Возможности оценки роли микрокальцинатов в первичной опухоли с позиции прогностической значимости. Обзор литературы

Рак молочной железы (РМЖ) – абсолютный лидер по онкологической заболеваемости и смертности женщин. В 2020 г. в мире зарегистрировано 2,26 млн впервые выявленных случаев рака молочной железы. Это наиболее часто диагностируемая злокачественная опухоль у женщин в 154 странах (из 185), а также основная причина смерти от рака в более чем 100 странах [1]. Внедрение маммологического скрининга способствовало повышению ранней выявляемости РМЖ до 70,4 %, что снизило стандартизованный показатель смертности на 14,5 %. При этом увеличивается выявляемость самых ранних стадий РМЖ, в том числе in situ , что позволяет расширить показания для органосберегающих операций, увеличить продолжительность и качество жизни больных [2–4].

Одной из наиболее сложных форм для дифференциальной диагностики является РМЖ в виде локального скопления микрокальцинатов, что обусловлено сходством рентгенологической картины участков микрокальцинатов при доброкачественных и злокачественных заболеваниях молочной железы. При этом микрокальцинаты в структуре непальпируемого рака составляют 15–21 % [5]. Рентгенологически видимые микро-кальцинаты встречаются в 40 % злокачественных образований, при этом в 55 % – это непальпи-руемые опухоли молочных желез, в 85–95 % всех случаев – протоковая карцинома in situ [6]. Таким образом, правильная интерпретация кальцинатов, видимых на маммограммах, позволяет выявлять РМЖ на доклинической стадии, что определяет лучший прогноз выживаемости [7].

Кальцинаты, обнаруженные при маммографии, могут быть охарактеризованы на основе ряда признаков, включая строение, размер и распределение. Основываясь на этих признаках, рентгенологи относят кальцинаты к категории BI-RADS, указывающей на вероятность их злокачественности. К кальцинатам с низким риском злокачественности относятся структуры по типу попкорна, яичной скорлупы или дистрофические, в то время как крупные неоднородные или мелкие линейные образования имеют повышенный риск злокачественности [8].

Помимо морфологии, пространственное распределение микрокальцинатов в ткани молочной железы также может давать клиническую информацию. Кальцинаты, сгруппированные в линейную (формирование кальцинированных отложений вдоль протока) или сегментарную структуру (отложение кальция в протоке и связанных с ним ветвях, распространяющихся в доле молочной железы), более вероятно представляют собой злокачественное новообразование, чем сгруппированные каль-цинаты (5 кальцинатов на 1 см3). В свою очередь, сгруппированные кальцинаты (промежуточная категория) считаются более подозрительными в отношении РМЖ, чем кальцинаты с диффузным (случайное распределение в пределах железы) или регионарным (распространение в объеме, большем 2 см3) распределением [9].

Некоторые кальцинаты (например, сосудистые или крупные линейные) могут иметь линейное распределение, но все же их можно считать доброкачественными на основании лежащей в их основе морфологии. Это подчеркивает необходимость учитывать как морфологию, так и распределение кальцинатов при оценке вероятности развития злокачественных новообразований [10].

При РМЖ обызвествления чаще всего носят мелкоточечный характер, напоминая песчинки неправильной формы, размеры которых составляют 100–600 мкм. С увеличением числа микрокаль-цинатов на единицу площади вероятность рака возрастает. Так, при количестве 15 микрокальци-натов на 1 см2 и более вероятность рака достигает 80 %. Обнаружение микрокальцинатов даже при отсутствии опухолевого узла подозрительно на наличие злокачественной опухоли, поскольку нередко они являются единственным признаком наличия РМЖ [11, 12]. Метаанализ 40 исследова- ний, включающих данные о 10 665 пациентках с маммографически выявленными кальцинатами, показал, что для крупных неоднородных структур риск злокачественности составляет 13 %, для аморфных – 27 %, для плеоморфных –50 %, для тонких линейных кальцинатов – 78 % [13].

Известковые включения могут выявляться и при других заболеваниях молочной железы, локализуясь в соединительной ткани, сосудах, полости кист, фиброаденомах, цистаденопапилломах, галакто-целе, коже, ацинусах и млечных протоках. В зависимости от этого кальцинаты имеют различные размеры и форму, что позволяет дифференцировать их принадлежность к тому или иному заболеванию [12]. Например, тонкие округлые кальцинаты по типу «яичной скорлупы» часто встречаются в стенках кист и при жировом некрозе; крупнозернистые кальцинаты по типу «попкорна» (крупные массы кальция) обычно определяются при дегенеративных процессах в старых фиброаденомах; тонкие линейно расположенные кальцинаты по типу «железнодорожных путей» встречаются при обызвествлениях сосудов в молочных железах; тонкие кальцинаты по типу «кофейной чашки» «milk of calcium» соответствуют маленьким кистам и определяются преимущественно в косой и боковой проекциях. Вместе с тем, не всегда удается точно дифференцировать микрокальцинаты при злокачественных новообразованиях, что приводит к диагностическим ошибкам [14–16].

Диагностическая точность биопсии микрообызвествлений молочных желез снижается по сравнению с таковой при биопсии объемных образований. Частота соответствий результатов кор-биопсии данным открытой биопсии для микрокальцинатов составляет 66–72 %, тогда как для объемных образований – 84–87 %. При выполнении кор-биопсии участка скопления кальцинатов отмечена статистически значимая высокая вероятность получения ложноотрицательного результата. Согласно данным исследований в 20 медицинских центрах США, число ложноотрицательных результатов при наличии только микрокальцинатов было в 4 раза выше, чем тот же показатель при существующей опухоли [17–19].

Несмотря на развитие технологий визуализации в последние десятилетия, лучшим методом диагностики кальцинатов в молочных железах остается рентгеновская маммография, в первую очередь благодаря тому, что данный метод позволяет выявить микрокальцинаты. Благодаря хорошей визуализации микрокальцинатов возможна маммографическая стереотаксическая биопсия (трепан-биопсия и вакуумная аспирационная биопсия), которая, однако, несёт лучевую нагрузку и является крайне дискомфортной для пациентки [20, 21].

В литературе широко обсуждается вопрос о возможностях эхографии в выявлении микро- кальцинатов молочных желез. При использовании высокоразрешающей ультразвуковой аппаратуры с правильно сфокусированными датчиками можно обнаружить крохотные гиперэхогенные точки внутри образования, которые соответствуют маммографическому изображению кальцинатов. Почти всегда небольшие кальцинаты не дают акустической тени. Эхографически микрокальцинаты трудно выявить на фоне эхогенной железистой ткани или тканей с большим количеством отражающих поверхностей [22, 23].

В настоящее время разрабатывается методика оптимизации ультразвукового распознавания микрокальцинатов – MicroPure, предложенная японской фирмой Toshiba (установка Aplio 500). Режим MicroPure представляет собой цифровую модификацию эхограммы. При данной методике микрокальцинаты выделяются (при помощи статистических корреляций) среди окружающих тканей и акустического шума и визуализируются в виде точечных участков белого цвета среди тёмносинего окружения (за счёт применения Blue Layer method – метода «синего слоя»), оптимизирующего визуализацию микрокальцинатов. Применение данной методики позволяет повысить роль эхографии в диагностике РМЖ [24].

МРТ считается лучшим диагностическим вариантом для выявления непальпируемых РМЖ, однако чувствительность ее в выявлении микро-кальцинатов ниже, чем у маммографии. Кроме того, в силу своей высокой стоимости и большого количества технических условий использования МРТ не является скрининговым методом [25].

Для уточнения диагноза на предоперационном этапе применяют прицельную биопсию под рентге-но- или сонографическим контролем, рентген- или УЗИ-ассистированную вакуумную аспирационную биопсию (ВАБ). Мнения авторов об эффективности той или иной технологии противоречивы, нет четких алгоритмов диагностики, что побуждает к поиску уточняющих методик [25, 26].

Трудности дифференциальной диагностики непальпируемых заболеваний доброкачественной и злокачественной природы, сопровождающихся скоплением микрокальцинатов, обусловлены многообразием их гистологического строения, что определяет необходимость применения комплекса эффективных лучевых технологий для их выявления, а также патоморфологических и молекулярногенетических методов – для уточнения природы изменений. Рядом авторов изучалась взаимосвязь между рентгеновской семиотикой рака молочной железы и уровнем экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и Her2. Установлено, что протоковые кальцинаты отрицательно коррелировали с уровнем экспрессии рецепторов прогестерона. Наличие кальцинатов, сопровождающих объемное образование, положительно коррелировало с уровнем экспрессии рецепторов эстрогена и от- рицательно коррелировало с уровнем экспрессии рецепторов прогестерона [27].

Механизмы, которые вызывают формирование микрокальцинатов при раке молочной железы, до сих пор неясны. Исследования последних лет показали, что патологическая кальцификация может быть похожа на процесс образования гетеротопической кости. L. Zhang et al. проанализировали экспрессию и роль ВМР-2, Runx2 и остеопонтина (OPN), которые являются ключевыми индикаторами в остеогенных путях, в тканях с микрокальци-натами. Авторы показали, что прогноз у пациенток с микрокальцинатами был неблагоприятным. При РМЖ с микрокальцинатами высокий уровень экспрессии ВМР-2 был связан с неблагоприятным прогнозом. В связи с высокой частотой рецидивов у больных РМЖ с микрокальцинатами предполагалось, что высокая экспрессия таких белков, как ВМР-2 и Runx2, может способствовать инвазии и метастазированию опухолевых клеток [23]. О.Э. Якобс и соавт. выявили повышение экспрессии мРНК генов GRB7, Her2/neu при РМЖ, сопровождающееся скоплением микрокальцинатов, в отличие от РМЖ без них [24].

