Взаимосвязь экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы с эффективностью неоадъювантной химиотерапии

Актуальность. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) может выступать важным инструментом с точки зрения возможности планирования адъювантной химиотерапии. В этой связи необходимо понимание механизмов резистентности к НАХТ. В настоящее время множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам считают одной из наиболее важных причин неэффективности терапии злокачественных новообразований. Она связана с гиперэкспрессией в опухолевых клетках генов, продукты которых функционируют как энергозависимый насос и осуществляют выброс цитостатических препаратов из клетки против градиента концентрации (ATP-Binding Cassette). Наиболее известные из них: MDR-1 (multidrug resistance gene-1), MRP1 (multidrug resistance-associated protein), BCRP1 (breast cancer resistance protein), LRP1 (lung resistance-related protein),

GSTP1 (glutation-S-transpherase nl). Исследования, учитывающие спектр резистентности опухоли к химиопрепаратам, зависимый от генов МЛУ, считаются наиболее перспективными для формирования подходов к индивидуальной лекарственной терапии опухолей.

Цель работы. Исследовать взаимосвязь экспрессии генов МЛУ в опухоли молочной железы с эфективностью неоадъювантной химиотерапии.

Материалы и методы. В исследование были включены 28 больных РМЖ Т 1 4 N 0 3 M 0 , с морфологически верифицированным диагнозом и операбельной формой. Схема комбинированного лечения включала: 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии; операция в объёме радикальной мастэктомии, радикальной резекции или секторальной резекции; адъювантная химиотерапия, адъювантная лучевая терапия или гормональная терапия по показаниям. Схемы НАХТ: FAC, CAF, CAXeloda (циклофосфан, доксорубицин, фтору-рацил, кселода), Таксотер. Эффективность НАХТ оценивалась по критериям ВОЗ, оценивали основные клинико-морфологические факторы прогноза: возраст пациентов; менструальный статус; стадию заболевания (TNM); фоновую патологию; степень лекарственного патоморфоза после НАХТ. Материалом для исследования служила мРНК, выделенная из биопсийного опухолевого материала до лечения и операционного материала после НАХТ. Оценка экспрессии генов МЛУ проводили при помощи ПЦР в режиме реального времени. Экспрессию генов MDR1, BCRP1, MRP1, LRP1, GSTP1 выражали в процентах по отношению к гену-рефери фермента GAPDH (glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase).

Результаты. Как показали исследования, уровень экспрессии генов МЛУ в опухоли до лечения и после НАХТ статистически не отли- чался друг от друга. Согласно логистическому регрессионному анализу гипотеза об ассоциации эффективности НАХТ с экспрессией генов МЛУ в опухоли до лечения (χ2=2,4570; p=0,78295) - не подтверждается. Однако установлено, что независимо от начального уровня экспрессии генов МЛУ в опухоли, у 93,3% (14/15) больных со стабилизацией, после проведения НАХТ наблюдалось повышение уровня экспрессии генов МЛУ в опухоли. У 100% больных (12/12) с частичной регрессией после проведения НАХТ наблюдалось снижение уровня экспрессии генов МЛУ в опухоли. При этом, гены MRP1, LRP1, BCRP1 взаимосвязанно реагируют на НАХТ. С помощью логистического регрессионного анализа было показано, что индивидуальное изменение экспрессии генов МЛУ в опухоли сопряжено с эффективностью НАХТ (показатель до лечения - показатель после НАХТ) (х2=33,168; p=0,00026; чувствительность – 100,0%, специфичность – 91,7%). Это свидетельствует о том, что механизмом резистентности опухоли молочной железы к НАХТ является индивидуальное изменение экспрессии генов МЛУ. Не «предсуществующая» МЛУ, а «приобретенная» или адаптивная множественная лекарственная устойчивость.

Среди 28 обследованных больных у 3 выявлено прогрессирование после АХТ, а у одной больной прогрессирование после 2 курсов НАХТ у всех этих больных наблюдается увеличение в 2-7 раз экспрессии гена GSTP1 после НАХТ и повышение экспрессии других генов. Это может свидетельствовать о том, что индивидуальные изменения экспрессии генов МЛУ в процессе лечения могут быть сопряжены с исходом заболевания. Пока еще недостаточно данных для статистического анализа в этом направлении, и исследования должны быть продолжены.