Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция (HIFU) в лечении рака предстательной железы (обзор литературы)

Рак предстательной железы в настоящее время является самым часто встречающимся онкологическим заболеванием мочеполовой системы [1]. В Российской Федерации он занимает второе место в структуре заболеваемости у мужчин, а в Канаде и ряде Европейских стран вышел на первое место [2]. Показатели заболеваемости и смертности от РПЖ неуклонно растут год от года. Так, по данным А.Д. Каприна и соавторов, в России в 2016 году впервые выявлено 38 371 новых случаев рака предстательной железы [3]. Прирост заболеваемости с 2006 по 2016 гг. составил 87,11 % при среднем темпе прироста за 2016 г. 5,89 % [4].

Тем не менее, оценить истинную распространенность этого заболевания весьма трудно. Учитывая несовершенство программ скрининга, большое количество бессимптомных «ранних РПЖ», и прочие недоработки организации оказания медицинской помощи, реальные показатели заболеваемости и смертности, вероятно, намного выше [5]. Однако такие факторы, как увеличение продолжительности жизни, широкое внедрение определения сывороточного простатического специфического антигена (ПСА), оснащение лечебных учреждений современными ультразвуковыми диагностическими аппаратами, также вносят ощу- тимый вклад в регистрируемый рост заболеваемости РПЖ. Одной из самых важных проблем современной онкоурологии является обоснование оптимального выбора метода лечения РПЖ. Традиционно, эти методы делят на «радикальные» – такие, как радикальная простатэктомия, лучевая терапия; и «малоинвазивные» – брахитерапия, криодеструкция, HIFU и др. HIFU является современным неинвазивным методом лечения локализованного РПЖ у пациентов, не прошедших селекцию на радикальные методы лечения или отказавшихся от них. Кроме того, HIFU используется в паллиативном лечении больных с местнораспространенными или метастатическими формами РПЖ, а также в сочетании с другими методами [6].

Первые упоминания о HIFU относятся к 20-м годам XX века, когда американские исследователи Wood и Loomis описали воздействие сфокусированного ультразвука на одноклеточные организмы и образцы тканей рыб [7]. В 1956 году профессор А.К. Буров впервые предложил идею использования сфокусированных звуковых волн высокой частоты в лечении злокачественных опухолей, но, по-видимому, этот проект опередил свое время и клинического применения так и не нашел [8]. Группа исследователей из технологического института Иллинойса, США, в 1957 году подробно описала эффекты воздействия сфокусированного ультразвука на животные ткани, тем самым заложили теоретические основы внедрения HIFU в клиническую практику. Опубликованные в 1960 году советскими учеными Л. Д. Розенбергом и М. Г. Сиротю-ком наблюдения об излучении звука в жидкость при наличии кавитации, а также разработка устройств измерения ультразвуковых полей в средах при наличии кавитации, позволило сделать большой шаг в развитии метода и общем понимании физики воздействия ультразвука на ткани [9]. В 1995 году Madersbacher впервые сообщил о влиянии сфокусированного ультразвука высокой интенсивности (HIFU) в экспериментальном исследовании на 10 больных раком предстательной железы [10]. Gelet и др. сообщил о трансректальной HIFU РПЖ, как о эффективной альтернативе в лечении больных с аденокарциномой простаты, обладающей существенными преимуществами в сравнении с существующими методами [11]. Появление в арсенале врача визуализа-ционных методов исследования позволило контролировать изменения в тканях, подвергающихся воздействию HIFU и оценивать лечебный эффект в режиме реального времени. Накопленный за много лет клинический опыт демонстрирует возможность применения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции в онкологической практике, позволил оценить эффективность технологии и побочные эффекты, а также морфологические изменения в тканях. Использование HIFU в онкоурологии за последние 20 лет прошло путь от экспериментальной операции, выполненной профессором Токийского университета Т. Ушида в 1999 году, до полноценного метода лечения РПЖ в настоящее время [12]. В 2015 году FDA, совместно с American Urological Association, включила HIFU в национальные рекомендации по лечению локализованного рака предстательной железы.

Принцип HIFU-терапии основан на воздействии высокочастотных звуковых волн, сосредоточенных в заданном фокусе, сгенерированных пьезоэлектрическим элементом [6]. УЗ-волны обладают выраженной способностью к фокальному воздействию на ткани, в отличие от рассеянных, применяемых, например, в ультразвуковой диагностике. Цитолитический эффект достигается благодаря каскаду процессов, вызванных механическим и термическим воздействиям ультразвука. За счет поглощения тканями акустической энергии происходит их локальный нагрев до 85 ºС, и как следствие, возникает коагуляционный некроз. Важнейшим механическим фактором воздействия является эффект кавитации – возникновение в тканях микроскопических газовых полостей, микропузырьков, при коллапсировании которых образуется ударная волна, развивающая давление в микросреде до 30 000 Бар, чем и обеспечивается физическое разрушение клеток [13, 14]. Большим достоинством HIFU-терапии является возможность контролировать зону абляции с помощью диагностического ультразвука в режиме реального времени. Именно поэтому современные аппараты для HIFU терапии имеют совмещенные блоки для терапевтического и диагностического ультразвука (Ablatherm (EdapTechnomed, Франция) и Sonablate (Sonacare, США)), что позволяет не только наблюдать за состоянием «мишени» и перифокальных тканей, но и варьировать параметры ультразвукового воздействия интрооперационно [15]. Кроме УЗ навигации используется также МР-контроль обеспечивающий лучшую визуализацию, но обладающий традиционными недостатками ядерно-магнитного резонанса: дороговизна метода и пространственная ограниченность [16, 17].

