Возрастные изменения в мозге и факторы влияющие на них

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 612.82:616-082                                 

Мозг — главный управляющий центр для всего организма. Как и любой орган или система, он подвержен процессу старения, который затрагивает как общую морфологию, так и отдельные клетки, кровеносные сосуды, и даже молекулы [1]. От здоровья мозга во многом зависит качество жизни человека, начиная от общего физического состояния и самочувствия, заканчивая когнитивным здоровьем. Нарушение когнитивных способностей является одной из важнейших угроз, ухудшающих качество жизни людей в зрелом возрасте [2] и оказывающих существенное влияние на возможности самостоятельной жизни [3]. Сегодня вопросы старения как никогда становятся актуальными в связи с увеличением продолжительности жизни человека и, как следствие, ростом распространенности возрастных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Возрастные изменения мозга начали изучать более двух десятилетий назад, однако точная природа и механизмы этих изменений все еще остаются малоизученными. В частности, огромное количество исследований сосредоточено на взаимосвязи между мозговой активностью (исследованной с помощью функциональной магнитнорезонансной томографии (МРТ)) при выполнении различных задач и когнитивным здоровьем испытуемых в пожилом возрасте [4]. Однако гораздо меньше информации о связи между показателями структуры мозга и когнитивными способностями, хотя структура мозга представляет собой «оборудование», на котором реализована функция мозга [5].

В данном обзоре рассмотрены как изменения, происходящие в мозге на протяжении всей жизни, так и факторы, которые могут влиять на здоровье мозга.

Возрастные изменения в мозге Структурные изменения

Масса и объем. Для обоих полов наибольшее увеличение массы мозга (более чем в два раза) происходит в течение первого года жизни [6], а примерно к 3 годам у мужчин и от 3 до 4 лет у женщин вес мозга в три раза превышает значение при рождении. Дальнейший рост происходит значительно медленнее и только примерно к 18 годам масса мозга достигает своего наивысшего значения — в среднем 1450 г у мужчин и 1340 г у женщин.

Патологоанатомические исследования [6], позже подтвержденные лонгитюдными исследованиями [7], показали, что потеря веса мозга в возрасте от 20 до 60 лет очень незначительна и составляет около 0,1% в год. Однако для более старшего возраста прогрессирующая атрофия может быть более быстрой, особенно в возрасте старше 70 лет. Средняя потеря массы мозга после 86 лет по отношению к массе мозга молодых людей (около 19 лет) составляет около 160 г (11,0%) у мужчин и около 150 г (11,2%) у женщин [6].

Объем головного мозга также постепенно снижается на протяжении всей взрослой жизни, хотя до 35 лет остается достаточно стабильным [8]. После тридцатипятилетнего возраста общий объема мозга уменьшается примерно на 0,2% в год и на 0,5% в год после 60 лет [8]. Вследствие уменьшения объема головного мозга расширяется желудочковая система и увеличивается субарахноидальное пространство [1]. Таким образом, изменения массы мозга происходит с изменениями объемов серого и белого вещества головного мозга и спинномозговой жидкости. Сроки изменения объема в каждом типе ткани необязательно совпадают.

Серое вещество. В одном из исследований, проведенных с помощью МРТ [9], было показано, что объем серого вещества коры головного мозга достигал пика примерно в возрасте 4 лет, а затем уменьшался. При этом передние области мозга (например, префронтальная кора) созревающие позже всех первыми демонстрируют деградацию, связанную с возрастом. Тогда как задние области, которые созревают на ранней стадии развития (например, зрительная, слуховая кора) менее уязвимы к атрофии серого вещества [10].

В работах, проведенных в начале 90х годов [11–13], приняли участие здоровые добровольцы в возрасте от 8 до 80 лет. Было установлено, что объем серого вещества верхней части лобной и теменной коры головного мозга прогрессивно уменьшался, начиная с 8 лет, это сопровождалось дополнительным увеличением объема корковой спинномозговой жидкости.

Недавние обзоры [14, 15] сообщают о средних процентных изменениях в год для серого вещества в диапазоне от 0,5% до 0,8%. Связанная с возрастом потеря серого вещества может быть результатом нескольких нейроанатомических изменений, включая потерю нейропиля (немиелинизированных аксонов, дендритов и глиальных клеток), сокращение нервных тел, изменения дендритной морфологии (например, уменьшение количества и укорочение дендритных шипов, уменьшение ветвления дендритов) или снижение синаптической плотности, что, вероятно, указывает на потерю количества синапсов [16, 17].

Белое вещество . В работе [9] было показано, что объем белого вещества коры головного мозга неуклонно увеличивается примерно до 20 лет. У испытуемых старшего возраста объем белого вещества оставался постоянным примерно до 50 лет, что подтверждается как поперечными [18], так и продольными [8] исследованиями. Как и в случае с объемом серого вещества, начало снижения объема белого вещества зависит от области мозга. Наибольшие возрастные изменения были обнаружены в префронтальной коре головного мозга [19], за ней следуют височная [20] и теменная кора [21], при этом затылочные области остаются относительно сохранными [20].

