Возможности прогнозирования рецидива рака простаты после HIFU-аблации с помощью математического моделирования

• ¹ Введение. Следуя «золотому стандарту» в виде радикальной простатэктомии, нельзя игнорировать появление новых эффективных методов лечения ло-

• Ответственный автор — Попков Владимир Михайлович

  Адрес: 410012, г. Саратов, Б. Казачья, 112.

Тел.: (8452) 511532.

кализованного рака простаты (РП). Сегодня, с одной стороны, имеются хирургия и лучевая терапия, а с другой — растет интерес к активному наблюдению. Наряду с этим появилась новая, третья группа альтернативных вариантов лечения. Прежде всего речь идет о методах, использующих для лечения злока- чественного процесса физические свойства энергии. [1]. Одним из них является высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация (HIFU), применяющаяся при лечении больных локализованными формами рака простаты [2–5].

Местный рецидив (продолженный рост опухоли) — одна из причин смерти больных в послеоперационном периоде [6, 7]. В литературе описаны отдельные факторы риска местного рецидивирования рака простаты. Ведущими из них являются: степень градации опухоли по Глисону [8], доля позитивных (содержащих опухолевые клетки) биопсийных столбиков при трансректальной биопсии простаты (ТРБП), дооперационный уровень простатоспецифического антигена (PSA) в плазме крови, объем опухоли простаты, возраст больных [9, 10]. При этом опасность рецидива в большей мере определяется степенью злокачественности опухоли, чем ее распространенностью за пределы капсулы предстательной железы [11, 12]. Однако в большинстве случаев авторы приводят лишь изолированную оценку различных факторов риска (в том числе морфологических) возникновения местного рецидива опухоли простаты в основном после радикальной простатэктомии, лучевой терапии, но не учитывается индивидуальная клиническая значимость каждого отдельного фактора риска, не производится оценка вероятности появления местного рецидива опухоли. Следует отметить, что после HIFU-аблации простаты подобных данных в доступных нам источниках мы не обнаружили. В связи с этим весьма актуальными представляются детальное изучение отдельных факторов риска рецидива новообразования после HIFU-аблации простаты и разработка методов его прогнозирования.

Цель исследования : создание математической модели прогноза местного рецидивирования опухоли у больных раком простаты после лечения высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU).

Объектом исследования явились 102 пациента с морфологически доказанным при биопсии локализованным раком простаты (РП), находившихся на лечении в клинике урологии Клинической больницы имени С. Р. Миротворцева СГМУ в период с 2009 г. по 2011 г., которым проведено 102 сеанса первичного оперативного лечения рака простаты методом HIFU-аблации. Средний возраст больных составил 63,5±1,0 года и варьировался от 55 до 84 лет. Перед выполнением HIFU-аблации простаты всем больным диагноз был морфологически верифицирован с помощью трансректальной мультифокальной биопсии под ультразвуковым наведением либо при патоги-стологическом исследовании ткани простаты, полученной при трансуретральной резекции. По данным морфологического исследования, сумма баллов по шкале Глисона колебалась от 2 до 7. Продолжительность наблюдения результатов после HIFU-аблации простаты в среднем была равна 24,6±1,7 месяца и колебалась от 12 до 36 месяцев. Методом случайного распределения общая группа больных (n=102) была подразделена на две выборки: группу больных с отсутствием рецидива опухоли и группу больных с доказанным рецидивом опухоли путем морфологического исследования биоптатов резидуальной ткани простаты после HIFU-аблации. С помощью компьютерной программы проводили процесс моделирования путем построения и выбора оптимальной математической формулы, связывающей значения существенных признаков с одним из исходов лече- ния больных РП: рецидивом или отсутствием рецидива заболевания.

Материал и методы. С целью анализа взаимосвязи прогностических факторов, послеоперационного морфологического исследования контрольных биоптатов простаты после HIFU-аблации с частотой развития рецидива заболевания проведено сравнительное статистическое исследование полученных данных. Анализу подвергались 7 прогностических факторов из рекомендованных Раковым комитетом Коллегии американских патологов и 2-й Международной консультацией по раку предстательной железы ВОЗ признаков: 3 признака I категории (предоперационный уровень сывороточного PSA, показатель суммы Глисона), 1 признак II категории (относительная доля позитивных биопсийных столбиков) и 3 признака III категории (периневральная инвазия, лимфоваскулярная инвазия, плотность PSA).

С целью проверки статистической гипотезы о значимости различий среди качественных (категориальных) переменных в группах использовался аппарат непараметрической статистики, а именно точный критерий Фишера. Различия как для количественных, так и для качественных величин считались достоверными, если рассчитанные критерии были меньше табличных значений или равны им для уровня значимости р<0,05. Безрецидивная выживаемость больных после HIFU-аблации простаты оценивалась по методу Каплана — Мейера. Взаимосвязь исследуемых данных клинического обследования и послеоперационного морфологического исследования с частотой развития рецидива РП после HIFU-аблации простаты определялась на основании оценки результатов корреляционного анализа. При расчетах с целью перекрестной верификации корреляционной связи нами использовался как параметрический коэффициент корреляции Пирсона, так и непараметрический Спирмена. При выборе метода медико-статистического моделирования учитывалось наличие сочетания в совокупности клинических проявлений и объективных признаков качественных и количественных переменных. С учетом числовой характеристики исследуемых показателей целесообразными методами математического моделирования были выбраны дискриминантный анализ и логистическая регрессия.

Методика прогнозирования рецидива рака простаты после HIFU-аблации. Основной задачей моделирования являлось прогнозирование вероятности возникновения или отсутствия рецидива заболевания после лечения рака простаты высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком по результатам наблюдения с учетом данных предоперационного клинического и послеоперационного морфологического исследований. В качестве прогнозируемого показателя определен исход лечения больных РП: благоприятный — отсутствие рецидива заболевания — 1; неблагоприятный — развитие рецидива заболевания — 2.

Для прогноза рецидива РП после HIFU-аблации нами отобраны 3 предоперационных и 3 послеоперационных признака: 1) предоперационный уровень сывороточного PSA; 2) плотность PSA; 3) доля позитивных биопсийных столбиков; 4) сумма Глисона в образце биоптата; 5) лимфоваскулярная инвазия; 6) периневральная инвазия.

Данные признаки были импортированы в базу-матрицу и закодированы цифрами от 1 до 6 или представлены в абсолютных значениях (табл. 1).

Математические модели прогнозирования. Для построения математических моделей прогноза-рецидива после HIFU-аблации простаты нами использовались два метода многофакторного анализа данных: дискриминантный анализ и логистическая регрессия. Оба метода позволяют использовать как количественные, так и качественные значения признаков. Для формирования базы данных, которые обрабатывались с помощью указанных программ, использовались абсолютные значения одних признаков и кодировка других. В основу кодировки данных положено предположение о том, что чем более значимы критерии, отражающие клинико-морфологические характеристики состояния организма пациента, тем выше результат точности предсказания результатов HIFU-аблации простаты.

Расчеты производились с использованием пакета прикладных программ «StatSoft» Statistica v.8.0, Excel Microsoft 0ffice»2010.

Результаты. Корреляционный анализ исследуемых признаков с рецидивом опухоли после HIFU-аблации простаты. С целью обнаружения наличия вероятностной связи между исследуемыми признаками и рецидивом опухоли нами выполнен однофакторный корреляционный анализ с использованием методов как параметрической, так и непараметрической статистики. Выбор обоих методов обусловлен тем, что изучалась взаимосвязь признаков различных типов: количественных и качественных независимых признаков и зависимого показателя-отклика (качественного признака). При проведении исследования производились расчеты коэффициентов корреляции Спирмена (непараметрический метод) и

Пирсона (параметрический метод). Основой отбора признаков для проведения корреляционного анализа являлись результаты логического анализа и проверки гипотез о наличии статистически значимого различия в независимых выборках (табл. 2).

Результаты расчетов коэффициентов корреляции показали, что между всеми независимыми признаками и зависимым параметром-откликом «рецидив» существует прямая статистически значимая (р<0,05) корреляционная связь. Наибольшую «по силе» корреляционную связь с рецидивом имеют все изучаемые признаки, кроме доли положительных биопсийных столбиков. Эта связь является умеренной. Между долей положительных биопсийных столбиков и рецидивом корреляционная связь слабая. Это означает, что высокие предоперационные показатели сывороточного PSA и его плотности, снижение степени дифференцировки РП по шкале Глисона, присутствие лимфоваскулярной инвазии и наличие периневральной инвазии существенно повышают риск возникновения рецидива опухоли после HIFU-аблации простаты. Повышение же показателя доли положительных биопсийных столбиков в меньшей степени влияет на прогрессирование заболевания после данного вида лечения.

