Взаимосвязь экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухоли молочной железы с полиморфизмом генов МЛУ и цитокинов

Материал и методы. В исследование были включены 55 больных РМЖ Т1 4N0 3M0 с морфологически верифицированным диагнозом и операбельной формой. Схема комбинированного лечения включала: 2–4 курса неоадъювантной химиотерапии; операция в объёме радикальной мастэктомии, радикальной резекции или секторальной резекции; адъювантная химиотерапия, адъювантная лучевая терапия или гормональная терапия по показаниям. Схемы НАХТ: FAC, CAF, CAXeloda (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил, кселода), таксотер. Эффективность НАХТ оценивалась инструментальными методами (УЗИ, маммография) по критериям ВОЗ. Материалом для исследования служила мРНК, выделенная из биопсийного опухолевого материала до лечения и операционного материала после НАХТ. Оценку экспрессии генов МЛУ и мишеней проводили при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени на амплификаторе RotorGene 6000. Экспрессию генов выражали в процентах по отношению к гену-рефери фермента GAPDH (glyceraldehydes – 3-phosphate dehydrogenase). Генотипирование проводили с праймерами и зондами TaqMan оригинального дизайна при помощи ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. У носителей гетерозиготного СТ генотипа MRP1 Ex13+7C>T rs35605 экспрессия гена LRP1 в опухоли молочной железы в 1,5 раза выше, чем у носителей дикого СС генотипа, также в 5 раз (р=0,0007) повышена экспрессия этого гена и гена MRP1 у носителей гетерозиготного CG генотипа гена hOGG1 977C>G (Ser326Cys) rs1052133. Установлена реципрокная взаимосвязь полиморфизма MDR1 Ex27-55C>T rs1045642 с экспрессией гена GSTP1 , и полиморфизма GSTP1 Ex5-24A>G rs1695 с экспрессией MDR1 . У носителей минорного ТТ генотипа MDR1 Ex27-55C>T rs1045642 экспрессия гена GSTP1 в опухоли достоверно выше (р=0,011) по сравнению с гетерозиготным СТ и мажорным СС генотипом и экспрессия гена MDR1 повышается у носителей гетерозиготного AG генотипа GSTP1 Ex5-24A>G rs1695. Кроме того, полиморфизм MDR1 Ex27-55C>T rs1045642 регулирует экспрессию самого гена MDR1 у носителей минорного ТТ генотипа экспрессия MDR1 выше, чем у других генотипов. С полиморфизмом BCRP IVS10+2227G> A rs2725264 экспрессия генов МЛУ не взаимосвязана. Из всех изученных полиморфных вариантв генов цитокинов установлена только взаимосвязь SNP рецептора фибробластного фактора роста FGFR2 IVS2+7033T>C rs1219648 с экспрессией гена MDR1 . У носителей дикого TT генотипа экспрессия MDR1 в 3,5 раза выше (р=0,02), чем у носителей гетерозиготного и мутантного генотипов.

Таким образом, нормальная генетическая изменчивость играет существенную роль в регуляции экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в опухолевой ткани молочной железы.