Возможности применения альтернативных схем терапии сунитинибом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком. Обзор

Почечно-клеточный рак (ПКР) представляет гетерогенную группу злокачественных опухолей, развивающихся из почечного тубулярного эпителия, и входит в 10 наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований в мире. В настоящее время выделяют три основных подтипа ПКР: светлоклеточный, папиллярный и хромофобный. Остальные подтипы составляют менее 1%. В том случае, когда опухоль не подходит ни под какие диагностические критерии, ее относят к неклассифицированному ПКР. Наиболее часто встречаемый вид ПКР – светлоклеточный, который является причиной большей части смертей от ПКР, а также составляет 83–88% случаев метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) [1].

Доля ПКР составляет около 2% от всех выявляемых злокачественных новообразований, причем заболеваемость в развитых странах выше [2]. Ежегодно в мире диагностируется около 295 000 новых случаев ПКР, а количество смертей составляет около 134 000 [3, 4].

В России в 2015 г. выявлено 22846 новых случаев ПКР (3,9% в структуре онкологической заболеваемости). Количество смертей от ПКР составило 8 511 (2,9% от общей смертности от онкозаболеваний) [5].

Несмотря на проведенное радикальное лечение, у около 30% пациентов с локализованным светлоклеточным ПКР развивается метастатическая болезнь, что требует проведения системной терапии и ассоциировано с высокой летальностью [1]. Таргетная терапия, направленная на сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и мишень рапамицина (mTOR), постепенно развивалась в последние годы, но частота ответа на лечение весьма вариабельна, и большинство пациентов в итоге прогрессируют [6].

Одним из наиболее эффективных таргетных препаратов, применяемых для лечения пациентов с мПКР, является ингибитор тирозинкиназ сунитиниб. Данный препарат способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ, участвующих в процессах роста опухоли, ангиогенеза и образования метастазов: сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора стволовых клеток (KIT), растворимой FMS-подобной тирозинкиназы-1 (FLT3), макрофагального колониестимулирующего фактора (CSF-R) и глиального нейротрофического фактора [7].

Современные руководства по лечению мПКР рекомендуют применять сунитиниб в режиме 4/2 (сунитиниб 50 мг/день в течение 4-х недель с последующим 2-недельным перерывом) с корректировкой дозировки и прерыванием лечения в зависимости от индивидуальной переносимости [8].

Так, в результате исследования I фазы с участием 28 пациентов с распространенными формами злокачественных опухолей, получавших сунитиниб по схеме 4/2, был сделан вывод, что оптимальной дозировкой препарата, позволяющей добиться клинического эффекта без тяжелых побочных эффектов, является доза 50 мг. Фармакокинетические данные позволили заключить, что для поддержания активной концентрации препарата в плазме достаточно применять его один раз в день [9].

Такая же дозировка сунитиниба была использована в рандомизированном исследовании III фазы, где его эффективность сравнивали с интерфероном-a (ИФН-a). В исследование были включены 750 пациентов со светлоклеточным мПКР. Помимо того, что сунитиниб показал гораздо лучшие результаты общей выживаемости и выживаемости без прогрессии, было отмечено достоверное улучшение качества жизни в сравнении с ИФН-a. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами в группе сунитиниба были артериальная гипертензия (12%), повышенная утомляемость (11%), диарея (9%) и ладонно-подошвенный синдром (9%). Примерно 20% пациентов прекратили прием сунитиниба в указанном режиме вследствие развития побочных эффектов, а 50% пациентов потребовалось уменьшить дозировку препарата [10–12].

В мета-анализе, посвященном исследованию фармакокинетики и фармакодинамики сунитиниба, было показано, что увеличение дозировки препарата приводит к улучшению общей выживаемости и выживаемости без прогрессии, однако частота побочных явлений также достоверно возрастала с увеличением дозировки препарата [13].

Подобные разнонаправленные эффекты применения су-нитиниба заставили исследователей и клиницистов искать оптимальный режим назначения сунитиниба. Большинство опубликованных исследований посвящено сравнению режима 4/2 с режимом 2/1 (2 недели ежедневного приема сунитиниба в дозировке 50 мг с последующим недельным перерывом). Был опубликован ряд ретроспективных исследований, в которых было показано преимущество в уменьшении частоты побочных явлений при назначении режима 2/1 над традиционным режимом 4/2 [14–22].

В мета-анализе 10-ти проспективных исследований, изучающем фармакокинетику и фармакодинамику суни-тиниба у пациентов с распространенными формами ПКР и ГИСО, было показано, что использование режима 2/1 будет иметь сравнимую эффективность с режимом 4/2. Также использованные предиктивные модели предсказали уменьшение частоты развития сунитиниб-ассоцииро-ванной тромбоцитопении [23].

В статье, отразившей экспертное мнение по вопросу наилучшего режима и дозирования сунитиниба, приведен обзор литературы, анализирующий исследования, которые сравнивают режимы назначения сунитиниба 4/2 и 2/1. Необходимо подчеркнуть, что большинство опубликованных исследований не были включены в обзор ввиду существенных изъянов в методологии. Были проанализированы всего 4 исследования, также имеющие низкий уровень доказательности [8].

