Взаимосвязь апоптоза и процессов преждевременного старения у больных с метаболическим синдромом

• ¹В ведение. Старение — сложный биологический процесс, характеризующийся снижением с возрастом упорядоченности структур организма и увеличением степени их износа, выражающийся в уменьшении жизнеспособности организма. Современной геронтологией накоплен обширный фактический материал о механизмах старения организма человека [1]. Изучение данного вопроса является одной из актуальных проблем современной медицины, поскольку прослеживается стойкая тенденция глобального старения населения на планете. В 2000 г. доля лиц старше 65 лет в развитых странах составила уже 10-14% от всей популяции, а к 20-м годам XXI в. эта величина удвоится. Наиболее быстро будет расти доля очень старых людей, имеющих возраст 80 и более лет [2]. Данная проблема экономически очень значима, т.к. старые люди гораздо чаще и дольше болеют. Все это приводит к значительному увеличению затрат на их лечение.

В современной геронтологической литературе широко используются термины «физиологическое» и «преждевременное» старение. Физиологическим старением называют естественное начало и постепенное развитие инволютивных процессов, характерных для данного вида. Под преждевременным старением понимают любое ускорение темпа старения, при этом индивидуум «опережает» средний уровень старения той здоровой группы, к которой он принадлежит. Диагностика преждевременного старе ния основана на изучении биологического возраста.

Адрес: г. Астрахань, ул. С. Перовской, 99, кор.1, кв14.

Тел.: (8512) 735554.

Биологический возраст — показатель уровня развития, изменения или износа структуры либо функции элемента организма, функциональной системы, организма в целом, выраженный в единицах времени. Старение развивается преждевременно, если биологический возраст опережает календарный возраст. Преждевременное старение способствует раннему развитию возрастной патологии [3].

Проявлением процесса старения является сбой регуляции апоптоза. Апоптоз — это программируемая клеточная смерть, при которой имеются определенные цитологические маркеры и молекулярные процессы [4]. Явление апоптоза — результат действия различных факторов, приводящих клетку к гибели. Белок p53 является фактором, запускающим апоптоз. Высокая активность р53 возникает при интоксикациях, стрессах, нарушениях метаболизма, инфекциях, воспалении, переедании и ряде других факторов [5].

Имеются подтверждения того, что наследственность — один из первых факторов, определяющих продолжительность жизни. Образ жизни (избыточное питание, гиподинамия, стрессы, экологический дисбаланс) является вторым по значимости фактором в этом вопросе. Среди многочисленных состояний организма человека привлекает внимание метаболический синдром (МС). МС является в настоящее время одной из приоритетных проблем медицины, поскольку это состояние лежит в основе развития и прогрессирования сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, атеросклероза. Именно эти заболевания лидируют по смертности и стойкой утрате трудоспособности среди населения индустриально развитых стран, где распространенность МС у лиц старше 60 лет составля- ет 42-43,5%. В целом в США от него страдают 47 млн граждан. Распространенность МС среди мужчин 24%, среди женщин — 23,4%. Одним из основных симптомов МС является абдоминально-висцеральное ожирение. По данным ВОЗ, 30% жителей нашей планеты имеют избыточную массу тела.

Известно, что заболеваемость МС имеет четкую тенденцию к увеличению с возрастом пациента. По мере общего увеличения продолжительности жизни человека количество больных МС возрастает, что определяет «социальную» значимость проблемы [7]. Кроме этого, при метаболическом синдроме имеется множество предпосылок для ускорения апоптоза: нарушения метаболизма, перегрузка организма калориями, повышение артериального давления и т.д. В связи с этим изучение апоптоза и связанных с ним процессов старения у пациентов с метаболическим синдромом весьма актуально.

Цель: изучение взаимосвязи апоптоза и процессов преждевременного старения у больных с метаболическим синдромом.

Методы. Обследованы 270 человек с МС в возрасте от 30 до 60 лет: 48,0 (42,0; 53,0) года, из них 162 (60%) мужчины и 108 (40,0%) женщины. Критерии МС: основной признак — окружность талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин, дополнительные — артериальная гипертония (артериальное давление) >130/85 мм рт. ст., повышение уровня триглицеридов >1,7 ммоль/л [8]. Критерии исключения из исследования: возраст старше 60 лет, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, заболевания системы крови, острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца, злокачественные новообразования, беременность, декомпенсация сахарного диабета, гипотиреоз, тиреотоксикоз, прием глюкокортикоидов, давность хирургического вмешательства ранее 6 месяцев. Группу контроля составили 70 здоровых человек, сопоставимые по возрасту (47,0 (40,0; 52,0) года) и полу (40 мужчин (57,14%) и 30 женщин (42,86%)) с больными, без признаков МС.

