Высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при прогрессирующем и ремиттирующем течении рассеянного склероза: клинический ответ и показатели качества жизни

Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое сопровождается не только физическими нарушениями, но и отклонениями в психоэмоциональной, духовной и социальной сферах [1–3]. В настоящее время РС относится к неизлечимому заболеванию, основные цели лечения которого – улучшить/поддержать качество жизни больного и добиться стойкой ремиссии заболевания [2].

Высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВИ-СТ+ТКСК) – новый эффективный метод лечения РС, позволяющий влиять на иммунопатогенез заболевания на клеточном уровне [1, 4–7, 14–18]. Сообщение о первой успешной ТКСК при РС в Европе появилось в 1997 г. [9]. В России первая ТКСК при РС проведена под руководством проф. А.А. Новика в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в 1999 г. [1]. В настоящее время в мире проведено около 1000 ТКСК при РС. В регистре Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMTG) на март 2013 г. содержится информация о 537 ТКСК при РС. В большинстве случаев оценка эффективности трансплантации проводили при помощи традиционного неврологического обследования (индекс EDSS) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). В 2000 г. группой экспертов Межнационального центра исследования качества жизни под руководством проф. А.А. Новика разработана дихотомическая модель оценки результатов лечения, согласно которой, наряду с клиническим ответом на лечение, проводится оценка субъективной составляющей – качества жизни пациента [2]. Следует отметить, что применение данной модели позволяет комплексно оценить результаты такого сложного высокотехнологичного и уникального для РС метода лечения, как трансплантация.

Цель данного исследования – оценить эффективность ВИСТ+ТКСК у больных с прогрессирующим (ПРС) и ремиттирующим (РРС) вариантами течения РС с использованием традиционных клинических критериев и оценок, данных пациентом.

Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

Материалы и методы

В исследование включены 93 пациента в возрасте от 18 до 50 лет с верифицированным диагнозом РС, которым проведена ВИСТ+ТКСК в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова». Критериями включения также были: уровень инвалидизации по шкале EDSS от 1,5 до 8,0, отсутствие когнитивных нарушений, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, способность пациента заполнить опросники. Медиана длительности наблюдения составила 47,2 мес.

Основные данные о включенных в исследование больных представлены в таблице 1.

Клинический ответ на лечение определяли на основании изучения динамики неврологического статуса по шкале инвалидизации EDSS [13] и активности иммуно-воспалительного процесса по данным МРТ.

Для оценки качества жизни использовали общий опросник RAND SF-36 [11]. Больные заполняли опросник до лечения, через 3, 6, 9 и 12 мес. после трансплантации, затем – каждые 6 мес.

Оценку статистической значимости различий показателей в сравниваемых группах проводили с использованием критериев сравнения для двух выборок (t-критерий Стъюдента/ранговый критерий Манна-Уитни). Оценку бессобытийной выживаемости (без рецидива/прогресси-рования заболевания) проводили методом Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости в двух группах проводили с помощью лог-рангового критерия.

Все тесты были двусторонними, различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p<0,05. Статистическая мощность критериев не менее 0,80.

Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения: Statistica 6.0, Stadia 7.0.

Результаты и обсуждение

Анализ переносимости и побочных эффектов ВИСТ+ТКСК показал, что процедура трансплантации хорошо переносилась больными. Не было отмечено летальных исходов и тяжелых осложнений в посттрансплантационном периоде.

При анализе клинического ответа по индексу EDSS через 3 и 6 мес. после ТКСК он зарегистрирован в 100% случаев. Через 3 мес. после ВИСТ+ТКСК улучшение отмечено у 41% пациентов, стабилизация – у 59% в группе РРС и 57% и 43%, соответственно в группе ПРС; через 6 мес. улучшение – у 45%, стабилизация – у 55% больных в группе РРС и у 66% и 34%, соответственно, в группе ПРС. Через 1 год после ТКСК прогрессирование зафиксировано только у 1 пациента (2,2%) с ПРС, у остальных больных сохранялось либо улучшение либо стабилизация состояния (47% и 53% в группе РРС и 70,5% и 27,3% в группе ПРС). Анализ клинической эффективности в отдаленном периоде (медиана длительности наблюдения – 47,2 мес.) проведен у 85 пациентов. Рецидив или прогрессирование

Табл. 1. Демографическая и клиническая характеристика больных

Показатель Пациенты с ПРС Пациенты с РРС Всего Кол-во пациентов 44 49 93 Средний возраст (ст. откл.), диапазон, лет 33 (19–50) 29 (18–48) 30 (18–50) м/ж 21/23 18/31 39/54 Медиана длительности заболевания, лет 6 3 4 Медиана EDSS, диапазон 5,0 (1,5–8,0) 1,5 (1,5–5,0) 3,0 (1,5–8,0) Наличие гадолиниевой активности по данным МРТ (Gd+/-) 14/29 26/22 40/51 Медиана длительности наблюдения, диапазон, мес 47,8 (13,0–88,4) 47,1 (17,2–75,5) 47,2 (13,0–88,4) заболевания зарегистрированы у 9 (22,5%) пациентов с ПРС и 2 (5%) пациентов с РРС. При этом улучшение и стабилизация сохранялись у 42% и 53%, соответственно, в группе РРС, и у 60% и 17,5% – в группе ПРС.