В ретроспективном одноцентровом исследовании [15] были проанализированы результаты лечения пациентов с метастатическим светлоклеточным ПКР у пациентов старше 18 лет, которым сунитиниб назначался в качестве первой линии терапии. В исследуемую группу были включены пациенты, у которых вследствие побочных эффектов возникла необходимость изменить стандартную схему 4/2 на 2/1 или другую схему. В контрольную группу вошли 187 пациентов, которым проводилось лечение по схеме 4/2. 87% из них получали стандартное лечение с cамого начала. На протяжении исследования 53% про- должили терапию по этой схеме, 47% пациентов были переведены на альтернативный режим вследствие побочных эффектов: повышенная утомляемость (64%), ладонноподошвенный синдром (38%), диарея (32%), мукозиты (22%). После смены схемы лечения на альтернативную частота побочных эффектов значительно уменьшилась: повышенная утомляемость была отмечена у 29% пациентов, ладонноподошвенный синдром – у 10%, диарея – у 6% и мукозиты – у 5%. Из них по схеме 2/1 лечение получили 87% пациентов. Медиана продолжительности лечения в группе стандартной терапии составила 4,1 месяца, в группе альтернативной терапии – 13,6 месяцев (p<0,0001). Медиана времени до смены схемы лечения составила 5,6 месяцев. Выживаемость в группе стандартного лечения составила 17,7 месяцев, в группе альтернативного лечения – 33,0 месяца (p<0,0001) [15].

В ретроспективном мультицентровом исследовании [17] было проведено сравнение результатов лечения пациентов, которые получали сунитиб по стандартной схеме 4/2 с последующей сменой схемы на 2/1 вследствие развития побочных эффектов (n=208), с результатами лечения пациентов, которые изначально получали сунитиниб по схеме 2/1 ввиду общего состояния (n=41). В исследовании приняли участие 249 пациентов с метастатическим ПКР, получавших сунитиниб в качестве терапии первой линии. Авторы исследования обнаружили, что после смены схемы терапии с 4/2 на 2/1 достоверно уменьшилась частота побочных эффектов 3-й степени и выше (45,7% и 8,2%, p<0,001). В группе 2/1 частота побочных эффектов ≥ 3-й степени составила 26,8%. Выживаемость без прогрессии составила 30,2 месяца в группе 4/2 2/1 и 10,4 месяца в группе 2/1. Медиана общей выживаемости в группе 4/2 2/1 не была достигнута, в группе 2/1 составила 23,2 месяца [17].

В ретроспективном одноцентровом исследовании [19] были проанализированы результаты лечения сунитини-бом пациентов с мПКР, которым вследствие токсичности терапии схема лечения 4/2 была заменена на схему 2/1, и проведено сравнение частоты возникновения побочных эффектов с группой лечения по стандартной схеме 4/2. Авторы исследования обнаружили, что в группе лечения по схеме 2/1 достоверно уменьшилась частота побочных явлений. Так, при лечении по схеме 2/1 не было отмечено побочных эффектов 4-й степени и только у 27% пациентов отмечены побочные эффекты 3-й степени, что позволило продлить терапию у данной категории больных. Медиана продолжительности лечения при схеме 4/2 составила 12,6 месяцев (от 1,2 месяца до 5,1 года), при схеме 2/1 – 11,9 месяцев (0,9–73,3 месяцев) [19].

В единственном опубликованном проспективном исследовании II фазы [20] пациенты с светлоклеточным мПКР были рандомизированы на получение терапии сунити-нибом по схеме 4/2 (n=36) и по схеме 2/1 (n=38). Первичной целью исследования была 6-месячная выживаемость без отмены лечения. В группе 4/2 она составила 44%, в группе 2/1 – 63%. Нейтропения любой степени в группе 4/2 отмечена в 61% в сравнении с 37% в группе 2/1. Повышенная утомляемость любой степени также чаще встречалась в группе 4/2. Также была отмечена тенденция в уменьшении частоты стоматита, ладонно-подошвенного синдрома и сыпи в группе 2/1. Частота объективного ответа на лечение в группе 4/2 составила 36%, в группе 2/1 – 47%. Выживаемость без прогрессии составила 10,1 и 12,1 месяцев соответственно [20].

На сегодняшний день лечение пациентов с метастатическим ПКР остается актуальной задачей современной онкологии. В качестве терапии первой линии для данной группы больных одним из стандартов с 2006 г. является сунитиниб. Схема 4/2 на сегодняшний день остается наиболее часто назначаемой. Однако в клинической практике нередки ситуации, когда в связи с возникновением неже- лательных реакций или плохой субъективной переносимостью этих явлений возникает потребность в назначении альтернативных схем терапии, снижении дозы или перерывах в терапии. На данный момент нет убедительных данных, подтверждающих, что уменьшение ежедневной дозировки препарата приводит к снижению частоты побочных явлений, при этом установлена положительная корреляция между дозой сунитиниба и эффективностью терапии. В то же время постепенно накапливается доказательная база в отношении того, что наиболее часто применяемая альтернативная схема 2/1 позволяет уменьшить частоту побочных эффектов, как следствие, продлить время терапии и в итоге улучшить общую выживаемость пациентов, что диктует дальнейшую необходимость проведения масштабных рандомизированных исследований.

Информация об авторах

Антон В. Бяхов, врач-онколог, отделение клинической онкологии

Possibilities of using alternative schemes of sunitinib therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma

• A. V. Byakhov, A. A. Khisamov

Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia