Выбор режима фракционирования при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1): возраст и степень злокачественности

Внутричерепные глиомы составляют менее 2 % в структуре солидных опухолей у взрослых и являются одной из наиболее частых причин смерти у детей. Хирургия, лучевая терапия и химиотерапия предлагаются в качестве терапии первой линии. Паллиативные программы лечения строятся на принципе оптимальная эффективность/ токсичность. В зависимости от гистологического типа опухоли рецидивы практически неизбежны, в основном они протекают с местным прогрессированием. Прогноз, в целом, мрачный, медиана выживаемости составляет менее 6 мес [4].

В настоящее время при проведении лучевой терапии у первичных больных с глиомами высокой степени злокачественности «золотым стандартом» является традиционный режим фракционирования с разовой дозой 2 Гр и суммарной очаговой дозой 60 Гр на ложе удаленной (остаточной) опухоли. Следует отметить, что использование современных конформных методик лучевой терапии снижает в целом на 20 % объем облучаемой нормальной ткани по 95 % изодозе по сравнению с конвенциальным 2-мерным планированием облучения. Наличие современного радиологического оборудования в клинике делает возможным использование режимов среднего и крупного фракционирования [6, 8].

Для опухолей головного мозга стало возможным использовать конформные методики лечения благодаря трехмерному планированию и стереотаксической лучевой терапии. Повышение радиационной дозы и изменение графика фракционирования лучевой терапии может быть разработано на основе применения гипофракционной IMRT для таких радиорезистентных опухолей, как глиобластомы и анапластические астроцитомы. Будущие исследования могут быть полезны для определения размера фракций, оптимальных для высококонформной лучевой терапии. Эти технологические разработки и новый дизайн повысят уровень местного контроля и выживаемости, улучшат качество жизни пациентов, страдающих от различных видов опухолей головного мозга [10].

В настоящее время режимы гипофракционирования достаточно широко распространены и внедрены в практическую радиологию в странах Европы и в США, в основном при рецидивах заболевания. Гипофракционный курс лучевой терапии с 5 фракциями по 7 Гр у пациентов с рецидивом глиомы высокой степени злокачественности помогает поддерживать качество жизни в приемлемые сроки, сопоставимое с результатами химиотерапии [5]. Лучевая терапия с планированием на основе ПЭТ (ОФЭКТ) / КТ / МРТ (5 фракций по 6 Гр) у пациентов с рецидивом глиомы высокой степени злокачественности является безопасным методом лечения, средняя продолжительность жизни в целом по группе составила 8 мес [7]. У первичных пациентов с глиомами низкой степени злокачественности использован режим гипофракционирования с суммарной дозой 42 Гр, подведенной за 6 фракций с использованием жестких методов фиксации. Продемонстрированы результаты, аналогичные показателям стандартной лучевой терапии [9].

На протяжении многих лет в клинике Центра проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, получены разрешения Росздравнадзора на применение новых технологий [2, 3]. При различных режимах фракционирования достоверно значимыми оказались прогностические факторы, на которых построена классификация RPA: возраст, уровень индекса Карновского, степень злокачественности [1]. В части 1 мы рассмотрим роль возраста и степени злокачественности при традиционном и среднем фракционировании.

Материал и методы

В клинике РНЦРР с 2005 по 2011 г. проведено лечение 396 пациентам с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3–4, у которых использовались режимы фракционирования с РОД 2–3 Гр, при этом степень злокачественности grade 3 диагностирована у 101 (25,5 %), grade 4 – у 295 (74,5 %) больных. Отмечено стандартное распределение по возрасту с преобладанием пациентов от 50 до 70 лет, у 166 пациентов возраст на момент верификации диагноза находился в диапазоне от 18 до 49 лет (41,9 %), у 230 пациентов – 50 лет и более (58,1 %). Из общей группы пролеченных пациентов с опухолями головного мозга grade 3–4 мужчин было чуть больше – 211 (53,3 %) пациентов, чем женщин, – 185 пациенток (46,7 %). Традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр, СОД 60–62 Гр (grade4) и 54–56 Гр (grade 3) применен у 170 (42,9 %) пациентов, режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр, СОД 51–54 Гр (grade 4) и 45–48 Гр (grade 3) – у 226 (57,1%) пациентов.

В информационной аналитическо-статистической базе РНЦРР интегрированы более 70 различных параметрических и непараметрических прогностических факторов на каждого пролеченного больного. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера, и многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов по одному из вышеуказанных методов статистической обработки выполнялось с помощью программы StatSoft STATISTICA 8.0.

Результаты и обсуждение

Выявлены определенные различия в корреляционных зависимостях для общей выживаемости при традиционном и среднем режимах фракционирования у пациентов с верифицированной опухолью головного мозга высокой степени злокачественности. При обоих режимах фракционирования достоверно значимыми оказались прогностические факторы, на которых построена классификация RPA: возраст и степень злокачественности – grade 3 или 4 (табл. 1).

По результатам представленного корреляционного анализа информативным фактором риска следует признать возраст, при этом степень злокачественности (grade 3 или 4) для традиционного режима фракционирования оказалась несколько выше (r=0,33 и 0,23 соответственно).

