Возрастные особенности вариабельности и спектрального состава ритмов показателей гемодинамики

Артериальная гипертензия остается лидером по заболеваемости в т.ч. среди лиц старческого возраста по нашему региону [ 7-9, 11 ] . Появление амбулаторного мониторинга ознаменовало новый этап в изучении временной организации артериального давления (АД), дав возможность более глубокого изучения его вариабельности и хроноинфраструктуры, одновременно расширив возможности изучения хронопатологических особенностей этого заболевания [ 1, 3, 16 ] . Изучение динамики хроноинфраструктуры функциональных показателей также открывает новые возможности и пути для поиска более эффективных критериев ранней диагностики заболеваний и персонализированной стратегии хронотерапии, что особенно актуально в условиях Севера Тюменской области [ 22, 23 ] .

В спектре ритмов средней частоты (0,5ч.≤T≤168 ч.) существует единственный эндогенный ритм, сформировавшийся в процессе эволюции как результат адаптации временной организации живых систем к 24-часовому циклу вращения Земли вокруг своей оси. Именно этот критерий отличает циркадианный ритм от любого другого ритма в спектре средней частоты. Значительная часть экстрациркадианной вариабельности, вероятно, связана с областью шумов, так как колебательные процессы, относящиеся ко многим областям спектра средней частоты, не отличаются амплитудно-фазовым постоянством и не носят синусоидального характера. Поэтому изменения временной организации живых систем в форме роста экстрациркадианной вариабельности на фоне снижения амплитуды циркадианного ритма может служить критерием роста временной неупорядоченности системы, ее энтропии, что открывает путь к интеграции хронобиологии и синергетики на основе нового методологического подхода [ 5 ] .

Изменения в структуре суточного ритма при лонгитудинальном анализе функции могут быть обусловлены различными причинами: 1) перманентное снижение амплитуды в каждом цикле; 2) снижение амплитуды как следствие только фазовой нестабильности цикл от цикла. При этом такие изменения могут происходить на фоне различного поведения общей вариабельности (роста, снижения, стабильности), т.е. могут быть абсолютными и относительными и зависеть от природы факторов десинхронизации [ 4, 20 ] .

Несомненно актуальной для современного здравоохранения является и задача создания новых методов оценки биологического возраста человека [10]. Один из путей решения этой задачи видится в использовании перспектив изучения спектра биологических ритмов, внутренних взаи- моотношений между ритмами различных частот, их вкладом в общую вариабельность [2].

Цель исследования: Охарактеризовать фазовую стабильность циркадианного ритма в ряду последовательных циклов; фазово - амплитудную стабильность основных ритмов спектра на межиндивидуальном уровне по результатам популяционного косинор-анализа, а также внутренние фазовые взаимоотношения между физиологическими показателями на различных возрастных этапах. Выявить характер изменений в соотношении амплитуд между основными ритмами в спектре и проанализировать возрастные особенности общей вариабельности показателей по величине стандартного отклонения и процентных вкладов ведущих ритмов в общую вариабельность.

Материалы и методы:

Исходя из цели и задач настоящего исследования, в его основу были положены уникальные данные лонгитудинального амбулаторного мониторирования АД (АМАД), полученные от 80 человек в возрасте от 16 до 106 лет, которые прошли АМАД продолжительностью (Т) не менее 7 дней (168 часов) с интервалом между измерениями ( A t) не более 1 часа [ 22, 23 ] . Таким образом, всего проанализировано свыше 30000 значений по каждому изученному показателю. Обследуемые условно подразделены на 4 возрастные группы : I - до 40 лет (N=27, Х=28,5 ± 1,5); II - 4059 лет (N=25, Х=46,8 ± 0,8); III - 60-75 лет (N=21, Х=66,5 ± 1.0); IV - старше 75 лет (N=7, Х=86,6 ± 4,6).

Результаты и обсуждение .

Возрастные изменения хроноинфраструктуры изученных показателей имеют ряд общих закономерностей, но в то же время многие показатели характеризуются своими особенностями, приуроченными к определенному этапу. У лиц зрелого возраста спектр биоритмов средней частоты характеризуется выраженным преобладанием циркадианного ритма, удельный вклад которого превышает 50%. В то же время, амплитуда циркадианного ритма, оставаясь в целом доминирующим спектральным компонентом во всех возрастных группах и для всех показателей, имеет неравнозначный удельный вес в спектральном составе биоритмов на разных этапах онтогенеза и для разных показателей.