В последнее время появляется ряд работ, в которых указывается, что при наличии кальцинатов в опухолевом узле прогноз выживаемости ухудшается, что может повлиять на выбор тактики лечения [28, 29]. Ряд авторов отмечают связь между микро-кальцинатами и повышенным риском местного рецидива, при этом в большинстве исследований показано увеличение риска прогрессирования в 2–5 раз. X. Qi et al. [18] по данным обследования 409 пациенток с РМЖ, которым проводились органосохраняющие операции отметили, что у больных с маммографически выявленными кальцинатами в первичной опухоли местные рецидивы наблюдаются в 2,46 раза чаще, чем у пациенток без них. G.M. Rauch et al. обнаружили 5,2-кратное увеличение частоты местных рецидивов у пациенток с линейными микрокальцинатами [13]. L. Holmberg et al. также обнаружили значительное увеличение риска рецидива у больных с протоковыми микро-кальцинатами по сравнению с пациентками без них [30]. При отдельном анализе случаев инвазивных карцином и протоковых карцином in situ было установлено, что это увеличение в основном ограничивается когортой протоковых карцином in situ [28, 29].

Кальцинаты могут быть связаны с метастазированием в лимфатическую систему, хотя не все исследователи с этим согласны. В частности, L. Tabar et al. обнаружили, что риск лимфогенного метастазирования в 3,29 раза больше при линейных микрокальцинатах, чем при звездчатой опухоли без кальцинатов [31]. Ряд исследователей отмечают повышенный риск поражения лимфатических узлов у пациенток с кальцинатами, хотя другие авторы не смогли подтвердить подобную связь. Кальцинаты могут также предсказать ответ на неоадъювантную терапию, хотя до настоящего времени доказательства относительно слабые [32, 33].

Оценка рецепторного статуса опухоли необходима для прогнозирования течения и планирования лечения при распространенном РМЖ. В исследованиях, изучавших связь между микрокальцина-тами и рецепторным статусом опухоли, получены противоречивые результаты. G. Griniatsos et al. обнаружили у пациенток с маммографически выявленными микрокальцинатами опухоли, положительные как по рецепторам эстрогена, так и прогестерона [34]. Аналогично, M.V. Karamouzis et al. выявили микрокальцинаты более чем в 65 % эстроген-положительных и более 46 % прогестерон-положительных РМЖ [35]. Напротив, С. Ferranti et al. обнаружили обратную связь между маммографически выявленными микрокальци-натами и РМЖ с положительным рецепторным статусом [36]. C. Gajdos et al. [32] и M. Naseem et al. [12] показали, что наличие микрокальцинатов не связано с рецепторным статусом опухоли. Вопросы о прогностическом значении экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона являлись предметом дискуссий в течение многих лет. В настоящее время научные данные свидетельствуют о том, что эстроген/прогестерон-отрицательные РМЖ в целом имеют худший прогноз [23, 28].

Сильная корреляция между наличием микро-кальцинатов и степенью дифференцировки, гистотипом опухоли и плотностью железистой ткани молочной железы подчеркивает их прогностическое значение. M. Naseem et al. показали, что у пациенток с РМЖ высокой степени злокачественности обнаружена более высокая распространенность микрокальцинатов, чем при опухолях низкой степени злокачественности [12]. Эти данные подтверждают предыдущие исследования, в частности, I. Palka et al. показали тесную связь между микрокальцинатами и низкодифференцированными РМЖ [37]. Напротив, H.P. Dinkel et al. сочли эту корреляцию неубедительной [38].

В ряде исследований сравнивалось соотношение между плотностью железы при маммографии и наличием микрокальцинатов. Соотношение тканей в молочной железе варьируется у каждой женщины, пропорции жировой, соединительной и фиброзной ткани, протоковых и дольковых элементов вносят свой вклад в различия маммографической плотности органа, при этом чем больше количество фиброгландулярной ткани, тем плотнее железа. S.S. Skandalis et al. обнаружили увеличение количества микрокальцинатов у пациенток с плотной молочной железой и низкодифференцированными опухолями. Микрокаль-цинаты значительно чаще встречаются в железах неоднородной плотности с большим количеством фиброгландулярной ткани [39]. Связь между степенью злокачественности опухоли и плотностью молочной железы подчеркивают некоторые молекулярные факторы, приводящие к образованию тучных клеток и способствующие онкогенезу. L. Tabar [31] et al. и A. Dean [40] предполагали, что протоковые карциномы высокой степени злокачественности подвергаются процессу, называемому неодуктогенезом, способствующему инвазии сосудов, с чрезмерным лимфатическим и гематогенным распространением, что приводит к ухудшению прогноза. Большое количество фиброгландулярной ткани может привести к увеличению накопления версикана – гликопротеина, связанного с РМЖ высокой степени злокачественности и инвазивными опухолями у больных с плотной железой и маммографически выявленными микрокальцинатами.

Примерно 90 % протоковых карцином in situ проявляются в виде скопления микрокальцинатов, до 40 % которых прогрессируют до инвазивного РМЖ. При инвазивных карциномах микрокаль-цинаты чаще встречаются при мультицентричных (47,9 %), чем при единичных опухолях (36,1 %). При анализе влияния фокальности опухоли на отдаленные результаты лечения РМЖ установлено, что наивысший уровень 10-летней выживаемости наблюдается у больных с единичными новообразованиями. Мультицентричные опухоли имеют плохой прогноз, а их связь с микрокальцинатами