) по сравнению со здоровыми контрольными субъектами (39,7%) [10]. Пациенты с шизофренией мужского пола имели значительно более низкий рацион потребления белка, полиненасыщенных жирных кислот, витамина К, ниацина, фолата и витамина С, чем контрольные мужчины [10]. Во всех моделях множественной логистической регрессии субъекты с «низким» диетическим потреблением белка, ПНЖК, ниацина, фолата и витамина С имели значительно более высокие отношения шансов для развития шизофрении по сравнению с пациентами с «высокой» диетической категорией потребления данных веществ, поэтому авторы для пациентов с шизофренией рекомендуют поддержание здоровой массы тела и достаточное диетическое потребление белка, полиненасыщенных жирных кислот, ниацина, фолата и витамина С [10].

Касательно перспектив использования ниацина при лечении аффективных расстройств данный вопрос менее изучен [11]. Тем не менее есть данные об улучшении аффективного фона у пациентов, страдающих депрессивными расстройствами различной выраженности при лечении никотиновой кислотой [11]. B.H. Jonsson описал клинический случай пациента с биполярным аффективным расстройством второго типа, который дал значительный нормотимический эффект на фоне нормотимической терапии при добавлении к лечению никотиновой кислоты, причем впоследствии фон настроения оставался ровным на фоне монотерапии ниацином (1 г три раза в сутки) и снижался при его отмене и вновь выравнивался при возврате к ниациновой терапии [12].

Точки соприкосновения между влиянием ниацина, иммунитетом и иммунопатогенезом при депрессии.

Депрессия – общий термин, с психопатологической стороны включающий в себя несколько нозологий. Согласно информационному бюллетеню ВОЗ, от депрессии страдает более 300 миллионов человек всех возрастных групп и она является основной причиной инвалидности в мире [13]. К депрессивным расстройствам, согласно МКБ-11, относятся единичный эпизод депрессивного расстройства, рекуррентное депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, смешанное депрессивное и тревожное расстройство [14]. На данный момент для постановки диагноза выделяют основные (снижение настроения, ангедония, анергия) и дополнительные (снижение когнитивных функций, самооценки, идеи виновности и уничижения, суицидальное поведение, нарушение сна) симптомы депрессии.

В рамках вопроса ниациновой проблемы и иммунопатогенеза при депрессии важно обратить внимание на роль никотиновой кислоты и ее влиянии на иммунные структуры. Любопытен факт воздействия ниацина на рецептор GPR109A: во время изучения влияния ниацина при нарушениях липидного обмена было отмечено, что никотиновая кислота воздействует не только на GPR109A-рецептор адипоцитов, но и на GPR109A-рецептор макрофагов и моноцитов, снижая воспалительную инфильтрацию сосудистой стенки при атеросклерозе, играя важную иммуноопосредованную противоатеросклеротическую роль [15]. Учитывая, что самая ранняя иммуннологическая теория депрессии была объяснена активацией макрофагов (гипотеза «макрофагальной» депрессии) [16] и что депрессивные состояния часто коморбидны с коронарной болезнью сердца [17], справедливо предположить значение роли GPR109A-рецептора в обеих этих нозологиях.

Метаанализ Palta и соавторов подтверждает связь между депрессией и окислительным стрессом, найденную в крови пациентов с депрессией

[18]. Также известно, что более низкие уровни антиоксидантов, таких как коэнзим Q10, глутатион, аскорбиновая кислота, витамин Е, цинк и полиненасыщенные жирные кислоты, регулярно обнаруживаются в крови пациентов с депрессией, поддерживая понятие окислительно-стрессового состояния при данном аффективном расстройстве [19]. Проблема окислительно-восстановительного стресса, совместно с нарушением моторных функций на модели болезни Паркинсона у Drosophila melanogaster, сопровождающейся нейродегенерацией, была решена путем добавления больших доз никотинамида в пищу [20]. Исследование пищевых добавок никотиновой кислоты у карповых рыб семейства Ctenopharyngodon idella группой китайских ученых во главе с S.Q. Li подтверждает снижение антиоксидантного и иммунного статуса при ниациновом дефиците [21].

Касательно иммунноопосредованной проблемой нейродегенерации следует отдельно обратить внимание на особенности триптофанового катаболизма при депрессии. В последнее время все большее внимание уделяется роли фермента индолоксигеназы (IDO) в связях между иммунитетом и депрессией [22]. Активация IDO индуцируется продукцией провоспалительных цитокинов в ответ на физиологический или психологический стресс. IDO - это фермент, который катализирует стадию, ограничивающую скорость деградации триптофана (TRP), незаменимой аминокислоты в превращении серотонина в кинуренин (KYN). KYN далее метаболизируется в катаболиты триптофана (TRYCAT), такие как нейропротекторная кинурениновая кислота (KA) и нейротоксическая хинолиновая кислота (QUIN). QUIN, в основном вырабатываемый клетками микроглии головного мозга, является агонистом глутаматергического рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA); следовательно, активация IDO приводит к снижению синтеза серотонина, а также к чрезмерной активации глутаматных рецепторов в мозге [22].