Возрастная деградация белого вещества может быть результатом дегенерации аксонов, изменений миелина (демиелинизации, деформации морфологической структуры) или других изменений, таких как глиальные рубцы или накопление клеточного мусора [17, 22]. Все перечисленное отрицательно сказывается на скорости проведения сигнала по нервным волокнам [23]. Парадоксально, но толщина оболочки некоторых нервных волокон с возрастом может постоянно увеличиваться [23]. Это связано с увеличение экспрессии генов, участвующих в функции миелинизации при старении [24], т.е. активность и количество глиальных клеток увеличиваются с возрастом [25]. Такая активация микроглии может сопровождаться поддержанием провоспалительной среды [26], которая в свою очередь может повышать восприимчивость нейронов к нейродегенерации [27] и потере синапсов [28].

Спинномозговая жидкость. Поперечные оценки показывают, что объем спинномозговой жидкости у пожилых людей больше по сравнению с более молодыми. Объем желудочков, заполненных спинномозговой жидкостью, увеличиваются квадратично в течение всей жизни с относительной стабильностью до среднего зрелого возраста и последующим ускоренным расширением [29]. В работе [9] было показано, что у испытуемых старшего возраста, объем кортикального слоя спинномозговой жидкости увеличился на 0,6 мл/год, а объем желудочков увеличился на 0,3 мл/год. Расширение желудочков часто используется в качестве неспецифического показателя глобальных структурных различий и изменений мозга и является чувствительным биомаркером прогрессирования болезни Альцгеймера [30].

Cосуды. Нормальное старение влияет как на макро-, так и на микрососудистую систему головного мозга, что приводит к изменению мозгового кровотока у пожилых людей [31].

Капиллярная потеря при нормальном старении оценивалась от 15 до 50% в зависимости от области мозга [32, 33]. Этими изменениями сосудов головного мозга можно объяснить высокую частоту лейкоареозов у пожилых людей.

Старение мозга на клеточном уровне

В целом, клеточная основа возрастных нейронных изменений, зафиксированных с помощью МРТ, все еще плохо изучена. Большая часть данных о клеточном старении мозга в настоящее время основывается на исследованиях животных моделей и посмертных патоморфологическоеих исследованиях людей. Здесь коротко коснемся тех аспектов возрастных изменений мозга на клеточном уровне, которые будут необходимы для понимания механизмов, с помощью которых рассматриваемые ниже факторы могут влиять на протекание процесса старения.

Потеря нейронов и нейрогенез. Потеря нейронов при старении в настоящее время считается либо не определяемой, либо не превышающей 10% в течение всей жизни [34]. Однако, в некоторых частях мозга, таких как голубое пятно, между четвертым и девятым десятилетием жизни теряется до 25% нейронов [35].

Нейрогенез также нарушается с возрастом. В то время как большинство нейронов в мозге образуются во время эмбриогенеза или на очень ранних этапах жизни, нейрогенез во взрослом возрасте был идентифицирован в гиппокампе, субвентрикулярной зоне и в обонятельной луковице мозга млекопитающих [36]. Хотя данных по-прежнему не хватает, нейрогенез, по-видимому, снижается с возрастом, особенно в гиппокампе [36].

В отличие от большинства других тканей, где экспрессия генов в основном повышается с возрастом, изменения экспрессии генов в мозге человека преимущественно смещаются в сторону подавления [37]. Гены, которые подавляются в головном мозге, связаны с функциями митохондрий, нейропластичностью, ингибирующими интернейронами и убиквитин-протеасомной системой. Напротив, гены, связанные с реакцией на стресс, иммунной и воспалительной реакцией, гомеостазом ионов металлов, функциями, связанными с миелином и глией, как сказано выше, имеют тенденцию к усилению [24, 37].

Из-за модуляции экспрессии генов при старении затрагивается ряд мРНК и белков, необходимых для функционирования мозга. Так уровни мРНК нейтрофического фактора головного мозга (BDNF) и его рецепторной тирозинкиназы B (trkB), ключевых модуляторов пластичности мозга, по-видимому, снижаются при старении [38]. В настоящее время уровень нейротрофического фактора, является одним из объективных показателей процессов старения мозга. Уровень BDNF является перспективным клиническим маркером, на его основе могут строится прогнозы для лиц, перенесших ишемический инсульт, а также страдающих такими нейродегенеративными заболеваниями как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и рассеянным склерозом. Именно уровень нейротрофического фактора детерминирует нейропротекторный эффект при стрессовых воздействия на ЦНС. Внешнее введение BDNF может увеличивать синаптическую пластичность и снижать апоптоз. Тем не менее его роль в физиологии и патофизиологии мозга до конца не ясна.

Митохондриальная дисфункция. Мозг имеет более высокую метаболическую активность, по сравнению с другими органами, поэтому он более восприимчив к митохондриальной дисфункции, ключевому признаку старения [39]. Со временем в митохондриях накапливаются мутации, связанные с гомоплазмией и, как упоминалось ранее, снижением экспрессии генов митохондриальных белков. Как следствие таких модификаций, утечка электронов происходит по всей дыхательной цепи, производя активные формы кислорода, что в свою очередь, увеличивает повреждение клеток и митохондрий [40].

Важность митохондриальной дисфункции при старении подчеркивается инновационным исследованием, показывающим, что удаление митохондрий из стареющих клеток уменьшает признаки старения [41].