Таблица 1

Корреляция прогностических факторов в зависимости от режима фракционирования

Прогностический фактор	РОД 2 Гр (n=170)	РОД 3 Гр (n=226)
Возраст	+0,32 (<0,01)	+0,30 (<0,01)
Группы злокачественности grade 3–4	+0,33 (<0,01)	+0,23 (<0,01)

Таблица 2

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, частоте летальных исходов у пациентов в возрасте менее 60 лет

Режим фракционирования	Медиана наблюдения (годы)	Умерло
2 Гр (n=130)	1,171233	39 (30 %)
3 Гр (n=148)	0,654794	36 (24,3 %)

Таблица 3

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, частоте летальных исходов у пациентов в возрасте 60 лет и более

Режим фракционирования	Медиана наблюдения (годы)	Умерло
2 Гр (n=40)	1,021918	21 (52,5 %)
3 Гр (n=78)	0,687671	38 (48,7 %)

Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от возраста

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов в возрасте менее 60 лет из 130 человек умерло 39 (30 %), при среднем режиме фракционировании из 148 умерло 36 (24,3 %), различия не достоверны. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлено в табл. 2.

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов в возрасте 60 лет и более из 40 человек умер 21 (52,5 %), при среднем режиме фракционирования из 78 умерло 38 (48,7 %), различия не достоверны. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлено в табл. 3.

При режиме фракционирования с РОД 2 Гр отмечена значимо большая медиана наблюдения за пролеченными больными как в молодом (1,02 и 0,68 года), так и в пожилом возрасте (1,17 и 0,65 года). Однако достоверные различия в кумулятивной общей выживаемости отмечены только в возрастной подгруппе 60 лет и старше (рис. 1 и 2). По данным проведенного анализа, в возрасте менее 60 лет общая 1-летняя выживаемость при традиционном

Рис. 1. Общая выживаемость при глиомах grade 3–4 в зависимости от режима фракционирования в возрасте менее 60 лет

Рис. 2. Общая выживаемость при глиомах grade 3–4 в зависимости от режима фракционирования в возрасте 60 лет и более

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012. № 2 (50)

Таблица 4

Наиболее информативные параметры лучевой терапии при традиционном режимефракционирования с использованием РОД 2 Гр в пожилом возрасте

Параметры лучевой терапии	t-value	Exponent Beta	p
Доза менее/более 54 Гр	-0,73142	0,547485	0,464526
Общий уровень СОД	1,34037	1,070231	0,180134
Радикальность СОД	-2,80984	0,091495	0,004960

Таблица 5

Наиболее информативные параметры лучевой терапии при среднем режиме фракционирования с использованием РОД 3 Гр в пожилом возрасте

Параметры лучевой терапии t-value Exponent Beta p Доза менее/более 54 Гр -2,91284 0,047507 0,003584 Общий уровень СОД 1,31023 1,140213 0,190129 Радикальность СОД -1,48178 0,426337 0,138408 и среднем режиме фракционирования составила 76,8 % и 77,9 %, 2-летняя – 57,8 % и 49,3 %, 3-летняя – 51,7 % и 38,6 % соответственно (p>0,05). В возрасте 60 лет и более: общая 1-летняя выживаемость – 65,2 % и 42,3 %, 2-летняя – 30,7 % и 5,4 %, 3-летняя – 24,5 % и 5,4 % соответственно (p<0,05). Таким образом, у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности в пожилом возрасте (60 лет и более) предпочтительным является режим фракционирования с РОД 2 Гр, в более молодом возрасте возможно использование более высоких уровней СОД.

Обычно любая оценка параметра (регрессионной модели), которая, по крайней мере, в два раза превосходит свою стандартную ошибку (t-value>2,0), может рассматриваться как статистически значимая (на уровне р<0,05). В рамках режима фракционирования с РОД 2/3 Гр оценены следующие параметры лучевой терапии:

– СОД-эквивалентный режим с дозой менее/ более 54 Гр;

– общий уровень СОД;

– радикальность СОД: СОД 60–62 Гр (grade 4) и 54–56 Гр (grade 3) – радикальная доза, меньшие уровни СОД – нерадикальная.

При традиционном режиме фракционирования с использованием РОД 2 Гр в пожилом возрасте (60 лет и более) параметр радикальности СОД оказался наиболее информативным (p=0,00422) (табл. 4).

При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для трех рассмотренных независимых переменных со средними значениями заданы новые параметры радикальности СОД: А=0 (нерадикальная СОД); В=1 (радикальная СОД 60–62 Гр), при этом получены графики выживаемости, представленные на рис. 3, на которых видно значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД менее 60 Гр методом традиционного фракционирования. В подгруппе пациентов моложе 60 лет рассматриваемые 3 параметра лучевой терапии не имели статистической значимости (p=0,9232). При среднем режиме фракционирования с использованием РОД 3 Гр в пожилом возрасте (60 лет и более) параметр СОД-эквивалентного режима с дозой менее/более 54 Гр оказался наиболее информативным (p=0,02705) (табл. 5).