Прогнозирование рецидива заболевания после HIFU-аблации простаты с помощью дискриминантного анализа. Для решения задачи прогнозирования результатов лечения больных клинически локализованным РП придерживались традиционного подхода, применяющегося при выполнении дискриминантного анализа. В основе расчетов лежало определение

Прогностические признаки рецидива РП после HIFU-аблации

Таблица 1

Код                        Наименование признака	Интерпретация
Y                              Рецидив	отсутствие наличие
Х1                    Предоперационный уровень PSA	Абсолютные значения
Х2                             Плотность PSA	Абсолютные значения
Х3                 Доля позитивных биопсийных столбиков	Абсолютные значения
Х4                            Cумма Глисона	< 4 балла 5 баллов 6 баллов 7 баллов
Х5                       Лимфоваскулярная инвазия	отсутствие наличие
Х6                        Периневральная инвазия	отсутствие наличие

Корреляционная связь независимых факторов с признаком-откликом «рецидив»

Таблица 2

Признак Коэффициент корреляции Спирмена р-уровень значимости Коэффициент корреляции Пирсона р-уровень значимости PSA 0,45 р<0,05 0,44 р<0,05 Плотность PSA 0,47 р<0,05 0,39 р<0,05 Доля положительных биопсийных столбиков 0,23 р<0,05 0,28 р<0,05 Сумма Глисона 0,51 р<0,05 0,54 р<0,05 Лимфоваскулярная инвазия 0,46 р<0,05 0,46 р<0,05 Периневральная инвазия 0,29 р<0,05 0,29 р<0,05 канонической линейной дискриминантной функции, которая представляют собой функцию зависимости, в данном случае исхода HIFU-аблации простаты от переменных, вошедших в предлагаемую модель. При использовании этого метода алгоритм выбирает такие признаки, значения которых наиболее близки у объектов исследования одной группы и наиболее различны у объектов исследования из разных групп.

В статистически значимую модель (р-уровень значимости <0,0000) со значениями критерия Wilks» Lambda: 0,48 и approx. F (3,79) =28,812 вошли 3 признака: предоперационный уровень сывороточного PSA, сумма Глисона и стадия заболевания (табл. 3). В модель включены статистически значимые (р<0,05) по критерию Wilks»Lambda и достаточно высоко информативные признаки (Tolerance>0,94).

Коэффициенты переменных математической (дискриминантной) модели, соответствующей канонической линейной дискриминантной функции, представлены в табл. 4.

Таким образом, математическая модель прогноза возможности возникновения рецидива у больных клинически локализованным РП после HIFU-аблации простаты имеет вид:

Y=3,243–0,017Х1–0,635Х3–0,716Х4, где Y — рецидив; Х1 — PSA, абсолютные значения; Х3 — Доля позитивных биопсийных столбиков; Х4 — сумма Глисона.

Координаты ориентировочных «центроидов» для прогноза рецидива представлены в табл. 5.

Рассчитав значение показателя Y, его необходимо соотнести с соответствующей координатой «центроида» и прогнозировать возможную группу больных по исходам HIFU-аблации простаты. Пациента, у которого рассчитанное значение находится от 0,034 до 0,63, следует отнести к группе с отсутствием рецидива РП, а в пределах от –1,74 до –1,136 — к группе с наличием рецидива. При значениях показателя Y в диапазоне от –1,136 до 0,034 (зона наложения «центроидов») вероятность точности диагноза значительно снижается, однако приближение полученной при расчетах величины относительно значения –0,54 к первой группе предполагает отсутствие рецидива РП после HIFU-аблации простаты, а ко второй — развитие рецидива. Результаты использования модели, созданной с помощью дискриминантного анализа, в наших наблюдениях приведены в табл. 6.