Аутофагия, митофагия. Аутофагия — это процесс, который позволяет клеткам производить питательные вещества при низкой концентрации внеклеточных питательных веществ или в условиях стресса, при этом происходит деградация клеточных компонентов (в основном поврежденных клеточных остатков) в аутолизосомах, образованных путем слияния аутофагосомы с лизосомой. Аналогичный процесс, митофагия, предназначен для деградации поврежденных митохондрий. Нарушение обоих этих процессов в результате старения ускоряет вредное воздействие цитотоксических компонентов, образовавшихся из клеток и органелл. Следовательно, подавление аутофагии может стать причиной нейродегенерации [42], в то время как ее усиление улучшает когнитивные функции [43].

Несмотря на косвенные доказательства, полученные в исследованиях на экспериментальных системах, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, уменьшаются ли аутофагические процессы в мозге человека при нормальном старении [44]. Однако, растущее количество данных указывает на биоэнергетические нарушения, а также нарушения окислительно-восстановительного гомеостаза в головном мозге с возрастом. В совокупности эти данные подчеркивают, что старение мозга характеризуется снижением антиоксидантной защиты, повышенным окислительным стрессом и дефицитом митохондриальной системы [45].

Теории когнитивного старения

Даже при отсутствии деменции старение связано с ухудшением когнитивных функций, в том числе памяти, включая эпизодическую и рабочую [46]. В некоторых работах сообщается также о сложностях в извлечении автобиографических воспоминаний [47], при этом воспроизведение личной семантики не снижается с возрастом.

Теория резерва. Предполагается, что указанные выше дефициты когнитивных функций связаны с возрастной патологией головного мозга [48]. До сих пор связь между структурой мозга и когнитивными функциями изучалась в основном с помощью поперечных исследований [49]. Некоторые из этих исследований показывают тенденцию к положительной корреляции между состоянием мозга и когнитивными способностями человека [50]. Предполагается, что люди с большим объемом мозга, большей толщиной коры или более сохранной микроструктурой белого вещества в среднем лучше справляются с различными когнитивными задачами, независимо от своего возраста. Эта тенденция так же имеет и обратную направленность — более высокий уровень когнитивных способностей может защитить от преждевременного старения мозга [51].

Теория старения лобных долей. Теория старения лобных долей, предполагает, что многие возрастные изменения когнитивных функций обусловлены особой уязвимостью лобных долей к структурным и нейрохимическим изменениям, происходящим с возрастом [52, 53]. Так же в поддержку теории лобных долей говорят возрастные различия в активации лобных областей при выполнении задач на память, внимание и восприятие [54].

Теория дефицита тормозных влияний. Еще одна теория снижения когнитивных способностей состоит в том, что пожилые люди имеют повышенную восприимчивость к отвлекающим факторам из-за сниженной способности блокировать не относящуюся к выполняемой задаче информацию [55]. Это в целом согласуются с теорией старения лобных долей в том смысле, что с возрастом происходит прогрессирующая потеря активности в лобных областях, которые, как считается, играют важную роль в подавлении влияния отвлекающих факторов [56] и распределении внимания [57]. Однако картина изменений в целом более сложна и распространяется за пределы лобной коры. При выполнении когнитивных задач увеличение возраста ассоциируется с большей активностью (т. е. с меньшей «деактивацией») в медиальной лобной, поясной коре и прекунеусе [58]. Эти медиальные области мозга описываются как часть сети «режима по умолчанию», то есть сети, которая активируется, когда люди находятся в состоянии покоя и обращают внимание на внутренние, а не внешние стимулы [59]. Увеличение с возрастом активности в этих областях, также может сигнализировать об уменьшении процессов торможения или способности соответствующим образом концентрировать внимание.

Действительно, в нескольких исследованиях было обнаружено, что активность в зонах сети «режима по умолчанию» во время выполнения задач у здоровых пожилых людей не снижается в той же степени, что и у молодых людей или у пациентов с деменцией по сравнению со здоровыми пожилыми людьми [60]. Эффективность, с которой человек может уменьшить активность в областях сети «режима по умолчанию» и перенаправить внимание в другое место имеет фундаментальное значение для когнитивной функции в целом. Снижение этой эффективности может лежать в основе многих когнитивных изменений, наблюдаемых в пожилом возрасте.

Стоит отметить, что в одном из исследований [61] было обнаружено снижение «деактивации» в зонах сети «режима по умолчанию», после лишения сна. Это позволяет предположить, что этот эффект может быть общей реакцией на менее эффективную работу мозга при ряде состояний, помимо старения.

Все описанные выше возрастные изменения могут влиять на когнитивные функции в целом, представляя собой «общий фактор», лежащий в основе изменений многих когнитивных процессов [62].

Теория снижения скорости обработки информации. Некоторые исследователи предполагают, что большую часть когнитивных изменений, наблюдаемых с возрастом, можно объяснить замедлением процесса обработки информации [63]. В основе данной теории лежит наблюдение о том, что с возрастом происходит увеличение времени решения многих когнитивных задач. Увеличение времени обработки информации и увеличении времени выполнения простых когнитивных задач могут служить основой для снижения более сложных когнитивных процессов, таких как память, разрешение проблемных ситуаций и последовательные суждения.

Компенсаторные теории. В некоторых работах выдвигают гипотезу о том, что мозг устроен таким образом, что он может в некотором смысле компенсировать невропатологию (в частности, связанную с нормальным старением) посредством макрореорганизации нейронных цепей [64].