Наибольший вклад циркадианного ритма в спектр наблюдается для показателей, непосредственно регистрируемых приборами (САД, АДср, ДАД, ЧСС и температура). Примечательно, что для всех этих показателей вклад циркадианного ритма и его амплитуда в процессе старения снижаются. Так, вклад циркадианного ритма в спектр изменяются следующим образом - САД: от 31,5±2,2% (в группе лиц до 40 лет) до 12,1±3,7% (в группе лиц старше 75 лет), r=-0,434, p<0,001; АДср: от 36,5±2,4 до 14,4±3,8, r=-0,449, p<0,001; ДАД: от 34,0±2,5 до 12,6±2,8, r=-0,462, p<0,001; ЧСС: от 31,2±2,8 до 18,1±5,2, r=-0,323, p<0,001; температура: от 44,2±1,9 до 28,4±4,9, r=-0,250, p<0,001 (табл. 1).

Следует отметить, что средний вклад циркадианного ритма данных показателей в первой возрастной группе составляет « 35,5%, а среднее отношение ациркадианных компонентов к циркадианному « 1,8, т.е. приближается, но не является точной цифрой 1,612, характеризующей принцип Золотого сечения. В более старших возрастных группах это отношение все более удаляется от Золотого сечения, достигая в группе лиц старческого возраста 4,8. Следовательно, доля основного, эндогенного, адаптивного циркадианного ритма в общей вариабельности этих показателей подчиняется основополагающему принципу Золотого сечения и, возможно, отражает некий оптимальный для жизнедеятельности золотой стандарт хроноинфраструктуры здорового молодого организма.

ПАД и все расчетные показатели (СО, МОК и ПС) имеют изначально более низкие цифры вклада циркадианного ритма в спектр, однако для СО и МОК вновь наблюдается выраженная закономерность снижения процентного вклада циркадианного ритма с возрастом - СО: от 14,9 ± 2,0 (в группе лиц до 40 лет) до 4,7 ± 1,4, r=-0,286, p=0,01; МОК: от 13,2 ± 1,3 до 4,3 ± 0,9, r=-0,530, p<0,001 (табл. 1). Наиболее равномерное распределение снижения величины вклада на разных возрастных этапах демонстрирует МОК, имеющий наивысший коэффициент корреляции Пирсона с возрастом.

Снижение вклада циркадианного ритма ПАД начинает проявляться только после 60 лет, поэтому достоверной зависимости этого показателя от возраста не обнаруживается. Наивысший вклад циркадианного ритма ПАД наблюдается в группе лиц в возрасте 40-59 лет: 9,1 ± 1,0%, а наименьший - у лиц старше 75 лет: 5,3 ± 2,1% (p<0,05).

Вклад ПС в процессе старения также не имеет достоверной корреляции с возрастом (r=0,064, p=0,58), однако максимум значения вновь достигается во второй возрастной группе (40-59 лет: 7,3 ± 1,8), минимум - в четвертой (старше 75 лет: 4,8 ± 1,5).

Таким образом, следует обратить внимание на то, что возрастные изменения вклада циркадианного ритма в спектр тем менее выражены, чем изначально ниже его величина у лиц зрелого возраста. Показатели с большой амплитудой циркадианного ритма непременно испытывают ее значительное снижение в процессе старения и, особенно, на самых поздних этапах онтогенеза, что сопровождается еще более значительным снижением вклада циркадианного ритма в спектр.

Исходя из того, что на параметры суточного ритма АД уровень физической активности влияет в значительно большей степени, чем на ЧСС [ 28 ] и тем более чем на температуру тела, возрастное снижение физической активности в период бодрствования вносит некоторый вклад в характер указанных выше изменений параметров суточной ритмичности. Именно поэтому, на наш взгляд, возрастное снижение вклада циркадианного ритма ЧСС происходит в меньшей степени, чем его снижение у САД, АДср и ДАД , а снижение вклада циркадианного ритма температуры - в наименьшей степени.

Однако, возрастное снижение амплитуды является характерной особенностью только циркадианного ритма и не распространяется на другие спектральные компоненты. Особый интерес , по нашему мнению, представляет следующая закономерность : на фоне снижения выраженности циркадианного ритма, амплитуда всех без исключения изученных ациркадианных (aCd) гармоник САД, ДАД, АДср, ПАД и подавляющего большинства ациркадианных гармоник СО и температуры с возрастом увеличивается, причем для многих - статистически достоверно (табл. 1).