Признаки, вошедшие в дискриминантную модель

Таблица 3

Признак	Критерий Wilks»Lambda	р-уровень значимости	Показатель информативности признака в модели (Tolerance)
PSA	0,52	0,026603	0,98
Сумма Глисона	0,56	0,000195	0,96
Доля позитивных биопсийных столбиков	0,59	0,000077	0,95

Таблица 4

Коэффициенты переменных математической модели

Переменные модели	Коэффициенты
PSA	–0,017
Сумма Глисона	–0,716
Доля позитивных биопсийных столбиков	–0,635
Константа	3,243

Таблица 5

Координаты ориентировочных «центроидов» для различных групп больных

Группы больных	Координаты «центроидов» для прогноза рецидива
Группа 1 (отсутствие рецидива)	0,63
Группа 2 (наличие рецидива)	–1,74

Таблица 6

Оценка совпадений прогнозируемых и наблюдаемых исходов HIFU-аблации простаты при использовании дискриминантного анализа

Прогноз исхода операции	Аналитическая группа		Группа сравнения		Все наблюдения
	Всего	Правильно распознано	Всего	Правильно распознано	Итого	Правильно распознано
Рецидив	15	13 (86,6%)	11	9 (81,8%)	26	22 (84,6%)
Отсутствие рецидива	37	36 (97,2%)	39	34 (87,1%)	76	70 (92,1%)
Итого	52	49 (94,2%)	50	43 (86,0%)	102	92 (90,1%)

Таким образом, чувствительность разработанного метода составила 92,1%, специфичность 84,6%, точность 90,1%.

Прогнозирование рецидива заболевания после HIFU-аблации простаты с помощью логистической регрессии. В отличие от дискриминантного анализа, при котором осуществляется расчет линейной модели прогноза, логистическая регрессия позволяет разработать модель прогноза, представляющую собой нелинейную функцию распределения вероятностей. В аналитическую и сравнительную группы вошли те же больные, которые использовались для создания модели с помощью дискриминантного анализа. В отличие от предыдущего метода признак «PSA» в данной модели мы использовали в кодировке, указанной в табл. 7, а показатель-отклик «рецидив» в кодировке: 0 — отсутствие, 1 — наличие. Это способствует достижению наилучших свойств модели.

В статистически значимую модель (р-уровень значимости <0,00000) со значениями критерия Хи-квадрат (9) =61,518 вошли критерии, указанные в табл. 8.

Полученная методом логистического регрессионного анализа модель имеет следующий вид:

Y = ехр (0,362Х1 + 3,855Х2 + 1,708Х4 + 1,435Х5– 3,188Х3–0,223Х6–11,954) / (1 + ехр (0,362Х1 + 3,855Х2 + 1,708Х4 + 1,435Х5–3,188Х3–0,223Х6–11,954)), где при Y>0,5 прогнозируется рецидив после HIFU-аблации простаты, при Y<0,5 прогнозируется отсутствие рецидива.

Результаты классификации исходов в модели по обучающей выборке и по наблюдению приведены в табл. 9.

Таким образом, чувствительность данного метода составляет 96,0%, специфичность 92,3%, точность 95,0%. Большое значение в оценке адекватности модели данным исследования имеет характеристика остатков (разности наблюдаемых величин и величин, прогнозируемых с помощью модели), в частности соответствие их распределения нормальному закону.

Сравнительная оценка характеристик полученных моделей приведена в табл. 10.

Таким образом, применяя дискриминантный и логистический регрессионный анализы, удалось получить математические модели прогноза возникновения рецидива РП после HIFU-аблации простаты, которые обладают хорошей чувствительностью, достаточной специфичностью и точностью с допу-

Таблица 7

Коды предоперационного уровня PSA, использованные при применении логистической регрессии

Код PSA	Абсолютные значения PSA, нг/мл
1	0–5,0
2	5,1–10,0
3	10,1–15,0
4	15,1–20,0

Таблица 8

Признаки, вошедшие в логистическую регрессионную модель, и их коэффициенты для прогноза рецидива после HIFU-аблации простаты*

Признак	Значение в формуле	Коэффициенты переменных
PSA	Х 1	0,362
Плотность PSA	Х 2	3,855
Относительная доля позитивных биопсий	Х 3	–3,188
Сумма Глисона	Х 4	1,708
Лимфоваскулярная инвазия	Х 5	1,435
Периневральная инвазия	Х 6	–0,223
Константа Во	43,81	–11,954

П р и м еч а н и е : * — кодировка признаков для подстановки в формулу вместо Х приведена в табл. 1, кроме PSA, кодировка которого указана в табл. 7.