При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для 3 рассмотренных независимых переменных со средними значениями заданы новые значения параметра СОД-эквивалентного режима: А=0 (СОД-эквивалентная доза менее 54 Гр); В=1 (СОД-эквивалентная доза более 54 Гр), в результате получены графики выживаемости, представленные на рис. 4, на которых наблюдается значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД-эквивалентной дозы менее 54 Гр методом среднего фракционирования. В подгруппе пациентов моложе 60 лет рассматриваемые параметры лучевой терапии, как и при режиме 2 Гр, не имели статистической значимости (p=0,08348). Таким образом, доведение СОД до 60–62 Гр при grade 4 и до 54–56 Гр при grade 3 в

Рис. 3. Графики функции выживания при использовании традиционного режима фракционирования у пациентов пожилого возраста (60 лет и более) для нерадикального (А) и радикального (В) уровня СОД

Рис. 4. Графики функции выживания при среднем режиме фракционирования в пожилом возрасте (60 лет и более) для СОД-эквивалентных режимов с дозой менее (А) и более (В) 54 Гр

пожилом возрасте является важным фактором для повышения показателей общей выживаемости при стандартном режиме фракционирования, в то время как при среднем режиме фракционирования целесообразно использование СОД-эквивалентного режима с СОД более 54 Гр. В более молодом возрасте (до 60 лет) методические аспекты лучевой терапии теряют свою прогностическую значимость.

Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от степени злокачественности: grade 3–4.

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с глиомами grade

3 из 45 человек умерло 4 (8,9 %), при среднем режиме фракционировании из 56 умерло 8 (14,2 %), различия не значимы (табл. 6).

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с глиомами grade 4 из 125 человек умерло 56 (44,8%), при среднем режиме фракционирования из 170 умерло 66 (38,8%), различия не значимы (табл. 7). При традиционном режиме фракционирования как при глиомах grade 3 (1,49 и 0,49 года), так и при глиобластомах (1,02 и 0,74 года) отмечена значимо большая медиана наблюдения, однако значимых различий в выживаемости по критерию злокачественности не отмечено (табл. 8, 9).

Таблица 6

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу ипроценту летальных исходов у пациентов с глиомами grade 3

Режим фракционирования	Медиана наблюдения (годы)	Умерло
2 Гр (n=45)	1,495890	4 (8,9 %)
3 Гр (n=56)	0,490411	8 (14,2 %)

Таблица 7

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов с глиомами grade 4

Режим фракционирования	Медиана наблюдения (годы)	Умерло
2 Гр (n=125)	1,024657	56 (44,8 %)
3 Гр (n=170)	0,741096	66 (38,8 %)

Таблица 8

Показатели общей выживаемости в зависимости от варианта фракционирования у пациентов с глиомами grade 3 (p=0,06307)

Режим фракционирования	1-летняя	2-летняя	3-летняя
2 Гр	97,2 %	88,6 %	88,6 %
3 Гр	86,5 %	62,9 %	62,9 %

Таблица 9

Показатели общей выживаемости в зависимости от варианта фракционирования у пациентов с глиомами grade 4 (p=0,21469).

Режим фракционирования	1-летняя	2-летняя	3-летняя
2 Гр	66,7 %	38,1 %	28,9 %
3 Гр	64,3 %	26,1 %	18,1 %

Таким образом, фактор злокачественности опухоли нельзя считать определяющим в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности. Скорее всего, традиционный режим с РОД 2 Гр является предпочтительным при grade 3.

Заключение

В настоящее время в России отсутствуют четкие общепринятые методические рекомендации по лучевой терапии глиом головного мозга. Основным критерием в выработке программы специального лечения остается гистологическое заключение. Рекомендуется стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр, при глиомах высокой степени злокачественности суммарная очаговая доза доводится до 60 Гр, при низкой степени злокачественности – до 54–56 Гр. Не учитываются разработанные за последние десятилетия классификация RPA и модель для глиом НСЗ (EORTC trial 22844+22845) с выделенными в них факторами риска. На протяжении нескольких лет в клинике Российского научного центра рентгенорадиологии проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, разработан ряд новых технологий [2, 3]. В данном сообщении, которое открывает цикл работ по выбору оптимальных режимов фракционирования, приводятся разработанные показания для использования традиционного и среднего режимов фракционирования.

Стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности предпочтительнее использовать в пожилом возрасте (60 лет и более), при этом доведение СОД до 60–62 Гр при grade 4 и до 54–56 Гр при grade 3 является важным фактором для повышения показателей общей выживаемости; фактор злокачественности опухоли нельзя считать определяющим в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности. Традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр является предпочтительным при наличии глиомы grade 3. Средний режим фракционирования с РОД 3 Гр возможно использовать: в более молодом возрасте (меньше 60 лет), при этом целесообразно использование СОД-эвивалентного режима с СОД более 54 Гр. В дальнейшем, возможно, будут выделены более четкие критерии в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности, что позволит широко внедрить режимы гипофракционирования в практику.