Среди изученных показателей возрастные изменения ХИС на более ранних этапах старения (уже во втором зрелом возрасте) обнаруживаются для ЧСС и МОК (снижение SD, вклада и амплитуды циркадианного ритма после 40 лет, табл.1), СО (снижение циркадианной амплитуды) и температура (снижение амплитуды и смещение ак-рофазы циркадианного ритма, табл.1, рис.1). В целом, наглядные возрастные изменения характера недельной динамики изученных физиологических показателей: снижение фазово - амплитудной стабильности циркадианного ритма на фоне роста выраженности 12-часового компонента (усиление «двугорбости» суточного ритма).

МЕЗОР большинства изученных показателей также достоверно коррелирует с возрастом: увеличивается в процессе старения для САД, ДАД, АДср, ПАД, ПС (p<0.001); снижается - для МОК, СО и температуры (p<0,01). Причем основное снижение МЕЗОРа температуры тела начинается после 60 лет, т.е. позднее, чем изменения амплитудно-фазовых характеристик его циркадианного ритма. Для МЕЗОРа ЧСС достоверными являются только различия между первой и четвертой группами.

Таблица 1

Возрастные изменения амплитуд спектрального состава биоритмов изученных физиологических показателей

		САД		ДАД		АДср
Частота (циклы/ неделя)	Период (часы)	r*	p**	r*	p**	r*	p**
1	168	0,375	<0,001	0,184	0,107	0,220	0,051
2	84	0,445	<0,001	0,216	0,057	0,280	0,013
3	56	0,391	<0,001	0,285	0,011	0,256	0,023
4	42	0,216	0,053	0,290	0,010	0,351	<0,001
5	33.6	0,179	0,112	0,109	0,341	0,070	0,537
6	28	0,137	0,224	0,122	0,286	0,159	0,162
7	24	-0,274	0,014	-0,270	0,017	-0,356	<0,001
14	12	0,104	0,354	0,044	0,704	0,081	0,475
21	8	0,226	0,044	0,135	0,238	0,274	0,014
28	6	0,218	0,052	0,046	0,688	0,103	0,366
35	4.8	0,218	0,053	0,292	0,009	0,203	0,073
42	4	0,174	0,122	0,147	0,199	0,149	0,189
49	3.4	0,064	0,573	0,267	0,018	0,144	0,203
56	3	0,410	<0,001	0,222	0,050	0,331	0,003
		ЧСС		ПАД		МОК
Частота (циклы/ неделя)	Период (часы)	r*	p**	r*	p**	r*	p**
1	168	-0,228	0,040	0,434	<0,001	-0,390	<0,001
2	84	-0,075	0,518	0,339	0,002	-0,348	0,002
3	56	-0,144	0,205	0,435	<0,001	-0,249	0,027
4	42	-0,143	0,210	0,441	<0,001	-0,109	0,337
5	33.6	-0,186	0,101	0,161	0,157	-0,312	0,005
6	28	-0,268	0,017	0,179	0,115	-0,388	<0,001
7	24	-0,560	<0,001	0,182	0,106	-0,671	<0,001
14	12	-0,255	0,023	0,170	0,134	-0,017	0,882
21	8	-0,038	0,742	0,281	0,012	0,129	0,257
28	6	-0,156	0,170	0,116	0,309	-0,277	0,013
35	4.8	-0,099	0,387	0,237	0,036	-0,099	0,384
42	4	-0,210	0,063	0,054	0,636	-0,328	0,003
49	3.4	-0,219	0,052	0,051	0,652	-0,128	0,261
56	3	-0,106	0,350	0,270	0,016	-0,149	0,190
		СО		ПС		Температура
Частота (циклы/ неделя)	Период (часы)	r*	p**	r*	p**	r*	p**
1	168	0,128	0,261	0,394	<0,001	-0,002	0,970
2	84	-0,074	0,515	0,377	<0,001	0,002	0,977
3	56	0,213	0,060	0,383	<0,001	0,104	0,111
4	42	0,199	0,078	0,406	<0,001	0,028	0,667
5	33.6	0,109	0,341	0,415	<0,001	0,015	0,823
6	28	-0,042	0,711	0,402	<0,001	0,011	0,864
7	24	-0,230	0,041	0,599	<0,001	-0,302	<0,001
14	12	0,209	0,064	0,366	<0,001	0,057	0,386
21	8	-0,068	0,553	0,487	<0,001	0,197	0,002*
28	6	0,209	0,064	0,484	<0,001	---	---
35	4.8	0,204	0,070	0,558	<0,001	---	---
42	4	0,151	0,183	0,615	<0,001	---	---
49	3.4	0,089	0,436	0,460	<0,001	---	---
56	3	0,248	0,027	0,556	<0,001	---	---