Обсуждаемые в обзоре [65] результаты исследований показывают, что в пожилом возрасте во время когнитивной деятельности используются другие области мозга, по сравнению с молодыми людьми, даже при выполнении одной и той же когнитивной задачи с одинаковым поведенческим результатом. Другими словами, эти различия в мозговой активности обнаруживаются, когда уровень производительности когнитивных процессов пожилых людей эквивалентен уровню более молодых людей. Это предполагает некоторую степень функциональной пластичности мозга пожилых людей, т.е. сохраненные когнитивные способности могут быть связаны со способностью мозга вовлекать дополнительные области в когнитивные сети или, возможно, изменять взаимодействие между областями мозга [66]. Такая интерпретация подразумевает, что работает возрастной компенсаторный механизм.

Исходя из теоретической основы, предложенной в одной из моделей компенсаторной реорганизации (STAC-r, [67]), до тех пор, пока компенсаторные механизмы, называемые компенсаторными каркасами, функционируют должным образом, можно ожидать, что взаимосвязь между скоростью изменения структуры мозга и когнитивными способностями будет ослаблена или даже близка к нулю у здоровых пожилых людей. Такая компенсация может смягчить непосредственное воздействие дефицита структуры мозга. Однако из-за множества факторов, влияющих на функционирование компенсаторных структур, существует большая межиндивидуальная и внутриличностная изменчивость.

Как уже отмечалось выше, возрастные различия и ухудшения обнаруживаются для эпизодической, рабочей, автобиографической памяти, выборочного и распределенного внимания, и скорости обработки, тогда как семантическая память и устойчивое внимание проявляют относительную стабильность. С точки зрения STAC-r, такие разнонаправленные изменения могут отражать различия в степени, в которой эти когнитивные функции могут быть компенсированы накопленным опытом, когда биологических ресурсов становиться недостаточно. Например, на семантическую память может сильно влиять опыт (образование, социальные взаимодействия и др.) и, следовательно, эта функция более приспособлена к компенсационной поддержке, чем способность выполнять задачу как можно быстрее (скорость обработки информации) [5].

Теория сенсорной депривации. Теория сенсорной депривации базируется на том, что снижение когнитивных функций обусловлено нарушением работы сенсорных систем, в первую очередь таких как зрение и слух. Глобальное нарушение сенсорного функционирования, то есть нарушение в двух и более сенсорных системах, связано с выраженным когнитивных снижением [68] и высоким риском смерти [69].

В исследовании [70] сообщается, что такие сенсорные характеристики как острота зрения и слуха и баланс при ходьбе объясняют порядка 59% от общей дисперсии интеллекта.

Наиболее масштабной работой по изучению взаимосвязи между сенсорными и когнитивными нарушениями является Маастрихтское исследование старения [71]. В нем принимали участие 418 пациентов старше 55 лет без деменции или выраженных нарушений зрения и слуха на момент включения в исследование. Длительность наблюдения составила 6 лет. Было показано, что ухудшение зрения, наблюдавшееся за это время, достоверно коррелировало со снижением результатов большинства нейропсихологических тестов, оценивающих память и регуляторные функции. Снижение слуха, развившееся за период наблюдения, коррелировало с изменением мнестической функции, а показатели слуха на момент начала наблюдения являлись значимым предвестником нарушений регуляторных функций головного мозга.

Факторы, влияющие на старение мозга

С возрастом мозг подвергается как функциональной, так и структурной дегенерации.

Однако, как уже отмечалось выше, в этом процессе существует значительная межиндивидуальная изменчивость [72], что говорит о важности понимания факторов, оказывающих влияние на процесс старения мозга.

Из-за неоднородности процесса старения для разных людей хронологический возраст не является наиболее точным маркером индивидуальной скорости биологического старения [73], поэтому часто для оценки состояния мозга применяется прогнозируемый биологический возраст (далее прогнозируемый возраст мозга), который вычисляется с помощью методов машинного обучения. Машинное обучение используется для количественной оценки взаимосвязи между структурными данными МРТ и хронологическим возрастом. Вычитание хронологического возраста мозга из прогнозируемого приводит к получению разницы [74], которая количественно определяет, насколько здоровье мозга человека отличается от ожидаемого для его хронологического возраста. Прогнозируемый возраст мозга выше хронологического означает отклонение от нормальной траектории старения и может идентифицировать людей с заболеванием, помочь отслеживать эффекты лечения или определять факторы образа жизни, которые полезны или вредны для здоровья мозга [75]. Так, например, известно, что определенные привычки образа жизни связаны с ускоренной атрофией определенных областей мозга.

Интенсивное курение и употребление алкоголя в больших количествах являются одними из наиболее изученных неблагоприятных факторов. Известно, что потеря объема серого и белого вещества головного мозга ускоряется с возрастом у хронических алкоголиков [76].

В исследовании [77] авторы количественно определяли, как курение и употребление алкоголя влияют на структурное старение мозга. Проведенный анализ показал, что у испытуемых, которые курили большую часть жизни, прогнозируемый возраст мозга был значительно выше по сравнению с теми, кто курил редко. Это согласуется с предыдущими исследованиями, которые показали значительно большую скорость атрофии в определенных областях мозга курильщиков [78]. Так же в работе [77] было показано, что редкое курение практически не влияет на скорость старения мозга, что говорит о том, что пагубное влияние курения проявляется в основном у тех, кто курил большую часть жизни.