Всем проводили исследования: концентрацию белка p53 сыворотки крови (U/мл) с помощью набора фирмы Bender MedSystems (Австрия), уровень инсулина сыворотки крови (мкЕд/мл) с помощью набора «Insulin AccuBind Elisa» (США) методом иммунофер-ментного анализа; измеряли окружность талии (см), индекс массы тела=вес/рост2. Биологический возраст и коэффициент скорости старения (КСС) вычисляли по формулам А. Г. Горелкина и Б. Б. Пинхасова [9]. При КСС от 0,95 до 1,05 делают заключение о соответствии скорости старения норме, если КСС менее 0,95 — о замедлении старения, при КСС более 1,05 — об ускорении старения.

Статистический анализ результатов проводили на IBM с помощью Statistica 7.0. Количественные показатели были проверены на нормальность с использованием критерия Шапиро — Уилка. Распределение показателей отличается от нормального, поэтому данные представлены в виде Me (LQ;UQ), где Ме — медиана — центральное значение признака в выборке, справа и слева от которого расположены равные количества объектов исследования; LQ– нижний квартиль; UQ– верхний квартиль. Межгрупповые отличия оценивали непараметрическим критерием Манна — Уитни. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты. Показатели уровней белка р53, инсулина, окружности талии и индекса массы тела представлены в табл. 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей

Показатели (единицы измерения)	Исследуемые группы		Р
	Контроль (n=70)	Больные с метаболическим синдромом (n=270)
Белок р53 (U/мл)	0,96 (0,91; 0,99)	1,59 (1,36 1,91)	0,000000
Инсулин (мкЕд/мл)	13,41 (11,48; 17,26)	35,93 (29,40; 51,81)	0,000000
Индекс массы тела	24,52 (21,34; 24,75)	33,91 (31,82; 40,38)	0,000000
Окружность талии (см)	88,0 (76,0; 92,0)	120,5 (111,0; 133,0)	0,000000

У больных с МС выявлено статистически значимое отличие всех показателей. В группе пациентов с МС уровень белка р53 составил 1,59 (1,361,91) U/мл, в контрольной группе данный показатель достиг 0,96 (0,91; 0,99) U/мл. Уровень инсулина сыворотки крови у пациентов с МС — 35,93 (29,40; 51,81) мкЕд/мл, что статистически значимо отличается от группы контроля — 13,41 (11,48; 17,26) мкЕд/мл.

При проведении корреляционного анализа в группе пациентов с МС выявлена сильная корреляционная связь между концентрацией белка р53 и окружностью талии (r+0,64, р<0,05). Установлена сильная корреляционная связь между содержанием белка р53 и индексом массы тела (r+0,85, р<0,05). На основании полученных данных мы разделили всех пациентов с МС на группы: 1-я группа — пациенты с индексом массы тела от 30 до 39,9 (I–IIcтепень ожирения) — 181 пациент (67,04%), 2-я группа — пациенты с индексом массы тела от 40 и более (III–IV степень ожирения) — 89 пациентов (32,96%). У пациентов данных групп статистически значимо отличались показатели белка р53 между собой и группой контроля. В 1-й группе данный показатель составил 1,48 (1,29;1,6) U/мл, во 2-й группе 2,0 (1,86; 2,28) U/мл. Усиление апоптоза, возникающего в результате высокой концентрации белка р53, приводит к процессам преждевременного старения. Подтверждение этому факту мы получили, изучая биологический возраст и КСС данных пациентов.

Показатели календарного, биологического возраста и коэффициента скорости старения приведены в табл. 2. Из представленных данных видно, что имеется статистически значимое отличие показателей биологического возраста и КСС у пациентов с МС и контроля.

Ускоренный темп старения, диагностируемый на основании КСС у больных с МС, привел к увеличению биологического возраста, который составил 54,3 (48,9; 59,5) года. Календарный возраст в данной группе составил 48,0 (42,0; 53,0) лет. Таким образом, у пациентов с МС биологический возраст на 6 лет опережает календарный возраст.