*r - коэффициент корреляции Пирсона амплитуды данного компонента с календарным возрастом

**p - уровень вероятности возрастного эффекта

Результаты анализа фазовой стабильности на основе изолированных 24-часовых временных рядов и совокупного временного ряда показали, что в первых двух группах акрофаза циркадианного ритма всех изученных показателей хорошо синхронизирована как на уровне индивидуума (сохраняется стабильной цикл от цикла), так и на популяционном уровне (у разных индивидуумов акро-фазы близки друг к другу, p<0,001, рис. 1).

В то же время, уже во второй возрастной группе наблюдается некоторое смещение акрофазы температуры на более ранние часы по сравнению с первой возрастной группой (рис. 1).

В группе пожилых лиц (60-74 года) акрофаза циркадианного ритма большинства изученных показателей (за исключением МОК, ПАД и температуры) достоверно смещается на более ранние часы (p<0,001), но синхронность акрофаз у одного индивидуума цикл от цикла и на групповом уровне сохраняется.

В группе лиц старше 75 лет отмечается отчетливое разбегание акрофаз САД, АДср, МОК, ПС, в несколько меньшей степени - АДср и температуры, а для ПАД наблюдается также и инверсия ак-рофазы на ночные часы, что связано с изменением характера внутренних фазовых взаимоотношений между циркадианными ритмами САД и ДАД.

Фазовая десинхронизация вышеупомянутых показателей выражена как у одного индивидуума в разные дни, так и на уровне группы, таким образом, что популяционный косинор-анализ достоверного ритма не обнаруживает. Исключением является температура - для этого показателя синхронность акрофаз на индивидуальном уровне, цикл от цикла сохраняется, в то время как степень межиндивидуальной синхронизации снижается (рис. 1).

Соотношение удельного вклада различных спектральных областей в спектр изученных физиологических показателей также изменяется в онтогенезе человека. Так, в инфрадианной области спектра ни один показатель кроме САД и СО не обнаруживают стабильных ритмов ни на одном из изученных возрастных этапов. У лиц пожилого и особенно старческого возраста циркасемисептан-ный и циркасептанный ритмы САД становятся значительно более выраженными, а циркасемисеп-танный ритм становится синхронен на межиндивидуальном уровне.

В ультрадианной области к числу стабильных ритмов следует отнести, прежде всего, циркасемидианный ритм (с периодом около 12 часов), амплитуда которого в отличие от циркадианного не проявляет признаков возрастного снижения, а, наоборот, для большинства показателей (кроме ЧСС и МОК) имеет положительный коэф- фициент корреляции с возрастом (табл. 1). Более того, в отличие от 24-часового, 12-часовой ритм САД, АДср и ДАД на популяционном уровне сохраняется во всех возрастных группах. Для всех без исключения показателей отмечается также прирост в процессе старения отношения A12/A24 (достоверно для САД, ДАД, АДср, температуры, p<0,001; СО, МОК, р<0,01 и ПАД, p<0,05). Из числа других компонентов ультрадианного спектра с возрастом увеличиваются многие, но среди большинства показателей наиболее выраженный и стабильный рост проявляют 8-часовая и 3-часовая гармоники (табл. 1).

Таким образом, в процессе старения спектральный состав физиологических показателей изменяется, основным проявлением чего является частотная транспозиция, которая по соотношению циркадианной, экстрациркадианной и общей вариабельности физиологических функций может быть классифицирована на 4 варианта ациркадианной диссеминации хронома, что сопровождается также ростом амплитудного отношения ряда инфрадиан-ных и ультрадианных гармоник к циркадианной. Рост отношения A12/A24, достигает достоверности для САД, ДАД, АДср, температуры, p<0,001; СО, МОК, р<0,01 и ПАД, p<0,05.