С другой стороны, некоторые исследования показали, что никотин, может улучшать внимание и другие когнитивные функции у людей [79]. Также сообщалось, что употребление вина может быть полезным для сердечно-сосудистой системы, что связано со здоровьем мозга [80]. В работе [81], сообщается, что потребление алкоголя от легкого до умеренного связано с большим общим объемом мозга у пожилых людей. В целом на сегодняшний день до конца не ясно, как курение и употребление алкоголя связаны со структурным старением мозга, особенно если рассматривать морфологию всех областей.

Помимо курения и употребления алкоголя, с возрастом мозга могут быть связаны различные факторы окружающей среды. Например, в работах [82, 83] сообщалось, что физические упражнения и медитация связаны с более низким уровнем старения мозга. Кроме того, на здоровье мозга большое влияние оказывает питание. Диета и образ жизни играют важную роль в остановке прогрессирования нейродегенеративных заболеваний и нарушении когнитивных функций за счет усиления структурной и функциональной пластичности гиппокампа, повышенной экспрессии нейротрофических факторов, поддержания синаптической функции и нейрогенеза у взрослых [84].

Физическая активность

Распространение малоподвижного образа жизни в настоящее время носит эпидемиологический характер по всему миру. При этом многочисленные исследования показали, что низкая физическая активность (ФА) связана с увеличением риска многих хронических заболеваний, снижением функциональных возможностей и сокращением продолжительности жизни [85]. Кроме того, ФА является важным предиктором уровня когнитивных функций в пожилом возрасте — длительное малоподвижное поведение у пожилых людей считается фактором риска снижения когнитивных функций и деменции [86]. И наоборот, физические упражнения, по-видимому, не только защищают мозг от структурных и функциональных эффектов старения, но и помогают обратить их вспять [83].

В одном из исследований [87], проведенном с помощью структурной МРТ более высокие уровни ФА были связаны с большими объемами серого вещества головного мозга в некоторых областях, включая гиппокамп и префронтальную кору. Исследование [88] показало, что всего один год аэробных упражнений увеличивает здоровье мозга на 1–2 года, предотвращая снижение объема гиппокампа. В нескольких исследованиях [89, 90] также сообщается о взаимосвязи между уровнями физической активности и объемами гиппокампа. В другом исследовании [91] было показано, что физическая активность влияет на улучшение микроструктуры и целостности белого вещества головного мозга у пожилых людей старше 80 лет. Примечательно, что перечисленные выше структурные изменения часто связаны с улучшением когнитивных функций и, как сообщается в [92], серьезно влияют на деменцию.

В исследовании [93], было обнаружено, что ФА связана с увеличением средней толщины коры по всему мозгу. Авторы также отмечают, что на толщину коры влияла продолжительность физической активности, а не ее интенсивность или частота. В другом исследовании [88] было показано, что ходьба на большие расстояния была связана с большей толщиной серого вещества в лобной, затылочной и височной областях.

Кроме того, сообщается, что у здоровых пожилых людей регулярные физические упражнения улучшают общие когнитивные функции, такие как память, внимание, торможение [94] и скорость обработки [95]. Помимо благотворного влияния физических тренировок на когнитивные функции, ФА улучшает точный контроль верхних конечностей [96], подвижность и равновесие [97].

Хотя влияние физической активности на здоровье мозга более отчетливо проявляется у пожилых людей [98], вводить ФА в повседневную жизнь лучше в более раннем возрасте. Исследования показывают, что более активный образ жизни в подростковом [99] или в среднем возрасте [100] благотворно влияет на когнитивные способности в пожилом возрасте.

Структурные сети мозга также меняются с возрастом и это может быть связано со снижением когнитивных функций и нейродегенеративными заболеваниями. Исследования показали, что регулярная физическая активность влияет на поддержание целостности нейронных связей [101], в частности сети «режима по умолчанию» [102]. В исследовании [103] было показано, что положительный эффект на сети «режима по умолчанию» оказывает тренировка кардиореспираторной выносливости (но не легкая или умеренная ФА). В совокупности эти исследования предоставляют доказательства того, что физические упражнения изменяют функциональную организацию сетей, которые могут быть вовлечены в возрастную патологию. Таким образом, восстановление целостности нейронных сетей может представлять собой один из механизмов, с помощью которого физические упражнения способствуют здоровому когнитивному старению.

Механизмы влияния ФА

Традиционно считалось, что ФА оказывает косвенное влияние на мозг, снижая риск состояний, которые могут влиять на его здоровье [104]. Однако накопленные данные, полученные по результатам исследований на людях и животных, показывают, что ФА играет также и непосредственную роль в улучшении здоровья мозга, влияя как на его структуру и функции [95]. Хотя исследований, посвященных изучению этой взаимосвязи недостаточно, все же можно выделить некоторые предлагаемые механизмы, такие как улучшение здоровья сердечно-сосудистой системы, нормализация инсулиновой регуляции, снижение стресса и воспаления [105], а также повышение нейрогенеза и нейропластичности, особенно связанные с нейротрофическим фактором головного мозга [106].

Сосуды. ФА в среднем возрасте играет важную роль в поддержании когнитивной функции за счет снижения сосудистых факторов риска [107], что может помочь снизить риск возрастного ухудшения когнитивных функций и деменции [108, 109]. Отсутствие ФА в среднем возрасте может привести к ухудшению здоровья сосудов, их жесткости и накоплению повреждающих белков. На ранних бессимптомных стадиях это накопление ограничивает кровоток, нарушает целостность сосудов и, вероятно, оказывает дальнейшее каскадное воздействие на перфузию головного мозга, приводя к нарушению гомеостаза, усилению воспаления, дисфункции и гибели нейронов, а также ингибированию нейропластичности [108].

Инсулиновая регуляция. Сидячий образ жизни, является одним из решающих факторов в постоянно растущей инсулинорезистентности среди населения [110]. При этом многочисленные исследования выявили связь между резистентностью к инсулину и ускоренными темпами снижения когнитивных функций, а также повышенным риском когнитивных нарушений у пожилых людей [111, 112]. Кроме того, инсулинорезистентность связана с повышенным риском болезни Альцгеймера [113]. Взаимосвязь между резистентностью к инсулину и снижением когнитивных функций дополнительно подчеркивается такими состояниями как гипергликемия [114], дислипидемия, гипертония и ожирение [115]. Все эти состояния считаются расстройствами, связанными с инсулинорезистентностью (особенно в среднем возрасте), каждое из них представляет повышенный риск ускоренного снижения когнитивных функций и деменции [114, 115]. Как известно, физическая активность способствует нормализации инсулиновой регуляции, а значит помогает избежать появления перечисленных выше расстройств.

Нейрогенез. Как отмечалось выше, нейрогенез происходит на протяжении всей жизни в ряде областей мозга. Эти области, критически связаны с памятью, обучением и общими когнитивными способностями [116]. Ряд исследований [117, 118], проводимых как на модельных животных, так и с участием людей показали, что физические упражнения могут увеличивать концентрацию нейротрофических факторов, включая BDNF, который в исследовании [119] был назван основным кандидатом на стимуляцию нейрогенеза в связи с физическими упражнениями. Кроме того, нейротрофические факторы могут способствовать синаптогенезу, регуляции высвобождения пресинаптических нейротрансмиттеров [120]. Важно отметить, что умеренной физической активности, оказывается достаточной для модуляции периферических уровней BDNF у пожилых людей [121]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ФА воздействует на механизмы, связанные с нейропластичностью, даже в пожилом возрасте. Однако стоить отметить, что на сегодняшний день точно установлено, что физические упражнения связаны с усилением нейрогенеза в гиппокампе животных, данных исследований на людях пока недостаточно.

Воспаление. Существует сильная взаимосвязь между периферической иммунной системой и ЦНС, в результате чего воздействие на периферическую иммунную систему стимулирует иммунные реакции в головном мозге, опосредованные в первую очередь клетками микроглии [122]. Появляется все больше данных, подтверждающих то, что активация периферической иммунной системы связана с когнитивной дисфункцией [123]. Кроме того, в следствии нейровоспаления нарушается нейрогенез, а это также приводит к ухудшению когнитивного функционирования [124]. Стоит отметить, что существует и обратная связь — неврологическое повреждение индуцирует продукцию цитокинов на периферии [125].

Исследования на животных показали, что нейровоспалительный ответ становится сенсибилизированным при нормальном старении. Гиппокамп демонстрирует более сильный иммунный ответ, при этом повышенная продукция провоспалительных цитокинов происходит в течение более длительного времени [126]. Это подтверждается исследованиями на людях, демонстрирующими, что старение связано с двухчетырехкратным увеличением уровня медиаторов воспаления [127]. Физическая активность все чаще признается в качестве потенциально эффективного способа уменьшения хронического воспаления [128]. Во многочисленные крупных когортных исследованиях отмечается, что испытуемые с более низким уровнем биомаркеров системного воспаления, либо субъективно сообщали о более высоких уровнях физической активности, либо объективно демонстрировали более высокую аэробную форму [129, 130].

Стресс. Известно, что негативное влияние таких состояний как депрессия и хронический стресс, пагубно отражается как на когнитивных функциях [131], так и структуре мозга [132]. Хотя стресс является важной составляющей когнитивной деятельности, определяющим фактором является его интенсивность и продолжительность. Легкий острый стресс облегчает познавательную деятельность, особенно при невысоких когнитивных нагрузках. Однако, когда уровень стресса высок и/или хронически устойчив, подвижная когнитивная деятельность заметно ухудшается. Это особенно заметно для когнитивных процессов, зависящих в первую очередь от гиппокампа или префронтальной коры [133]. При воздействии хронических физических, социальных или фармакологических стрессоров (умеренный уровень стресса) взрослые животные модели (грызуны и приматы), продемонстрировали структурные изменения гиппокампа, включая снижение нейрогенеза, укорочение дендритов и потерю синапсов [134]. Недавние исследования с участием пожилых людей без деменции продемонстрировали взаимосвязь между тревогой (которая тесно связана со стрессом [135]) и снижением когнитивных функций, таких как беглость речи, исполнительные функции и память [136, 137]. Кроме того, более высокие уровни стресса связаны с повышенным риском развития деменции [138]. Исследование [139] показало, что регулярные занятия аэробными упражнениями (как для людей, так и животных), значительно снижают вероятность возникновения расстройств, связанных со стрессом. Метаанализ [140] показал, что во всех возрастных группах физические упражнения были связаны со снижением тревожности. ФА оказалась столь же эффективна для снижения тревоги, как и психологические вмешательства, и почти так же эффективна, как фармакологические. Кроме того, отсутствие физических упражнений может быть фактором риска развития депрессии. При этом существует и обратная связь — депрессия снижает вовлеченность в здоровое поведение, такое как физические упражнения [141]. Регулярные физические упражнения улучшают настроение у здоровых пожилых людей [142] и устраняют симптомы депрессии [94]. Возможно, это является следствием того, что депрессия характеризуется структурными аномалиями в областях мозга, включая гиппокамп и префронтальную кору [143], а физические упражнения благотворно влияют на эти области [144].

