Возможности медикаментозной профилактики антрациклин-индуцированной кардиотоксичности

Кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов является одним из серьезных осложнений медикаментозного лечения злокачественных новообразований и требует пристального внимания к больным, получающим антрациклины [3]. Кардиальные эффекты могут развиваться непосредственно после введения антрациклинового антибиотика, а могут проявляться через месяцы и годы после лечения. В зависимости от сроков развития и механизма повреждающего действия кардиотоксичность может быть острой и хронической (кумулятивной). Острая кардиотоксичность может развиваться в момент введения химиопрепарата или непосредственно после него (через несколько часов), как правило, изменения являются обратимыми и регрессируют в течение 1 мес. Однако в ряде случаев острая кардиотоксичность является угрожающим жизни осложнением и предшествует развитию сердечной недостаточности [3, 12, 24]. Хроническая кардиотоксичность развивается в период от 1 мес до 30 лет, подразделяется на раннюю – диагностируемую в течение первого года, и позднюю, развивающуюся в период от 1 года до 30 лет. Основным проявлением кумулятивной токсичности является нарушение сократительной способности миокарда, развитие дегенеративной кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до дилятационной застойной кардиомиопатии.

К факторам риска развития антрациклиновой кардиотоксичности относятся: возраст старше 65 лет, наличие сердечно-сосудистой патологии (ИБС, гипертоническая болезнь) на момент проведения лечения или в анамнезе, предшествующее облучение области средостения или левой половины грудной клетки (молочная железа, легкое и др.), проведенная ранее химиотерапия с использованием препаратов, обладающих кардиотоксичностью. В основном антрациклиновая кардиотоксичность коррелирует с кумулятивной дозой (с большой индивидуальной вариабельностью) и драматически увеличивается с возрастом [22].

Наиболее популярным препаратом для предупреждения антрациклин-индуцированной кардиотоксичности является дексразоксан. Являясь аналогом этилендиаминтетрауксусной кислоты, препарат связывает ионы металлов, препятствуя комплексообразованию антрациклина с железом, предотвращая появление кардиотоксичных свободных радикалов [14]. В то же время в Западной Европе дексразоксан используется лишь у 6–7 % пациентов, получающих доксорубицин, что, вероятно, связано с негативным влиянием этого препарата на противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков [25]. В связи с вышеизложенным необходим поиск альтернативных лекарственных средств для профилактики кардиотоксичности химиотерапии. Одним из таких препаратов может стать триметилгидразиния пропионат, который обладает хорошим кардиопротективным эффектом при инфаркте миокарда [21] и хронической сердечной недостаточности.

Целью исследования явилось изучение возможности применения триметилгидразиния пропионата для предупреждения развития острой кардиотоксичности цитостатической химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями.

Материал и методы

В исследование включены 72 женщины (средний возраст 51 ± 2,1 года) с верифицированными злокачественными новообразованиями молочной железы без существенной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, ранее не получавшие противоопухолевую химиотерапию. Основную группу составили 32 пациентки в возрасте от 35 до 74 лет (средний возраст – 52 ± 2,2 года). По стадиям заболевания больные основной группы распределились следующим образом: I стадия – у 3 (9 %); II стадия – у 10 (31 %); III стадия – у 14 (44 %); IV стадия – у 5 (16 %) пациенток. При IV стадии в 2 случаях наблюдались отдаленные метастазы в кости скелета, в 2 – в печень, в одном – в легкие. Всем больным назначался триметилгидразиния пропионат в дозе 1000 мг (в/в) 1 раз/день, в течение 3 сут до начала доксорубицинсодержащей химиотерапии. Доксорубицин в дозе 50 мг/м2 на курс применялся в комбинации со следующими препаратами: циклофосфан (500 мг/м2) + 5-фторурацил (500 мг/м2) – у 15 человек; таксотер (75 мг/ м2) – у 17 пациенток.

