Выбор режима фракционирования при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 2): функциональное состояние и классы RPA

В 3 исследованиях, проведенных RTOG с 1974 по 1989 г., были получены данные о 1578 пациентах с анапластическими опухолями (глиобластома, астроцитома), на основании их анализа создана получившая широкое распространение классификация RPA для опухолей высокой степени злокачественности. В зависимости от принадлежности к выделенному классу RPA медиана выживаемости больных, получивших стандартный курс лучевой терапии с дозой 2 Гр, находилась в диапазоне от 4,6 до 58,6 мес. Двухлетняя общая выживаемость при I классе по RPA составила 76 %, при II классе по RPA – 68 %, III классе по RPA – 35 %, при IV классе по RPA – 15 %, при V классе по RPA – 6 %, при VI классе по RPA – 4 %, различия между классами статистически значимы [5]. В дальнейшем RTOG СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012. № 3 (51)

опубликовала отдаленные результаты стандартного курса лучевой терапии злокачественных глиом, при этом 3- и 5-летняя общая выживаемость при III классе по RPA составила 20 % и 14 %, при IV классе по RPA – 7 % и 4 %, при V/VI классе по RPA – 1 % и 0 % соответственно [6].

В 2006 г. Европейской организацией по исследованию и лечению рака и Национальным институтом рака Канады (EORTC/NCIC) был предложен адаптированный вариант RPA для больных с глиомами, получавших лечение с темозоломидом. Исследователи пришли к выводу, что RPA сохраняет свою прогностическую значимость у пациентов, получавших традиционную лучевую терапию (ЛТ) с/без темозоломидом (ТМЗ), особенно при III и IV RPA классах. Получены значимые преимущества по 2-летней общей выживаемости при III классе по RPA в группах ТМЗ + ЛТ перед группой с ЛТ – 43 % и 20 % (p=0,006), при IV классе по RPA – 28 % и 11 % (p=0.0001) соответственно. Для класса V RPA значимых различий не отмечено – 17 % и 6 % соответственно (p=0,054) [4].

На протяжении многих лет в клинике Центра рентгенорадиологии проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, получены разрешения Росздравнадзора на применение новых технологий [2, 3]. При различных режимах фракционирования достоверно значимыми оказались прогностические факторы, на которых построена классификация RPA: возраст, уровень индекса Карновского, степень злокачественности [1]. В данном сообщении мы рассмотрим роль функционального состояния пациента и классов RPA при традиционном и среднем фракционировании.

Материалы и методы

В клинике РНЦРР с 2005 по 2011 г. проведено лечение 396 пациентам с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3–4, у которых использовались режимы фракционирования с РОД 2–3 Гр. Все пациенты со злокачественными глиомами разбиты на классы RPA, класс I диагностирован у 64 (16,2 %), класс II – у 19 (4,8 %), класс III – у 12 (3 %), класс IV – у 106 (26,8 %), класс V – у 185 (46,7 %), класс VI – у 10 (2,5 %) больных. Традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр, СОД 60–62 Гр (grade 4) и 54–56 Гр (grade 3) использован у 170 (42,9 %) пациентов, режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр, СОД 51–54 Гр (grade 4) и 45–48 Гр (grade 3) – у 226 (57,1 %) больных.

В информационной аналитическо-статистической базе РНЦРР интегрированы более 70 различных параметрических и непараметрических прогностических факторов на каждого пролеченного больного. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный метод, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера и многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов по одному из вышеуказанных методов статистической обработки выполнялось с помощью программы StatSoft STATISTICA 8.0.

Результаты и обсуждение

В первую очередь следует отметить, что выявлены определенные различия в корреляционных зависимостях для общей выживаемости при традиционном и среднем режимах фракционирования у пациентов с верифицированной опухолью головного мозга высокой степени злокачественности (табл. 1). При обоих режимах фракционирования достоверно значимым оказался уровень индекса Карновского (ИК), при этом принадлежность к классам RPA для традиционного режима фракционирования оказалась несколько выше (r=0,39 и 0,26 соответственно). По результатам представленного корреляционного анализа информативными факторами риска следует признать функциональный статус и принадлежность к классам RPA.

Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от функционального состояния пациента

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с ИК 60–100 % из 146 человек умерло 43 (29,4 %), при среднем режиме фракционирования из 207 умерло 64 (30,7 %), различия незначимые. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлено в табл. 2.