Йога

Отдельно стоит остановиться на йоге, поскольку в этой практике помимо физических упражнений (асан), используются ритмичное дыхание (пранаямы, крии) и медитация, влияние которых на здоровье мозга в последние годы вызывает интерес нейробиологов [145]. В обзоре [146] сообщается о положительном влиянии йоги на структуру и/или функцию гиппокампа, миндалины, префронтальной и поясной коры, а также на нейронные сети мозга, в том числе сети «режима по умолчанию». Как отмечалось выше, все эти области имеют повышенную чувствительность к возрастной атрофии мозга. Кроме того, было показано, что объем и плотность серого вещества, а также толщина коры больше у опытных практиков. В ряде работ приводятся доказательства благотворного влияния практики йоги на общее психическое здоровье [147], уменьшение уровня тревоги, стресса и депрессии [148]. В мета-анализе [149] сообщается об умеренном положительном влиянии йоги на когнитивные функции, среди которых внимание, скорость обработки информации и исполнительные функции.

Диета

В настоящее время одним из самых распространенных является западный тип питания. Его отличительной особенностью является большое количество насыщенных жиров и рафинированных углеводов, высокая калорийность в сочетании с перееданием. Все перечисленное является фактором риска для ухудшения работы мозга и когнитивного здоровья [150]. Однако, изменение диеты, может не только предотвратить ухудшение когнитивных функций, но также снизить скорость этих изменений, возникающих при физиологическом старении [151]. Некоторые питательные вещества (которые либо можно получить с пищей, либо доступны в виде пищевых добавок) улучшают здоровье мозга и умственную функцию за счет их влияния на синаптическую пластичность мозга, функцию нейронов и когнитивные функции [152, 153]. Некоторые исследования также показали, что диеты, которые, содержат большое количество витаминов [154], омега-3 жирных кислот [155] и антиоксидантов [156] предотвращают или смягчают возрастное снижение когнитивных функций. Эти компоненты могут помочь улучшить функцию памяти, уменьшить воспалительные процессы, отложение амилоида и окислительный стресс в головном мозге, а также уменьшить влияние сердечно-сосудистых заболеваний. Есть исследования, показывающие, что некоторые пищевые продукты могут содержать естественные ноотропные вещества (например, гинкго двулопастный), которые напрямую улучшают когнитивные функции посредством воздействия на определенные области мозга, включая теменную, височную, лобную, затылочную доли и гиппокамп [157].

Кроме того, все больше данных свидетельствует о том, что увеличение потребления фруктов, овощей, рыбы, орехов и бобовых, снижение потребления мяса и молочных продуктов (что характерно для средиземноморской диеты), по-видимому, полезно для здоровья мозга и связано с улучшением когнитивных функций, снижением риска возрастного развития деменции, а также предотвращением депрессии у пожилых людей [158]. Исследования с использованием МРТ показали, что приверженность средиземноморской диете связана с большей толщиной коры, что снижает риск когнитивных нарушений [159].

Хотя для более полного изучения потенциальной роли средиземноморской диеты для сохранения здоровья мозга при старения необходимы дальнейшие исследования, уже сейчас можно отметить, что средиземноморская диета влияет на микробиоту кишечника, которая в свою очередь может влиять на центральную нервную систему (ЦНС) и функцию мозга через ось «кишечник-мозг» [160]. В оси «кишечник-мозг» микробиота может взаимодействовать с мозгом посредством прямой передачи сигналов блуждающего нерва [161] или с помощью рецепторов, специфичных для кишечных и микробных метаболитов. Имеющиеся данные указывают на то, что определенные метаболиты, продуцируемые кишечными микробами, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и регулировать клеточные процессы, такие как передача сигналов клетками, синтез и высвобождение нейротрансмиттеров [162]. В последние годы появляется все больше данных о сильной взаимосвязи между кишечной микробиотой и психическим здоровьем в позднем возрасте [163]. Было показано, что взаимодействие между кишечным микробиомом и мозгом объясняет связь между психическим стрессом, активностью иммунной системы и желудочно-кишечными расстройствами, такими как синдром раздраженного кишечника и воспалительное заболевание кишечника [164]. В одном из исследований [165] было высказано предположение, что микробиом кишечника может регулировать когнитивную функцию также через иммунные, нейроэндокринные пути. Кроме того, в некоторых работах показана связь между микробиомом и неврологическими заболеваниями, такими как депрессия [166], шизофрения и биполярные расстройства [167].