На рис. 1 представлены кривые бессобытийной выживаемости у больных РС после ВИСТ+ТКСК в зависимости от варианта течения заболевания. Как видно из рисунка, кривые выживаемости у больных с прогрессирующим и ремиттирующим течением заболевания различались

Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с РРС составила 95% (95% ДИ 83,5–99,6%); у пациентов с ПРС – 78% (95% ДИ 62–88%). Различие между группами статистически значимо (лог-ранговый тест, р = 0,01).

Профили качества жизни у больных с РРС и ПРС до, через 1 год и в отдаленные сроки после ВИСТ+ТКСК (медиана – 24 мес.) представлены на рис. 2 а, б.

....... пациенты с ремиттирующим PC

---- пациенты с прогрессирующим PC

Рис. 1. Кривые бессобытийной выживаемости у больных РС после ВИСТ+ТКСК в зависимости от варианта течения заболевания

Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

Рис. 2. Профили качества жизни у больных с РРС (а) и ПРС (б) до и в разные сроки после ВИСТ+ТКСК

Как видно из рисунка, через 1 год после трансплантации наблюдалось выраженное улучшение показателей качества жизни как в группе с РРС, так и у пациентов с ПРС по сравнению с предтрансплантационным уровнем. Следует отметить, что в первой группе больных значительные положительные изменения наблюдались по всем шкалам опросника; данные изменения сохранялись в отдаленном периоде после трансплантации. Различия были статистически значимы по всем шкалам опросника (р < 0,001). В группе больных с ПРС через 1 год после ВИСТ+ТКСК происходило улучшение показателей качества жизни по большинству шкал опросника, однако эти изменения были менее выражены, чем в первой группе: статистически значимые различия были обнаружены по 6 из 8 шкал, кроме шкалы боль и ролевое эмоциональное функционирование (р < 0,01). В отдаленном периоде после трансплантации имело место дальнейшее улучшение показателей качества жизни по некоторым шкалам опросника; при этом сохранялась деформация и компрессия профиля качества жизни.

Таким образом, после ВИСТ+ТКСК происходило улучшение качества жизни больных РС. Положительные изменения зарегистрированы как для больных с ремит-тирующим, так и с прогрессирующим течением заболевания. Улучшение качества жизни после ВИТС+ТКСК в большей степени выражено у больных с РРС.

Заключение

В настоящее время ВИСТ+ТКСК при РС применяется в ряде стран Европы, Северной и Южной Америки и Азии. Имеющиеся данные позволяют утверждать о высокой эффективности трансплантации, даже при злокачественных и резистентных к стандартной терапии вариантах РС [8–10, 12, 19]. В России этот метод лечения РС применяется с 1999 года.

В результате проведенного исследования продемонстрирована безопасность и эффективность ВИСТ+ТКСК у больных с различными вариантами течения РС. Процедура трансплантации хорошо переносилась больными; не было отмечено летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений в посттрансплантационном периоде. Эти результаты соответствуют данным зарубежных исследований последних лет, согласно которым при применении немиелоаблятивных режимов кондиционирования не было летальных исходов [7, 10, 15–18].

С использованием комплексного подхода показан эффект трансплантации не только по данным клинических и инструментальных методов исследования, но и на основании оценок, данных пациентом. Заслуживает внимания тот факт, что клинический ответ на терапию через 6 и 12 мес. после трансплантации был отмечен у подавляющего большинства пациентов. Причем клиническое улучшение (уменьшение выраженности неврологического дефицита, по меньшей мере, на 0,5 балла по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем) было зарегистрировано у 47% через 1 год после ТКСК в группе РРС и у 70,5% в группе ПРС, стабилизация – у 53% в группе РРС и у 27,3% в группе ПРС. Через 1 год после ТКСК прогрессирование зафиксировано только у 1 пациента (2,2%) с ПРС. В отдаленном периоде (медиана – 47,2 мес.) улучшение и стабилизация сохранялись у 42% и 53%, соответственно, в группе РРС, и у 60% и 17,5% – в группе

Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КРОВЕТВОРНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕМ И РЕМИТТИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: КЛИНИЧЕСКИЙ ОТВЕТ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

ПРС. Рецидив или прогрессирование заболевания зарегистрированы у 9 (22,5%) пациентов с ПРС и 2 (5%) пациентов с РРС.

Суммарно положительный эффект ВИСТ+ТКСК (стабилизация и улучшение) в отдаленные сроки после трансплантации достигнут у 95% больных с РРС и у 77,5% больных с ПРС. Пациенты с ремиттирующим вариантом РС имели статистически значимо более высокую пятилетнюю бессобытийную выживаемость (без рецидива/про-грессирования заболевания) (p = 0,01).

Через 1 год после трансплантации наблюдалось выраженное улучшение показателей качества жизни: положительные изменения зарегистрированы как в группе с РРС, так и у пациентов с прогрессирующим течением заболевания. Следует отметить, что в первой группе больных значительные положительные изменения наблюдались по всем показателям; причем данные изменения сохранялись в отдаленном периоде после трансплантации. В группе больных с ПРС через 1 год после ВИСТ+ТКСК происходило улучшение показателей качества жизни по большинству шкал опросника, однако эти изменения были менее выражены, чем в первой группе.

Информация о качестве жизни, предоставленная самим пациентом, является принципиальным и значимым дополнением к традиционному клиническому обследованию пациента с РС, особенно при применении такого высокотехнологического метода лечения, как трансплантация.