У пациентов с МС с индексом массы тела от 30 до 39,9 календарный возраст составил 47,0 (40,0; 54,0) года, а биологический возраст достиг 51,1 (44,9; 58,8)

Таблица 2

Сравнительная характеристика биологического, календарного возраста и коэффициента скорости старения

Показатели (единицы измерения) Исследуемые группы Р Контроль (n=70) Больные с метаболическим синдромом (n=270) Календарный возраст (годы) 47,0 (40,0; 52,0) 48,0 (42,0; 53,0) 0,354052 Коэффициент скорости старения 0,96 (0,9; 1,01) 1,32 (1,16; 1,49) 0,000000 Биологический возраст (годы) 46,4 (39,5; 45,8) 54,3 (48,9; 59,5) 0,000000 года. Таким образом, в данной группе биологический возраст опережает календарный на 4,1 года. Во 2-й группе календарный возраст 48,5 (43,0; 54,0) года, а биологический возраст 55,5 (50,4; 61,2) года. При этом биологический возраст опережает календарный на 7 лет.

КСС в группе с I–II степенью ожирения составляет 1,25 (1,1; 1,4). В данной группе у 25 пациентов (13,8%) КСС находится в диапазоне от 0,95 до 1,05 — это соответствие скорости старения норме. В группе пациентов с МС при III–IV степени ожирения КСС 1,52 (1,35; 1,6). В данной группе нет ни одного пациента с КСС от 0,95 до 1,05, т.е. у всех пациентов данной группы темп старения ускорен.

При проведении корреляционного анализа установлена прямая сильная связь между белком р53 и КСС (r+0,63, р<0,05), маркером апоптоза — р53 и биологическим возрастом (r+0,6, р<0,05).

Обсуждение. Исследование механизмов процесса старения представляет интерес для более полного понимания сути данного феномена онтогенеза и поиска средств его коррекции. МС представляет собой комплекс обменных нарушений, патогенетически связанных между собой и ускоряющих процесс старения. В нашем исследовании установлено наличие сильной корреляционной связи между концентрацией белка р53 и окружностью талии. Основным маркером МС является абдоминально висцеральное ожирение, что естественно отражается на величине объема талии. Из полученных данных можно сделать вывод, что увеличение объема талии (т.е. количества абдоминально-висцерального жира) проводит к усилению выработки белка р53, который, в свою очередь, инициирует процесс апоптоза. Повышение активности р53 связано с вынужденными радикальными мерами, к которым организму приходится прибегать при серьезных стрессах, интоксикациях, облучении, инфекциях и воспалении, перегрузке организма калориями, нарушениях метаболизма [4]. При МС ведущую роль играет перегрузка организма калориями и нарушения метаболизма, приводящие к дерегуляции контроля апаптоза.

Разделив пациентов на две группы по степени ожирения, удалось получить следующие результаты. При увеличении индекса массы тела происходит нарастание концентрации белка р53, который, в свою очередь, начинает усиленно активировать процесс апоптотической активности, приводящей к активации программ старения, развитию преждевременного старения. Подтверждение этому факту мы получили, изучая биологический возраст и КСС данных пациентов. Только у 13,8% пациентов с I-II степенью ожирения коэффициент скорости старения соответствует норме, у всех пациентов с III–IV степенью ожирения и 86,2% пациентов с I-II степенью ожирения коэффициент скорости старения увеличен. Таким образом, у пациентов с МС происходит ограничение продол- жительность жизни и, возможно, изменение течения фундаментальных механизмов старения человека — мы сталкиваемся с процессом преждевременного старения. Ускоренный темп старения организма определяет повышенный риск раннего развития возрастной патологии, влияя на качество и продолжительность жизни [10].

Заключение. У пациентов с метаболическим синдромом увеличена концентрация индуктора апоптоза — белка р53, биологический возраст опережает календарный на 6 лет, коэффициент скорости старения составляет 1,32.

Установлена сильная прямая связь между белком р53 и коэффициентом скорости старения (r+0,63, р<0,05) и между маркером апоптоза — белком р53 и биологическим возрастом (r+0,6, р<0,05).

При метаболическом синдроме процессы старения идут преждевременно, данных пациентов можно отнести в группу риска раннего развития возрастной патологии.