Таблица 9

Оценка совпадений прогнозируемых и наблюдаемых исходов HIFU-аблации простаты при использовании логистической регрессионной модели

Прогноз исхода операции	Аналитическая группа		Группа сравнения		Все наблюдения
	Всего	Правильно распознано	Всего	Правильно распознано	Всего	Правильно распознано
Рецидив	15	14 (93,3%)	11	9 (81,8%)	26	24 (92,3%)
Отсутствие рецидива	37	36 (97,2%)	39	33 (84,6%)	76	73 (96,0%)
Итого	52	50 (96,1%)	50	41 (82,0%)	102	97 (95,0%)

Таблица 10

Сравнительная оценка математических моделей прогноза рецидива РП после HIFU-аблации простаты

Характеристики модели Логистическая регрессионная модель Линейная дискриминантная модель Чувствительность 96% 92,1% Специфичность 92,3% 84,6% Точность 95,0% 90,1% Ложноотрицательный ответ (ошибка первого рода) 4% 7,9% Ложноположительный ответ (ошибка второго рода) 7,7% 15,4% стимым уровнем ложноотрицательных и ложноположительных ответов. Это свидетельствует об адекватности используемых методов моделирования данным исследования, а следовательно, о пригодности использования моделей для прогнозирования исходов радикального хирургического лечения больных РП. Тем не менее, учитывая, что свойства логистической регрессионной модели несколько лучше свойств линейной дискриминантной модели, первую из перечисленных моделей использовать предпочтительнее.

Обсуждение. Проведенное нами исследование свидетельствует о необходимости комплексной оценки морфологических факторов риска местного рецидивирования. В работе нам удалось оценить индивидуальный вклад каждого из предложенных факторов. При сравнительном анализе свойств наших моделей и номограмм, разработанных M. W. Kattan et al. (1999) [13], выявлено, что точность прогноза результатов HIFU-аблации простаты с помощью наших моделей несколько выше, чем у зарубежных аналогов, у которых она колеблется от 79 до 89%. Таким образом, при использовании предложенными нами формулы с высокой точностью становится возможным прогнозировать риск возникновения местного рецидива опухоли простаты. Таким больным рекомендуется более тщательное наблюдение в послеоперационном периоде, мониторирование содержание уровня PSA в плазме крови, повышение которого может быть связано с рецидивом новообразования. Его своевременное распознавание необходимо для осуществления адекватных лечебных мероприятий.

Заключение. Для определения риска возникновения рецидива РП после HIFU-аблации простаты необходимо учитывать стадию заболевания, предоперационный уровень сывороточного PSA, сумму Глисона, плотность PSA, наличие лимфоваскулярной и периневральной инвазии. Выявление вероятности развития рецидива целесообразно проводить с помощью следующей формулы:

Y = 3,243–0,017Х1–0,635Х3–0,716Х4, где Y — рецидив; Х1 — PSA, абсолютные значения; Х3 — доля позитивных биопсийных столбиков; Х4 — сумма Глисона. Значение показателя Y необходимо соотнести с соответствующей координатой «центроида» и прогнозировать возможную группу больных по исходам HIFU-аблации простаты. Координата ориентировочных «центроидов» для прогноза рецидива для группы с отсутствием рецидива составила 0,62, группы с наличием рецидива –1,72. Прогноз исходов лечения больных локализованным РП возможен также с помощью логистической регрессионной модели:

Y = ехр (0,362Х1 + 3,855Х2 + 1,708Х4 + 1,435Х5– 3,188Х3–0,223Х6–11,954) / (1 + ехр (0,362Х1 + 3,855Х2 + 1,708Х4 + 1,435Х5–3,188Х3–0,223Х6–11,954)), где при Y>0,5 прогнозируется рецидив после HIFU-аблации простаты, при Y<0,5 прогнозируется отсутствие рецидива. Идентификацию группы больных после HIFU-аблации простаты, нуждающихся в раннем проведении адъювантной терапии, следует проводить с учетом оценки риска развития рецидива заболевания на основе приведенных моделей.