В контрольной группе были обследованы 40 женщин (средний возраст – 50 ± 2,5 года). Из них I стадия заболевания выявлена у 4 (10 %) пациенток; II стадия – у 14 (35 %), III стадия – у 12 (30 %), IV стадия – у 10 (25 %). При IV стадии в 4 случаях наблюдались отдаленные метастазы в кости скелета, в 4 – в печень, в 2 – в легкие. В контрольной группе проводилась полихимиотерапия (ПХТ) доксорубицинсодержащими режимами. Доксорубицин в дозе 50 мг/м2на курс применялся в комбинации со следующими препаратами: циклофосфан (500 мг/м2) + 5-фторурацил (500 мг/м2) – 21 больная; таксотер (75 мг/м2) – 19 пациенток.

Во всех случаях до начала комбинированной химиотерапии и через 1 ч после первого введения доксорубицина (до инфузии других цитостатиков) выполнялась ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ЭКГ-ПСМ). Исследование проводили на гамма-камере с двумя фиксированными (180о) детекторами Ecam-180 (Siemens) после введения 740 МБк 99mТс-технетрила в состоянии покоя. При оценке состояния миокарда инъекцию радиофармпрепарата выполняли однократно, исходное сканирование проводили непосредственно перед введением цитостатика, а второе исследование – через 1,5–2 ч после первого [2, 4, 5].

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию выполняли в ЭКГ-синхронизированном режиме (8 кадров за сердечный цикл) при настройке гамма-камеры на фотопик излучения 99mTc (140 кэВ) при ширине энергетического окна дифференциального дискриминатора 15 %. Для исследования использовали высокоразрешающий параллельный коллиматор для низких энергий излучения. Изображение регистрировали в 64 проекциях в матрицу 64×64. Время экспозиции на одну проекцию составляло 25 с. Обработку томограмм проводили на компьютерной системе Simbia (Siemens) с помощью программного пакета QGS – Quantitative Gated SPECT фирмы Cedars-Sinai Medical Center (США). По результатам исследования вычисляли следующие показатели: фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО), конечный систолический объем левого желудочка, максимальную скорость изгнания, максимальную скорость заполнения, среднюю скорость заполнения первой трети диастолы, время наступления максимальной скорости заполнения, объем нарушения сократимости, объем нарушения утолщения, выраженность нарушения сократимости, выраженность нарушения утолщения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета программ STATISTICA. Для оценки отличий количественных признаков между группами использовали непараметрический тест Манна – Уитни. Статистическую значимость динамики изменения количественных показателей оценивали с использованием парного критерия Вилкоксона. Для оценки достоверности различий использовали непараметрический критерий χ2 для парных значений. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости p принимали равным 0,05. Результаты представлены как М ± σ, где М – среднее арифметическое, σ – стандартное отклонение.

Результаты и обсуждение

До проведения полихимиотерапии жалоб, связанных с работой сердечно-сосудистой системы, пациентки в обеих группах не предъявляли. Во время ПХТ и непосредственно после нее кардиологические жалобы предъявляли 14 (35 %) пациенток контрольной группы: у 4 больных наблюдались боли в области сердца неишемического характера, у 4 – перебои в работе сердца, с отсутствием нарушения ритма по результатам ЭКГ-исследования, у 6 – учащенное сердцебиение. При этом существенных изменений ЭКГ-параметров на фоне введения доксорубицина выявлено не было.

В группе с профилактическим применением триметилгидразиния пропионата первый курс химиотерапии стал причиной кардиологических жалоб у 5 (15 %) пациенток: 2 больных сообщали о перебоях в работе сердца, у 3 отмечалось учащенное сердцебиение. Изменений показателей ЭКГ на фоне введения доксорубицина в основной группе также не наблюдалось.

По данным ЭКГ-ПСМ до начала противоопухолевого лечения ни у кого из обследуемых не было выявлено нарушений перфузии и сократительной способности миокарда левого желудочка. По исходным показателям сократительной способности левого желудочка контрольная и основная группы статистически не различались между собой (таблица). После введения доксорубицина, помимо снижения фракции выброса с 65,5 ± 9,8 до 61,8 ± 7,2 (р<0,05), в контрольной группе наблюдалось значимое увеличение конечно-систолического объема левого желудочка – с 30,8 ± 16,7 до 34,2 ± 17,0 мл (р<0,05) и снижение максимальной скорости изгнания – с 3,2 ± 0,8 до 2,4 ± 0,5 КДО/с (р<0,05), что свидетельствует о появлении систолической дисфункции сердца. При этом оказалось, что у 16

Таблица

Изменение показателей сократительной способности левого желудочка после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 в сравниваемых группах

Показатель	Контрольная группа (n=40)		Основная группа (n=32)
	Фон	После введения доксорубицина	Фон	После введения доксорубицина
Фракция выброса левого желудочка	65,5 ± 9,8	61,8 ± 7,2*	68,9 ± 7,6	66,5 ± 8,1
Максимальная скорость изгнания	3,2 ± 0,8	2,4 ± 0,5*	3,4 ± 0,7	3,2 ± 0,4
Максимальная скорость заполнения	2,5 ± 0,7	2,8 ± 0,8	2,8 ± 0,51	2,6 ± 0,3
Средняя скорость заполнения первой трети диастолы	1,5 ± 0,4	1,5 ± 0,3	1,5 ± 0,3	1,5 ± 0,3
Время наступления максимальной скорости заполнения	178,6 ± 61,5	160,1 ± 29,4	166,8 ± 35,2	162,4 ± 27,9
Конечно-диастолический объем	77,0 ± 28,7	74,0 ± 28,5	70,8 ± 18,1	67,1 ± 17,2
Конечно-систолический объем	30,8 ± 16,7	34,2 ± 17,0*	32,1 ± 10,6	34,4 ± 10,8
Объем нарушения сократимости	2,8 ± 3,2	3,5 ± 2,5	2,4 ± 3,6	3,4 ± 3,8
Объем нарушения утолщения	2,3 ± 2,8	3,6 ± 3,6	1,6 ± 2,6	2,5 ± 2,8
Выраженность нарушения сократимости	4,2 ± 4,8	7,2 ± 5,2	4,6 ± 6,2	7,5 ± 6,2
Выраженность нарушения утолщения	4,0 ± 4,5	6,0 ± 4,7	3,9 ± 6,1	5,9 ± 5,7

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с исходными показателями (р<0,05).

(40 %) пациентов контрольной группы происходит весьма значительное снижение ФВЛЖ – на 10 % и более.

При профилактическом применении пропионата триметилгидразиния в отличие от контрольной группы после введения доксрубицина не отмечалось статистически значимого снижения фракции выброса левого желудочка и увеличения его конечно-систолического объема (таблица). При индивидуальном анализе данных ЭКГ-ПСМ установлено, что у 10 (31 %) из 32 больных в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 после профилактического применения пропионата три-метилгидразиния отмечалось значимое (на 10 % и более от начального) снижение фракции выброса левого желудочка, что на 22,5 % реже, чем в контрольной группе.

Тот факт, что антрациклины и близкие к ним антраценоны вызывают угнетение активности миокарда, приводящее к развитию кардиомиопатии, хорошо известен. Доксорубицин является эффективным и наиболее широко используемым агентом из этой группы препаратов. В основе повреждающего действия антрациклинов на миокард лежит прямое повреждение миоцита [3]. Доксору- бицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда. Наряду с этим антрациклины повреждают митохондрии [10], что приводит к нарушению энергетических обменов в клетке, что, по мнению многих авторов, является основным фактором адриамициновой кардиотоксичности [8, 10]. Нарушение внутриклеточной концентрации кальция, связывание антрациклинов с мембранными липидами, гибель эндотелиальных клеток, апоптоз кардиомиоцитов – это компоненты сложного прямого токсического действия [13, 19]. Нарушения клеточных структур и функций приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда, что усиливается при увеличении длительности действия препаратов. Патогенез развития антрациклиновой токсичности до конца не изучен, однако известно, что это сложный механизм, состоящий не только из прямого, но и из непрямого повреждающего действия, которое обусловлено образованием свободных радикалов [9, 20], индуцирующих повреждение клеточной мембраны и, как следствие, миокардиальный отек и диастолическую альтерацию.