Основные преимущества HIFU в лечении рака предстательной железы – это не-ивазивность метода, отсутствие ионизирующего излучения, возможность применения у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, хорошие средне- и дальнесрочные онкологические результаты (общая, безрецидивная, рак-специфическая выживаемость), возможность повторных процедур у одного больного и низкий процент периоперационных осложнений [18]. Кроме того, немаловажным фактором воспроизводимости метода является его низкая себестоимость и короткая кривая обучения оператора. Chiang P. H., Liu Y. Y. представили большое ретроспективное исследование, включающее 492 пациента, сравнивающее основные хирургические методы лечения рака предстательной железы – радикальную простатэктомию, брахитерапию, криодеструкцию и HIFU. Средний срок наблюдения составил 3 года. Наибольшая частота биохимического рецидива после лечения (54,7 %) наблюдалась в группе брахитерапии, особенно у больных промежуточного и высокого риска по D’Amico. Самое большое количество послеоперационных осложнений отмечалось после РПЭ: стеноз уретры 68

(29,9 %), неудержание мочи (11,3 %). Группа HIFU продемонстрировала не только хорошие онкологические результаты, но и удовлетворительную функцию удержания мочи (согласно опроснику IPSS), и отсутствие эректильной дисфункции у 65,5 % пациентов через год после лечения [19]. В 2015 году Stephanie Guillaumier и соавторами представлено многоцентровое исследование 5-летних результатов после фокальной HIFU терапии локализованного рака предстательной железы. В анализ были включены 625 пациентов, которым провели HIFU терапию, и их показатели безреци-дивной, безметастатической, рак-специфической, и общей выживаемости, составили 88 %, 98 %, 100 % и 99 %. Не-удержание мочи (или любое использование прокладки) в послеоперационном периоде встречалось только у 2 % пациентов. Основными прогностически-важными факторами в этом исследовании названы исходный уровень ПСА, сумма Глисон и степень риска по D’Amico [20]. В том же 2015 году группой британских и американских исследователей под руководством Mark Emberton опубликованы данные многоцентрового исследования, включившего 754 пациента. Средний срок наблюдения составил 46 месяцев, при этом у 70 % больных не наблюдалось биохимического рецидива. Неудержа-ние мочи легкой и средней степени тяжести наблюдалось в 12 % случаев, эректильная дисфункция – в 39 %, а осложнение IIIb ст по Clavien-Dindo (прямокишечно-уретральный свищ) – у одного пациента (0,13 %) [21]. Mutsuo Hayashi et al. было опубликовано исследование 224 пациентов с локализованным РПЖ. Среди исследованных пациентов, умерших от рака предстательной железы не было. Семилетняя безрецидивная выживаемость среди всех пациентов составила 75 %, а пятилетняя безрецидивная выживаемость для пациентов групп низкого, промежуточного и высокого риска 98 %, 84 % и 59 % соответственно. Из 216 больных через 6 месяцев после HIFU у 25 (12 %) был диагностирован местный рецидив. У 77 больных с рецидивом после первого сеанса HIFU дальнейшее лечение включало в себя повторную HIFU в сочетании с гормонотерапией. Пятилетняя безрецидивная выживаемость среди 31 пациента, подвергшемуся повторной HIFU составила 64 %; пятилетняя безрецидивная выживаемость для пациентов групп низкого, промежуточного и высокого риска 100 %, 74 % и 33 % соответственно. Значимыми факторами развития рецидива явились группа риска, стадия Т (Т1 против Т2), сумма Глисона (≤ 3 + 4 и ≥ 4 + 3), уровень ПСА перед началом лечения (< 10 против ≥ 10 нг /мл), и минимальный уровень ПСА (<< 0,1 против 0,1 нг/мл). У 111 больных группы промежуточного риска, стадия Т и минимальное значение ПСА достоверно коррелировали с результатами. Значимыми факторами для результата в этом исследовании явились группа риска, стадия Т, сумма Глисон, уровень ПСА перед началом лечения, и минимальный уровень ПСА [22]. В 2013 году немецкие ученые Ganzer R., Fritsche H. M. описали свой четырнадцатилетний опыт использования HIFU-терапии в лечении локализованного рака предстательной железы. Было исследовано 538 пациентов, а средний период наблюдения составил 8,1 года. Общая выживаемость через 5 лет составила 81 %, через 10 лет – 61 %, рак-специфическая выживаемость составила 96,7 % (смерть от

РПЖ 18 пациентов) [23]. Самарскими учеными в 2015 были представлены 7-летние результаты применения HIFU у 976 пациентов с локализованным РПЖ. Безрецидивная выживаемость по Каплану-Мейеру у всей группы больных составила 79,2 %, в группах с низким и со средним риском по D’Amico – 93,9 % и 91,8 %, соответственно. Стрессовое недержание мочи легкой и средней степени тяжести наблюдалось у 317 (32,5 %) пациентов, а стриктура простатического отдела уретры – у 156 (16 %) пациентов [24]. Немаловажными также являются исследования, посвященные рецидиву РПЖ после HIFU-терапии. Саратовские исследователи описывают корелляционную связь риска развития рецидива РПЖ с уровнем ПСА, суммой Глисон, наличием лимфоваскулярной и периневральной инвазии [25]. K. Limani и соавторы в числе наиболее прогностически значимых факторов риска развития рецидива РПЖ после HIFU-терапии называют сумму Глисон более 7, группу высокого риска по D’Amico и неаадъювантную гормонотерапию [26].

Таким образом, приведенные данные демонстрируют актуальность и перспективность HIFU в лечении рака предстательной железы, однако, без всяких сомнений, необходимы дальнейшие проспективные рандомизированные исследования [27].