Таким образом, замедленное высвобождение провоспалительных цитокинов клетками микроглии (нейровоспаление), может способствовать повреждению и гибели нейронов, аналогично снижению нейрогенеза и уровней BDNF в сыворотке и повышенному выделению глутамата или ингибированию поглощения глутамата [22]. Несколько метаболитов триптофана и глутамата являются нейротоксичными, что может привести к повреждению нейронов и гибели клеток, особенно в гиппокампе, что потенциально увеличивает риск нервно-психических расстройств [23, 24].

Роль нейротоксических метаболитов в иммуномодулируемой нейротрансмиссии подтверждается исследованиями, показывающими повышенный уровень периферического и центрального KYN и увеличение QUIN в ЦНС, что коррелирует с депрессией, вызванной IFN-a [25]. Еще одним доказательством роли IDO и KYN в депрессии являются данные доклинических исследований, демонстрирующих индукцию депрессивного поведения после введения L-кинуренина (L-KYN) [26]. Кроме того, в некоторых исследованиях депрессивные пациенты имели повышенную плотность QUIN-позитивных клеток [27], повышенный уровень глутамата [28] и дефицит молекул переносчика глутамата в коре головного мозга [29]. Несмотря на снижение уровня периферического TRP, лечение IFN-a, по-видимому, не влияет на центральные уровни TRP [30], что повышает вероятность того, что нейротоксичные конечные продукты, а не серотонин, играют роль в патологии депрессия.

Анализ микрочипов посмертной лобной коры дает некоторые свидетельства об увеличении воспалительного, апоптотического и окислительного стресса у пациентов с большим депрессивным расстройством [22]. Например, отношение сывороточной кюреновой кислоты (KA) / хинолиновой кислоты (QUIN), предполагаемого нейропротективного индекса, как правило, было ниже у пациентов с большой депрессией по сравнению с пациентами без депрессии, и было обнаружено, что это соотношение связано с более крупными размерами гиппокампа и миндалевидного тела [31, 32]. Кроме того, в мета-аналитическом обзоре Sexton сделан вывод о том, что, хотя депрессия позднего возраста, по-видимому, связана с незначительным сокращением объема гиппокампа в суммарных данных, эта связь остается неопределенной, поскольку между исследованиями было много гетерогенных данных, в которых сообщалось о негативных результатах [33]. Эти результаты указывают на то, что, хотя есть некоторые доказательства, подтверждающие участие нейротоксических катаболитов KYN и QUIN в патологии депрессии, необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать вывод, связаны ли активация IDO и участие нейродегенеративных веществ с атрофией гиппокампа, сниженным нейрогенезом и гибелью нейронных клеток у депрессивных пациентов [22]. Таким образом, учитывая все вышеприведенные данные, касательно механизма нейродегенерации и нейротоксичности при депрессивном расстройстве, имеет место вопрос об оптимальности применения никотиновой кислоты как антиоксидантно-нейропротективного средства при лечении депрессии.

Было показано, что добавление экзогенного ниацина в форме никотинамида, основной циркулирующей формы ниацина, способно исправить истощение триптофана и улучшить восстановление CD4 + T-клеток [34, 35]. В европейских исследованиях фармакологических препаратов, содержащих ниацин, сообщалось об улучшении показателей когнитивных тестов и общей функции [36]. Учитывая, что при депрессии имеют место поражение когнитивной функций и анергия, применение ниацина будет играть важную прокогнитивную и психостимулирующую роль.

Таким образом, делая заключение о перспективах использования ниацина в лечении депрессий с позиции иммунной парадигмы, никотиновая кислота будет иметь разнонаправленное действие на организм и психоэмоциональное состояние человека. Мы выделяем следующие антидепрессивные иммуноопосредованные механизмы действия ниацина в рамках лечения депрессий:

• 1)    нейропротективный, характеризующийся замедлением нейродегенеративных изменений при депрессии, в частности, затрагивающий противовоспалительный потенциал ниацина,

• 2)    антиоксидантный эффект, который будет эффективен при ухудшении окислительно-восстановительного статуса депрессивных пациентов,

• 3)    прокогнитивный эффект, направленный на улучшение когнитивных функций и социального функционирования пациентов с депрессией,

• 4)    эффект ингибирования окисления триптофана, наблюдаемого у пациентов с депрессией.

Данное применение ниацина вероятнее можно представить как дополняющую терапию при повышении эффективности антидепрессантов при фармакологически резистентной депрессии, а также, за счет вазонейротропного действия, при терапии депрессии у лиц пожилого возраста, в частности, при депрессивных проявлениях у лиц с церебральным атеросклерозом, сосудистой деменции и деменции при нейродегенеративных заболеваниях.