Время до начала специального лечения при опухолях репродуктивной сферы как фактор прогноза выживаемости: популяционное исследование

Относящиеся к опухолям женской репродуктивной сферы (ОЖРС) рак молочной железы (РМЖ), рак шейки матки (РШМ), рак тела матки (РТМ) и рак яичников (РЯ) составляют 43,5 % всех злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин в мире, занимая 1, 4, 6 и 8-е место в структуре стандартизованных показателей заболеваемости. В РФ доля этих заболеваний составляет 42,9 % среди всех ЗНО у женщин [1, 2].

Время от морфологического подтверждения диагноза до начала специализированного лечения (ВНЛ) в РФ является показателем качества онкологической помощи. В России, согласно постановлению Правительства РФ от 29 декабря 2022 г. № 2497 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 г. и на плановый период 2024 и 2025 гг.», территориальная программа государственных гарантий в части определения порядка и условий предоставления медицинской помощи должна включать для пациентов с онкологическими заболеваниями 7 рабочих дней с момента гистологической верификации опухоли или с момента установления предварительного диагноза заболевания (состояния) [3].

Увеличение интервала от постановки диагноза до начала лечения может приводить к снижению выживаемости при ряде ЗНО. В период пандемии COVID-19 для оценки влияния задержки лечения на результаты лечения был проведен ряд исследований, опубликован метаанализ. Для большинства видов ЗНО, по данным этого анализа, увеличение интервала между первичной диагностикой и началом лечения, а также между его отдельными компонентами было связано с ухудшением прогноза выживаемости [4]. В то же время в ряде анализов показано, что умеренная задержка начала лечения не приводит к ухудшению результатов [5, 6].

Во многих странах предпринимаются усилия по уменьшению интервала от постановки диагноза до начала лечения. Длительность рекомендованного допустимого значения ВНЛ существенно различается между странами [5]. Но в практике в силу объективных и субъективных факторов этот промежуток может быть значительно продолжительнее, чем это установлено государственными программами.

Эпидемиологические анализы выживаемости охватывают всю популяцию больных ЗНО на определенной территории, поэтому их результаты демонстрируют качество организации онкологической помощи. Для проведения таких исследований требуется наличие полных данных об онкологических больных, которые должны быть прослежены в течение всего периода наблюдения после установления диагноза [7, 8]. По этой причине такие исследования редки. В России популяционных анализов выживаемости в зависимости от времени начала специального лечения ранее не было опубликовано. Популяционный регистр Архангельской области (АОКР) осуществляет сплошной учет ЗНО с 2000 г., его качество подтверждено неоднократными международными аудитами, что позволяет использовать его данные для исследований.

Цель исследования – на основе данных АОКР изучить опухолеспецифическую выживаемость (ОСВ) больных ОЖРС в зависимости от промежутка времени между датой установления диагноза и датой начала специфического лечения в период с 2000 по 2022 г. и определить факторы, влияющие на исходы лечения.

Материал и методы

Была сделана выборка из регистра рака Архангельской области за 2000–22 гг. Данные были деперсонализированы, в дальнейшем для внесения дополнительных данных в базу в качестве ключа использовался идентификационный номер пациентов.

Для анализа использовали следующие переменные, имеющиеся в базе данных: дата установления диагноза, код классификации по МКБ 10-го пересмотра, морфологический тип в соответствии с ICDО 3.1 кодом, место проживания (город/село), возраст (с разбивкой на возрастные подгруппы до 40 лет, 40–59, 60–79 и 80+ лет) и дата смерти. Стадию заболевания, учитывая различия между 6, 7, и 8-й редакциями TNM UICC, кодировали без учета подстадий, обозначая их как 1, 2, 3 и 4. Время наблюдения после 2000–06 гг. разделили на периоды, соответствующие национальным программам, вводившим усовершенствования в организацию онкологической помощи. Период с 2007 по 2012 г. соответствовал действию национального проекта «Здоровье», период с 2013 по 2019 г. – после введения диспансеризации взрослого населения. Период пандемии COVID-19 представлял последний временной отрезок с 2020 по 2022 г. Для анализа были избраны следующие временные промежутки между датой морфологического подтверждения диагноза ЗНО и датой начала любой специализированной терапии (ВНЛ): до 7 дней (рекомендовано Программой государственных гарантий, 2022), 8–28 дней, 29–56 дней, 57–84 дня, 85–180 дней и 181–365

дней. Промежутки времени более года считались определенными ненадежно.

Для оценки влияния ВНЛ на прогноз оценивали опухолеспецифическую выживаемость (ОСВ), при этом измерении событием считается смерть пациента от ОЖРС или от связанных с ними осложнений. Живые больные цензурированы по дате выгрузки из БД АОКР минус 2 мес, что было сделано для обеспечения точности и своевременности данных о смертях, учитывая ежемесячное обновление сведений о жизненном статусе больных путем сверки со списками умерших из Медицинского информационно-аналитического центра Архангельской области. Больные, выбывшие из-под наблюдения, цензурированы по дате последнего посещения АКОД.

Выживаемость анализировали с использованием методов Каплана–Мейера [9] и метода life tables [10], а также лог-рангового критерия для определения различий между отдельными подгруппами исследуемой популяции. Для учета влияния на исходы доступных в базе данных АОКР факторов использовалась многофакторная регрессия Кокса [11] с добавлением в модель переменных, кодирующих эти факторы. Ранее проведенные анализы показали, что основными факторами прогноза были стадия и временной период [12–15], в связи с чем поправку на эти переменные проводили последовательно. Затем в многофакторную модель все остальные переменные были введены форсированно. Различия считались статистически значимыми при p<0.05.

Результаты

За анализируемый период с 2000 по 2022 г. зарегистрировано 10 209, 3 074, 3 605 и 2 856 случаев РМЖ, РШМ, РТМ и РЯ соответственно. У 423 пациенток диагноз установлен посмертно, поэтому они были исключены из анализа. Всего в анализ включен 19 321 случай рака женской репродуктивной сферы (табл. 1). Большинству больных с анализируемыми ЗНО лечение было начато в сроки до 1 мес после установления диагноза, более того, 27,6–61,8 % больных ОЖРС получили его в течение 1-й нед после морфологической верификации. Однако значительная часть больных могла получать лечение в более поздние сроки (рис. 1).

Опухолеспецифическая выживаемость в течение 5 лет при РМЖ, РШМ, РТМ и РЯ составила 73,9 % (95 % ДИ 73,0–74,4 %), 66,5 % (95 % ДИ 64,7– 68,2 %), 73,0 % (95 % ДИ 71,4–74,5 %) и 52,1 % (95 % ДИ 50,1–53,9 %) соответственно. Показатели выживаемости в зависимости от ВНЛ представлены на рис. 2. В целом, выживаемость больных РМЖ, РШМ, РЯ, которым лечение начато в течение недели после морфологической верификации, была значимо выше по сравнению с теми, у кого лечение начато позднее. Так, 5-летняя ОСВ составила 74,3 % (95 % ДИ 72,4–76,1 %), 65,7 % (95 % ДИ 63,1–68,1 %),

Таблица 1/table 1

Формирование когорт для анализа выживаемости cohort formation for survival analysis