Изменения со стороны отдельных параметров хроноинфраструктуры различных физиологических показателей характеризуются отчетливой гетерохронностью, приуроченностью к конкретному возрастному этапу, что может быть использовано при разработке критериев биологического возраст человека.

Возрастное снижение амплитуды циркадианного ритма при лонгитудинальных исследованиях может быть связано как с нарушением функции осцилляторов, соответственно чему снижается собственно амплитуда ритма, так и со снижением фазовой стабильности ритма цикл от цикла, причем второй механизм является, как правило, ранее развивающимся.

Степень внешней фазовой стабильности циркадианного ритма физиологических показателей по данным популяционного косинор-анализа снижается в процессе старения, начальным проявлением чего является положительный сдвиг акрофа-зы (~1,5-2,5 часа, - в пожилом возрасте), с последующей десинхронизацией и нивелированием циркадианного ритма АД, МОК, ПС и температуры тела в старческом возрасте, что происходит на фоне сохранения внешней межиндивидуальной синхронизации циркасемидианного ритма (Т=12 часов).

3) АДср

5) ЧСС

6) СО

7) МОК

8) ПС

9) температура

Рис. 1. Местоположение доверительных эллипсов по результатам популяционного косинор-анализа циркадианного ритма некоторых физиологических показателей на основе изолированных 24-часовых циклов в различных возрастных группах.

Амплитуда ритмов в инфрадианном частотном диапазоне (т>28 ч.) при этом увеличивается и не исключено, что в некоторых областях может даже происходить захватывание (англ. entrainment) ритмов вторичными синхронизирующими факторами – космическими, геомагнитными, либо социальными [5]. Это особенно реально на фоне того, что сила влияния главного синхронизирующего фактора – фотопериодизма с возрастом ослабевает. Усиление инфрадианных ритмов фенотипических ритмов может также являться результатом модуляции ритмических факторов с т отличным от 24 ч. [1, 4]. В ряде проведенных нами исследований обнаружено появление на поздних этапах онтогенеза некоторых, ранее менее выраженных ритмов.

Существенное повышение амплитуды цирка-семисептанного (T=84 часа) компонента САД было выявлено у лиц старше 80 лет [ 18 ] . Усиление циркасептанного ритма у пожилых лиц может быть свойственно и продукции мелатонина [25 ] .

Большой интерес для сравнительной оценки ЦР между различными показателями в разных возрастных группах представляет его процентный вклад в общую структуру вариабельности. Этот показатель имеет единую размерность и лишен зависимости от шкалы измерения, которая неодинакова у разных показателей и затрудняет, тем самым, сравнительный анализ по его амплитуде. Вклад ЦР в процессе старения снижается для всех изученных нами показателей гемодинамики и температуры тела. У здорового человека, в зрелом возрасте многие функции имеют ведущий ЦР с высоким процентным вкладом (более 30%). Существует взаимосвязь снижения вклада ЦР с его исходной выраженностью в молодом возрасте. Так, снижение вклада ЦР ЧСС происходит в меньшей степени, чем его снижение у показателей АД, а снижение вклада ЦР температуры – в наименьшей степени. Для показателей, чей вклад ЦР изначально наиболее высок, (ЧСС, температура), снижение амплитуды и вклада ЦР начинает проявляться на более ранних возрастных этапах (уже после 40 лет), а впоследствии эти изменения замедляются. Для более точного ответа на вопрос о взаимосвязи этих факторов требуется проведение исследований с привлечением амбулаторного оборудования, позволяющего параллельно проводить мониторинг показателей гемодинамики и физической активности.

В дальнейшем персонализированный подход к стратегии коррекции возрастного десинхроноза представляется наиболее перспективным [ 6, 22, 23 ] , особенно в свете последних данных: так генетический полиморфизм генов per (в частности per3 ) взаимосвязан и с хронотипом человека [ 14 ] и c индивидуальными особенностями ответной реакции, в том числе продукции мелатонина, на терапию светом голубого спектра [ 17 ] . Полиморфизм гена p53 также взаимосвязан с активностью генов Per, а также с долгожительством [ 13 ] и со структурой циркадианных ритмов и характеристиками сна [ 24, 26 ] . Временные окна для оптимальной эффективности при присоединении методов коррекции десинхроноза: хронобиотиков и светотерапии также индивидуальны и могут зависеть как от образа жизни, так и от широтных особенностей – времени пребывания при естественном свете и его характеристик [ 21, 27 ] .