Вrca-мутации у больных с клиническими признаками наследственного рака молочной железы в южном федеральном округе

формы рака молочной железы клинически характеризуются ранним возрастом возникновения и составляют 5–10% всех случаев заболевания. Герминальные мутации в генах BRCA1 (локализован в 1 полосе 2 региона длинного плеча 17 хромосомы) и BRCA2 (локализован в позиции 12.3 длинного плеча 13 хромосомы) представляют собой наиболее изученные и часто встречающиеся генетические изменения, повышающие риск развития РМЖ и рака яичников (РЯ).

Первые данные о причастности генов BRCA 1 и BRCA2 к возникновению РМЖ и РЯ были получены на пациентках, проживающих в Европе и Северной Америке. Оказалось, что спектр мутаций в этих генах исключительно широк. Также следует отметить, что спектр наследственных мутаций в генах BRCA1/2 специфичен для разных стран и этнических групп. Важно заметить, что в различных этнических популяциях преобладают BRCA 1/2 мутации разного спектра.

Наиболее распространенной мутацией в гене BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в 20 экзоне.

Частота этой мутации, по данным разных авторов колеблется в генетически отягощенных семьях от 10 до 63%. Влияние генетической предрасположенности к РМЖ у женщин в Южном Федеральном Округе изучено недостаточно. При этом необходимо отметить, что ЮФО в совокупности с Северным Кавказом представляет собой уникальный регион с оседлым проживанием различных этносов.

В связи с этим данное исследование может служить моделью для изучения мутаций в генах BRCA1/2, что крайне важно для дальнейшего расширения представлений об этиологии и факторах риска развития рака молочной железы. На практике эти особенности необходимо учитывать, для прогнозирования стандартов лечения РМЖ и планирования скрининговых программ.

Целью настоящего исследования служило выявление частот встречаемости мутаций в генах ВRCA1 и ВRCA2 в популяциях ЮФО при клинически наследственном раке молочной железы. Материалы и методы. В исследование включены 67 пациенток с верифицированным РМЖ I–II стадии и клиническими признаками наследственного РМЖ, которые проходили стационарное лечение в ФГБУ \»Ростовский научно-исследовательский онкологический институт\» Минздрава России, постоянно проживающих в ЮФО. Медиана возраста на момент постановки диагноза пациенток, вошедших в исследование, составила 44 года.

Учитывались клинические признаки наследственного РМЖ, а именно: первично-множественный процесс (РМЖ и РЯ; синхронные и метахронные), семейный онкологический анамнез (РМЖ, РЯ), молодой возраст начала заболевания до 40–45 лет, негативный статус рецепторов ER, PR и HER2. Детекцию мутаций проводили с использованием набора \«BRCA-скрин\» («Интерлабсервис», Россия) методом пиросеквенирования на оборудовании PyroMark Q24 (Qiagen, Germany). Определялись следующие мутации в генах BRCA1/ BRCA2. Исследуемые мутации: 185delAG (BRCA1), 300T>G (BRCA1), 2080delA (BRCA1), 4153delA (BRCA1), 5382insC (BRCA1), 6174delT (BRCA2).

Результаты. Было выявлено 7 образцов, несущих мутации, в том числе, 6 из них имели мутации 5382insC в 20 экзоне гена BRCA1 (9%) и 1 образец содержал мутацию Т 300G в гене BRCA1 (1,5%). Мутации в гене ВRCA2 в рамках данного исследования не обнаружены. Суммарная частота мутаций в генах

BRCA1 и ВRCA2 составила 10,4% от общего числа обследованных пациенток. В контрольной выборке, состоящей из условно-здоровых пациенток, прошедших плановое обследование (День профилактики) на наличие мутаций в генах BRCA1/ BRCA2 и состоящей из 108 человек, был обнаружен только 1 случай мутации 5382insС.

Все остальные пациентки (107 человек) имели Wild Type генов BRCA1/BRCA2. Частота встречаемости мутаций в генах BRCA1/BRCA2 в общей популяции пациенток, не имеющих на момент обследования признаков рака молочной железы и/или рака яичников составила 0,93%. При обследовании 64 пациенток, пришедших в поликлинику РНИОИ, но не имевших манифестированного РМЖ или РЯ, однако имевших отягощенный онкологический анамнез среди ближайших родственников, в трех случаях была обнаружена мутация 5382insC. Остальные пациентки (61) имели WT генов BRCA1/ BRCA2. В данной подгруппе частота обнаружения MT генов BRCA1/BRCA2 составила 4,7%.

Заключение. Таким образом, в группе пациенток с клиническими признаками наследственного РМЖ наблюдалась повышенная более чем в 11,5 раза частота мутаций в генах BRCA1/ BRCA2 по сравнению с группой пациенток без клинических признаков наследственного РМЖ (т.е. в среднем по популяции). Группа пациенток с отягощенным онкологическим анамнезом среди ближайших кровных родственников, но без признаков клинически наследственного РМЖ или РЯ имела более чем в 5 раз высокую частоту проявляемости мутаций в генах BRCA1/BRCA2 по сравнению с пациентками без отягощенного онкологического анамнеза и без признаков клинически наследственного РМЖ или РЯ.

Одной из наиболее часто встречающихся мутаций при клинически наследственном РМЖ у жителей славянских этносов ЮФО, является мутация 5382insC в гене BRCA1, в то время как мутация Т 300G в гене BRCA1 обнаружена у пациентки армянской национальности. Проведенное нами исследование демонстрирует совпадение как качества детектируемых мажорных мутаций в популяциях Юга России и Северного Кавказа (5382insC), так и некоторые особенности, присущие отдельным этносам и требующим дальнейшего изучения (мутация Т 300G в гене BRCA1 у женщины армянской национальности).