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с ИК 30–50 % из 24 человек умерло 17 (70,8 %), при среднем режиме фракционировании из 19 умерло 10 (52,6 %), различия незначимые (табл. 3).

При традиционном режиме фракционирования у пациентов с ИК 60–100 % отмечена значимо большая медиана наблюдения – 1,19 и 0,65 года. В то

Таблица 1

Корреляция прогностических факторов в зависимости от режима фракционирования

Прогностический фактор	РОД 2 Гр (n=170)	РОД 3 Гр (n=226)
Функциональное состояние (ИК)	-0,34 (<0,01)	-0,32 (<0,01)
Классы RPA	+0,39 (<0,01)	+0,26 (<0,01)

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов с ИК 60–100 %

Таблица 2

Режим фракционирования	Медиана наблюдения (годы)	Умерло
2 Гр (n=146)	1,195890	43 (29,4 %)
3 Гр (n=207)	0,654794	64 (30,7 %)

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов в возрасте 60 лет и более

Таблица 3

Режим фракционирования	Медиана наблюдения (годы)	Умерло
2 Гр (n=24)	0,754795	17 (70,8 %)
3 Гр (n=19)	0,821918	10 (52,6 %)

Параметры лучевой терапии при традиционном режиме фракционирования у пациентов с первоначальным ИК 80–100 %

Таблица 4

Параметры лучевой терапии	t-value	Exponent Beta	p
Доза менее/более 54 Гр	-0,70532	0,466511	0,480615
Общий уровень СОД	2,36340	1,283687	0,018114
Радикальность СОД	-2,50488	0,082554	0,012254

время как при ИК 30–50 % впервые зафиксирована большая медиана наблюдения для среднего режима фракционирования – 0,82 и 0,75 для режима с РОД 2 Гр. У пациентов с первоначальным ИК 60–100 % зафиксированы очень значимые преимущества в выживаемости при стандартном режиме фракционирования (рис. 1). По данным проведенного анализа, при ИК 60–100% общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 81,7 % и 73,5 %,

Рис. 1. Общая выживаемость при глиомах grade 3–4 в зависимости от режима фракционирования у пациентов с первоначальным ИК 60–100 %

2-летняя – 58,9 % и 34,6 %, 3-летняя – 52 % и 23,4 % соответственно (p<0,05). В возрасте 60 лет и более общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 65,2 % и 42,3 %, 2-летняя – 30,7 % и 5,4 % ,3-летняя – 24,5 % и 5,4 % соответственно (p<0,05).

У пациентов с первоначальным ИК 30–50% зафиксированы лучшие, но статистически не значимые преимущества в выживаемости при среднем режиме фракционирования (рис. 2). При ИК 30–50 % общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 44,1 % и 43,7 %, 2-летняя – 10,2 % и 32,8 %, 3-летняя – 10,2 % и 32,8 % соответственно (p>0,05). Таким образом, у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности при первоначальном ИК 60–100 % значимые преимущества в выживаемости имеют стандартный режим фракционирования, в то время как при первоначальном низком функциональном состоянии (ИК 30–50 %) предпочтительным является режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр.

При традиционном режиме фракционирования и первоначальном ИК 80–100 % параметры радикальности и общего уровня СОД оказались наиболее информативными для общей выживаемости (p=0,00422) (табл. 4).

Таблица 5

Наиболее информативные параметры лучевой терапии при среднем режиме фракционирования и низким уровне ИК (60–70 % и 30–50 %)

Параметры лучевой терапии	t-value	Exponent Beta	p
Доза менее/более 54 Гр	-2,95896	0,098877	0,003089
Общий уровень СОД	1,25532	1,098969	0,209370
Радикальность СОД	-1,45413	0,519366	0,145920

Таблица 6

Показатели общей выживаемости в зависимости от варианта фракционирования и классификации RPA при глиомах grade 3–4

Класс RPA	Традиционное 2 Гр			Среднее 3 Гр			Достоверность
	n	1-летняя	3-летняя	n	1-летняя	3-летняя
I–III класс	44	97,2 %	93,2 %	51	88,2 %	64,1 %	p=0,065
IV класс	54	83,3 %	35,1 %	52	76,5 %	26,2 %	p=0,385
V класс	68	52,0 %	9,6 %	117	53,2 %	10,9 %	p=0,933
VI класс	4	50,0 %	0 %	6	63,6 %	0 %	p=0,592

При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для трех рассмотренных независимых переменных со средними значениями были заданы новые значения параметра радикальности СОД: А=0 (нерадикальная СОД); В=1 (радикальная СОД 60–62 Гр), в результате анализа получены графики выживаемости (рис. 3), на которых видно значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД менее 60 Гр методом традиционного фракционирования.