Имеются данные, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их вторичные алкогольные метаболиты (например, доксорубицинол и даунорубицинол) [18], образующиеся вследствие двухэквивалентной редукции карбониловых групп в боковой цепи антрацикли-нового антибиотика под воздействием различных редуктаз [17]. Кроме того, путем дегликозилирования (редуктазный тип и гидролазный тип с последующей карбониловой редукцией) образуются и другие метаболиты доксорубицина: деоксиагликон и доксорубицинол гидроксиагликон соответственно [16]. К метаболитам доксорубицина относятся также так называемые реактивные оксигенные образования (РОО) [7], которые через воздействие на мембранные липиды приводят к прямому повреждению мембраны кардиомиоцитов.

Антрациклиновые метаболиты могут приводить к нарушению гомеостаза железа и кальция, а также могут вызывать повреждение миокарда как путем нарушения гомеостаза железа, так и через индукцию оксидантного стресса [16]. Предполагают, что острая антрациклиновая токсичность может быть обусловлена оксидантной активностью агликонов, в то время как угрожающая жизни хроническая токсичность, возможно, связана с изменением гомеостаза железа под воздействием доксорубици-нола [16]. Доксорубицинол и РОО могут вносить свой вклад в кардиотоксичность путем инактивации железо-регуляторных протеинов, играющих жизненно важную роль в регуляции метаболизма внутриклеточного железа [11, 15]. Образование комплексов антрациклин – железо и антрациклин – медь также может затрагивать метаболизм внутриклеточного железа [15]. J.C. Kwok et al. выявили важную роль лизосом и протеосом в мобилизации железа из ферритина и показали, что этот путь основан на метаболической энергии и протеиновом синтезе. Эти авторы полагают, что, поскольку антрациклины накапливаются в лизосомах, данные органеллы могут являться мишенью антрациклино-вых антибиотиков, ингибирующих мобилизацию железа из ферритина [15]. В то же время считается, что роль железа и РОО в индуцированной антраци-клинами кардиотоксичности может оказаться более сложной, чем считалось ранее [11].

Дексразоксан наиболее часто применяют для предупреждения антрациклин-индуцированной кардиотоксичности [14], однако недостаточно частое использование дексразоксана может быть связано с имеющимися в литературе данными о его негативном влиянии на противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков [25]. Одним из альтернативных препаратов для профилактики антрациклин-индуцированной кардиотоксичности может стать триметилгидразиния пропионат. Этот препарат относится к новому классу антианги-нальных лекарственных средств – парциальным ингибиторам окисления жирных кислот, которые тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий (триметилгидразиния пропионат) [6] либо ограничивают транспорт жирных кислот через мембраны [1]. Механизм действия триметилгидразиния пропионата заключается в ингибировании синтеза карнитина из его предшественника – гамма-бутиробетаина. Это приводит к нарушению карнитин-опосредованного транспорта длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий [1]. Следует при этом отметить, что уровень метаболизма короткоцепочечных жирных кислот не изменяется. С одной стороны, частичное нарушение катаболизма жирных кислот стимулирует окисление глюкозы, с другой стороны, накопление гамма-бутиробетаина способствует биосинтезу оксида азота (NO) [23], что приводит к нормализации функционального состояния эндотелия и, соответственно, к нормализации сосудистого тонуса и снижению агрегации тромбоцитов. Кроме того, доказано, что триметилгидразиния пропионат обладает достаточно выраженной антиоксидантной активностью [1]. Именно это свойство, вероятнее всего, вносит наибольший вклад в показанный в нашем исследовании кардиопротективный эффект триметилгидразиния пропионата при острой антрациклин-индуцируемой кардиотоксичности.

Выводы

• 1.    Введение доксорубицина в дозе 50 мг/м² вызывает появление систолической дисфункции левого желудочка сердца у 40 % пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы без исходной патологии сердечно-сосудистой системы.

• 2.    Профилактическое применение пропионата триметилгидразиния позволяет на 22,5 % снизить частоту развития острой антрациклин-индуцируемой кардиотоксичности.