В ряде исследований [168, 169] было показано, что различные типы диетических ограничений (ДО), такие как ограничение потребления калорий, ограничение белка и периодическое голодание, влияют на пластичность и функцию мозга. В работе [170], в которой исследовались мышиные модели, сообщается, что долгосрочное ограничение в питании изменяет состав кишечной микробиоты. Основываясь на этом факте, а также учитывая роль микробиома в функционировании мозга, можно предположить, что диетические ограничения могут влиять на когнитивные функции, через ось «кишечник – мозг».

Кроме того, одним из факторов, ускоряющих старение мозга, является нарушение регуляции метаболизма. У здоровых пожилых людей, не страдающих диабетом, высокий уровень глюкозы в крови был связан со снижением когнитивной функции и изменением микроструктуры гиппокампа. Другими словами, избыток питательных веществ может быть причиной снижения функции мозга [171]. Диетическое ограничение является хорошо известным надежным механизмом, который замедляет развитие возрастных патологий и увеличивает продолжительность жизни многих организмов [172], облегчает многие возрастные заболевания, включая нейродегенерацию, и улучшает когнитивные функции [173]. В исследовании [174], в котором принимали участие женщины с ожирением, было показано, что диета с ограничением калорий помимо снижения веса, привела к увеличению объема серого вещества и улучшению памяти по сравнению с контрольной группой без изменений в диете.

Кроме того, диетического ограничения, позволяет смягчить последствия старения мозга за счет снижения окислительного стресса, улучшения функции митохондрий [175], активации противовоспалительных реакций [176], стимулирования нейрогенеза и повышения синаптической пластичности [177], а также положительного влияния на мозговой кровоток [178] и индукции аутофагии [179], которая, как сообщалось выше помогает в удалении поврежденных биомолекул.

Другие факторы

Жизненный опыт может как напрямую влиять на функционирование мозга, так и стимулировать компенсаторную основу и, таким образом, потенциально ослаблять или замедлять когнитивное снижение [67]. К факторам, обогащающим нервную систему и стимулирующим пластичность мозга, относится, например, уровень образования [180]. Ряд исследований показал, что более высокий уровень образования у пациентов с деменцией связан с менее серьезными поведенческими нарушениями, чем можно было бы ожидать на основании состояния их мозга [181]. Когнитивная тренировка или нейробиоуправление, могут напрямую стимулировать компенсаторные каркасы [67]. Впервые эффективность когнитивных тренировок изучалась в крупном исследовании 2014 года [182], в котором исследователи на протяжении 10 лет наблюдали за 2832 добровольцами, средний возраст которых составлял 73.6 года. В этом исследовании когнитивная тренировка была направлена на улучшение памяти, мышления и скорости обработки информации. Результаты за десять лет показывают, что когнитивная тренировка оказывает благотворное влияние на когнитивные способности.

Еще одним фактором, связанным с повышенным риском болезни Альцгеймера является одиночество. В исследовании [183] были использованы данные 24 867 участников Британского биобанка для изучения факторов риска, связанных с одиночеством, и оценки возраста мозга на основе данных нейровизуализации. Результаты показали, что в среднем люди, которые сообщили об одиночестве, имели более высокие баллы по невротизму, депрессии, социальной изоляции и социально-экономической депривации, выполняли меньшую физическую активность, имели более высокий индекс массы тела и более высокий прогнозируемый возраст мозга по сравнению с контрольной группой. Все перечисленное является факторами риска развития когнитивных нарушений и деменции.

Субъективный возраст (как люди субъективно воспринимают свой возраст - моложе или старше своего фактического возраста) является еще одним важным предиктором здоровья человека. Однако не до конца ясно, связан ли субъективный возраст с нейробиологическим процессом старения и каким образом. В исследовании [184] 68 здоровых пожилых людей прошли оценку субъективного возраста и обследование с помощью магнитно-резонансной томографии. Результаты показали, что пожилые люди, которые считали себя моложе своего реального возраста, имели не только больший объем серого вещества в нижней лобной и верхней височной извилине, но и меньший прогнозируемый возраст мозга. Эти результаты показывают, что субъективное восприятие старения тесно связано с процессом старения мозга. Другими словами, ощущение субъективного старения может быть чувствительным маркером или индикатором, отражающим возрастные биологические изменения [185].

Помимо образа жизни, считается, что генетические факторы также участвуют в старении мозга [186]. Однако степень, в которой отдельные генетические варианты связаны со старением мозга, недостаточно изучена.

Заключение

Подводя итоги приведенной выше информации, можно сказать, что на сегодняшний день в знаниях о причинно-следственных связях и механизмах возрастных изменений, происходящих в мозге еще много пробелов. Однако, уже сейчас достоверно известно, что факторы окружающей среды оказывают огромное влияние на этот процесс. Множество проведанных исследований подтверждают тот факт, что такие полезные привычки как физическая активность, здоровое полноценное питание, йога, медитации, частые социальные взаимодействия благотворно сказываются на когнитивном здоровье и могут помочь отсрочить или предотвратить развитие деменции. Кроме того, постоянное обучение, когнитивные тренировки способствуют поддержанию нейропластичности мозга и стимулируют компенсаторную основу. Все перечисленные факторы могут быть как превентивной мерой по предотвращению когнитивного снижения, так и важной составляющим нейрореабилитации. Стоит как можно раньше начать учитывать эти факторы в повседневной жизни, что позволит не только увеличить продолжительность жизни, но продлить годы активности и хорошего самочувствия до глубокой старости.