Для более низких уровней индекса Карновского (60–70 % и 30–50 %) при традиционном режиме фракционирования рассматриваемые параметры лучевой терапии не имели статистической значимости (p=0,91331 и p=0,4233 соответственно). При среднем режиме фракционирования с использованием РОД 3 Гр для низких уровней индекса Карновского (60–70 % и 30–50 %) параметр СОД-эвивалентного режима с дозой менее/более 54 Гр оказался наиболее информативным (p=0,02377) (табл. 5).

При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для трех рассмотренных независимых переменных со средними значениями были заданы новые значения параметра СОД-эвивалентного режима: А=0 (СОД-эквивалентная доза менее 54 Гр); В=1 (СОД-эквивалентная доза более 54 Гр), в результате получены графики выживаемости, представленные на рис. 4. Отмечается значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД-эквивалентной дозы менее 54 Гр методом среднего фракционирования. При среднем режиме фракционирования и первоначальном ИК 80–100 % рассматриваемые параметры лучевой терапии не имели статистической значимости (p=0,08348). Таким образом, доведение СОД до 60–62 Гр при grade 4 и до 54–56 Гр при grade 3 у пациентов с первоначальным ИК 80–100 % является обязательным фактором для повышения показателей общей выживаемости. В то же время для более низких уровней ИК (60–70 % и 30–50 %) достаточно использования СОД-эвивалентного режима с СОД более 54 Гр.

Рис. 2. Общая выживаемость при глиомах grade 3–4 в зависимости от режима фракционирования у пациентов с первоначальным ИК 30–50 %

Рис. 3. Графики функции выживания при традиционном режиме фракционирования и ИК 80–100 % для нерадикального (А) и радикального (В) уровней СОД

Рис. 4. Графики функции выживания при среднем режиме фракционирования для низких уровней индекса Карновского (60–70 % и 30–50 %) для СОД-эквивалентных режимов с дозой менее (А) и более (В) 54 Гр

Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от класса RPA

К сожалению, принадлежность пациента к классам RPA также не является определяющей в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности. По данным проведенного анализа, при принадлежности к классам I–III RPA наблюдаются различия в выживаемости, близкие к значимым (p=0,06): общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 97,2 % и 88,2 %, общая 3-летняя – 93,2 % и 64,1 % соответственно. При принадлежности к классу IV RPA различия в выживаемости недостоверны (p=0,38) с некоторой тенденцией к улучшению показателей выживаемости при использовании СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012. № 3 (51)

стандартного режима фракционирования. При принадлежности к классу V/VI RPA различий в общей выживаемости в зависимости от режима фракционирования нет (p>0,5) (табл. 6). Таким образом, традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр, скорее всего, является предпочтительным при принадлежности пациента к классам I–III RPA, при классах IV–VI RPA возможно использование среднего режима фракционирования с РОД 3 Гр.

Заключение

На протяжении нескольких лет в клинике Центра рентгенорадиологии осуществляется научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, разработан ряд новых технологий [2, 3]. В результате разработаны следующие показания для использования традиционного и среднего режимов фракционирования:

– стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности предпочтительнее использовать при первоначальном ИК 60–100 %, при этом подведение радикальных доз (60–62 Гр при grade 4 и 54–56 Гр при grade 3) у пациентов с первоначальным ИК 80–100 % является обязательным условием для повышения показателей общей выживаемости. Кроме того, традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр может быть рекомендован при наличии глиомы grade 3 и при принадлежности пациента к классам I–III RPA:

– средний режим фракционирования с РОД 3 Гр является методом выбора при первоначальном низком функциональном состоянии (ИК 30–50 %), СОД-эвивалентный режим с СОД более 54 Гр полностью адекватен, а также при классах IV–VI RPA.

В дальнейшем, возможно, будут выделены более четкие критерии в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности.