Взаимосвязь латентного дефицита железа и анемического синдрома при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях: взгляд терапевта

Актуальность

Известно, что дефицит железа (ДЖ) является наиболее распространённой (более чем в 30% случаев) причиной анемического синдрома [1]. Как и латентный ДЖ, анемический синдром значительно ухудшает течение и прогноз многих соматических заболеваний [1]. В настоящее время интерес исследователей сосредоточен на изучении влияния ДЖ на течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сохраняющих лидирующие позиции по заболеваемости и смертности [2]. В связи с широкой распространенностью как ДЖ, так и ССЗ у пожилых пациентов предлагается рассматривать эти состояния в контексте возраст-ассоциированной патологии [1; 2].

В популяции возрастных пациентов частой причиной анемии может являться хроническое низкоинтенсивное воспаление, приводящее к развитию анемии хронических заболеваний (АХЗ), которая как самостоятельная причина ДЖ, так и в сочетании с железодефицитной анемией (ЖДА), приводит к клинически значимой картине анемического синдрома [1].

До настоящего времени патогенетические механизмы взаимосвязи ДЖ и ключевых ССЗ на тканевом и си- стемном уровне изучены недостаточно. Понимание этих взаимоотягощающих механизмов является чрезвычайно важным для выбора лечебной тактики [3].

Необходимо учитывать взаимоотягощающее влияние ДЖ, нарушений кинетики и метаболизма кардиомиоцитов, а также системных тканевых изменений. Так, фибрилляция предсердий (ФП) часто осложняется развитием тромбоэмболических событий и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4], а наличие анемии ассоциировано с повышением риска кровотечений, ишемических осложнений и общей смертности у пациентов с ХСН или аритмиями (это касается как ФП, так и экстрасистолий, и пароксизмальных тахикардий), не только провоцируя их развитие, но и создавая условия для рецидивирования [5].

Понимание взаимосвязи железодефицитных состояний и развития ССЗ позволит разработать комплексный подход к тактике ведения коморбидных пациентов с целью улучшения клинических исходов. Наименее изученным вопросом до настоящего времени остаётся влияние железа на возникновение и поддержание аритмий.

Демьяненко Н.Ю., Богданов А.Н., Качнов В.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА И АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ НЕКОТОРЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА

Клинические особенности ДЖ

ЖДА имеет многоликую клиническую картину и часто маскируется под клинические признаки разнообразных ССЗ вследствие похожих неспецифичных симптомов, в конечном итоге усугубляя их течение.

Выделяют две стадии развития ЖДА: латентный ДЖ, характеризующийся снижением концентрации ферритина и сывороточного железа без анемии и собственно ЖДА, при которой снижение запасов железа сочетается с анемией. Решающее значение в диагностике ЖДА имеют лабораторные исследования.

Даже в отсутствие анемии длительный ДЖ может приводить к ухудшению самочувствия, снижению толерантности к физическим нагрузкам и общей слабости. Типичными клиническими синдромами при классической ЖДА являются анемический и сидеропенический.

Кроме слабости, головной боли, головокружения основными проявлениями неспецифического анемического синдрома, обусловленными гемической гипоксией органов и тканей, будут также сниженная толерантность к физическим нагрузкам, одышка и сердцебиение [6; 7]. У пожилых пациентов синдром манифестирует приступами стенокардии, аритмией, нарастанием клиники ХСН и/или недостаточности мозгового кровообращения (в виде когнитивных нарушений, снижения памяти).

Проявлениями сидеропенического синдрома, обусловленного тканевым ДЖ, являются изменения кожи, слизистых оболочек, ногтей и волос, гипотония (мышечная, артериальная), изменения обоняния и вкуса. У пожилых пациентов этот синдром обычно дебютирует признаками ХСН либо симптомы отсутствуют полностью [2].

При объективном исследовании клинические симптомы ДЖ, обусловлены дисфункцией железосодержащих и железозависимых ферментов. С увеличением тяжести анемического синдрома нарастают изменения метаболических процессов в миокарде, усугубляются нарушения периферического кровообращения и микроциркуляции, развивается компенсаторный гиперкинетический синдром в виде тахикардии, одышки, колебаний артериального давления, кардиалгий, нарушений сердечного ритма и проводимости [7].

Необходимо помнить, что при хронических инфекционных, воспалительных, аутоиммунных заболеваниях и различных опухолевых процессах формируются признаки анемического синдрома, обусловленного АХЗ, однако у 1/3 таких пациентов выявляют микроцитоз, гипохромию и снижение уровня сывороточного железа, что требует дифференциальной диагностики с ЖДА, так как клиническая симптоматика имеет одинаковые симптомы.

Таким образом, клиническая картина ССЗ может ухудшаться на фоне ДЖ (как абсолютного, так и латентного), который сопровождается тканевыми и системными изменениями.

Особенности патогенеза дефицита железа при ХСН

ХСН – одно из самых распространённых осложнений ССЗ. Зачастую сопутствующим ХСН состоянием является анемия или латентный ДЖ.

Анемию выявляют у 55–70% пациентов с ХСН [8], что, несомненно, определяет важность её активного выявления и коррекции среди пациентов данной группы. До настоящего времени влияние ДЖ на течение ИБС (в частности инфаркта миокарда и аритмий) изучено недостаточно, однако уверенно можно предположить ухудшение течения и прогноза [9–11].

Распространенность ХСН увеличивается с возрастом, достигая 10% у пациентов старше 80 лет, часто сопровождается клинически выраженным ДЖ, а у пациентов с ЖДА нередко сочетается с почечной недостаточностью, что расценивают как проявление некардиальной комор-бидности [1; 12].

Для раннего выявления почечной дисфункции, сопровождающей ССЗ, были введены термины «кардиоренальный синдром», а с 2011 г. «кардиоренальная анемия с ДЖ», и доказано, что изолированно анемия, сердечная или почечная недостаточность увеличивают риск фатального исхода на 100%, а их сочетание, соответственно, повышает риски до 300% [12; 13].

Исследования метаболизма миоцитов скелетных мышц и кардиомиоцитов привели к появлению новой концептуальной модели путей развития ДЖ при ХСН, где механизмы этих путей проявляются или одновременно, или последовательно у одного и того же пациента. При условии абсолютного ДЖ подавление синтеза гепсидина усиливает желудочно-кишечное всасывание и высвобождение макрофагами ионов железа, увеличивает экспорт железа из эритробластов приводя к снижению синтеза гемоглобина, но увеличивая доступность железа для миокарда и скелетных мышц. В условиях выраженного системного ДЖ недостаточная доступность железа в крови обуславливает тяжесть истощения запасов железа в миокарде и его функциональные нарушения, формируется так называемая железодефицитная сердечная недостаточность 1-го типа [3].

Снижение переносимости физической нагрузки и одышка при ХСН, связанные с изменениями сердечной деятельности могут быть обусловлены и нарушениями функции скелетных мышц. ДЖ вызывает метаболические нарушения в скелетных мышцах (снижение окислительного метаболизма, снижение синтеза миоглобина, нарушение регенеративной способности), атрофию и слабость дыхательных мышц, снижение физической выносливости, как прямой эффект на мышечные ткани при отсутствии анемического синдрома. Истощение запасов железа в скелетных мышцах, связанное с хроническим воспалением и прогрессированием ХСН приводит к усилению одышки при физической нагрузке, независимо от изменений в гомеостазе железа в эритробластах или кардиомиоцитах. Любая, даже легкая, степень гипоферремии вследствие абсолютного или функционального ДЖ изменяет уровень

Демьяненко Н.Ю., Богданов А.Н., Качнов В.А. и др. ВЗАИМОСВЯЗЬ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА И АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ НЕКОТОРЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА цитозольного железа в скелетных миоцитах, что приводит к ухудшению симптомов и снижению переносимости физических нагрузок и является особенностью железодефицитной сердечной недостаточности 2-го типа [3].

Сниженная продукция АТФ в кардиомиоците с ДЖ может быть не связана с наличием или отсутствием анемического синдрома. Прогрессирование ХСН само по себе может вызывать дефицит внутриклеточного гомеостаза железа в кардиомиоцитах, приводя к митохондриальной дисфункции, что наиболее выражено при ХСН высокого функционального класса. Гипоферринемии умеренной степени может быть достаточно, чтобы вызвать непропорциональное истощение внутриклеточного железа в кардиомиоцитах, приводя к железодефицитной сердечной недостаточности 3-го типа [3].

В объединенной международной когорте пациентов с ХСН продемонстрировано, что ДЖ, а не анемия, являлся сильным независимым предиктором смертности, что подчеркивает важность выявления ДЖ в сравнении с анемией в прогнозировании исходов ХСН [14].

Известными причинами ДЖ при ХСН могут явиться: нарушения всасывания железа в результате изменения гемодинамики и возрастных атрофических изменений слизистой желудочно-кишечного тракта, кровотечение, депонирование железа в макрофагах вследствие системного воспаления и избытка гепсидина [15; 16].

Известны исследования ассоциации ДЖ с тяжестью ХСН, где в качестве причин указываются нарушения нутритивного статуса, отек слизистой оболочки кишечника, синдром мальабсорбции, сопутствующая почечная недостаточность, способствующая задержке гепсидина и развитию функционального ДЖ [17–23].

Достаточно частой причиной функционального ДЖ является ассоциация сахарного диабета 2 типа (СД2) с ХСН, при которой хроническое системное воспаление (на него указывает повышение типичных маркеров воспаления СРБ и интерлейкина-6), приводит к депонированию железа в структурах ретикуло-эндотелиальной системы. Данные, приведённые Klip IT. et al. (2013) свидетельствуют, что СД2 встречается чаще у больных с ХСН и ДЖ, в сравнении с пациентами без ДЖ [16; 17; 24].

Необходимо также указать на влияние длительной лекарственной терапии на ДЖ (использование прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) как причину микрокровотечений, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) как фактор риска развития анемии в результате снижения синтеза эритропоэтина). На фоне длительного приёма иАПФ может повышаться уровень интерлейкина-12, и, как следствие, увеличивается продукция интерферона- γ (ИНФ- γ ) и фактора некроза опухоли- α (ФНО- α ). Сам ИНФ- γ снижает экспрессию ферропортина и ингибирует экспорт железа из макрофагов, а ФНО- α способствует накоплению железа в макрофагах [16; 22; 25–27].

Современные исследования продемонстрировали эффективность коррекции ДЖ для улучшении прогноза и качества жизни даже при отсутствии анемического синдро- ма [28–32]. Известно, что у пациентов с ХСН анемия и ДЖ ассоциированы со снижением толерантности к физическим нагрузкам, повторным госпитализациям по поводу декомпенсации ХСН, высокой сердечно-сосудистой смертностью и смертностью от любых причин [8]. Подобная зависимость встречается при всех фенотипах ХСН, независимо от фракции выброса (ФВ) левого желудочка [14].

Актуальные рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК, 2021) по коррекции ДЖ при ХСН предлагают проводить скрининг на анемию (определение ферритина и коэффициента насыщения трансферрина), а внутривенное введение железа карбоксимальтозата рекомендуют рассмотреть у пациентов с ДЖ при низкой ФВ (<45%) для облегчения симптомов ХСН и улучшения качества жизни, а также при госпитализации по поводу ХСН с умеренно сниженной ФВ (<50%) для снижения риска повторных госпитализаций [8].

Результаты исследования IRONMAN в 2022 г. подтвердили эффективность инфузий препаратов железа пациентам с симптомной ХСН и ДЖ при низкой и умеренно сниженной ФВ для уменьшения клинических проявлений, улучшения качества жизни и снижения риска госпитализации по поводу ХСН, в отличие от общепринятого приёма пероральной формы железа с низкой биодоступностью [8; 14].

Проблема большинства работ по исследованию ДЖ заключается в оценке и интерпретации анемического синдрома, а не латентного ДЖ. Литературные данные представлены скудно и противоречиво, а низкая выяв-ляемость обусловлена неспецифичностью клинической картины и недостаточным использованием исследования сывороточного ферритина и других биохимических показателей обмена железа [33].

Особенности патогенеза дефицита железа при ФП

ФП – наиболее распространенная наджелудочковая аритмия, осложняющаяся тромбоэмболическими эпизодами и приводящая к развитию ХСН. Риск развития осложнений ФП увеличивается с возрастом [6]. Известно, что и анемия, и ФП чаще встречаются у пожилых, а их распространённость максимальна среди пациентов старше 80 лет. Распространённость анемии в группе пациентов с ФП достигает 12–37% [34–37]. Основными факторами риска развития ФП принято считать артериальную гипертензию, ИБС, ХСН, СД, тиреотоксикоз и пороки сердца.

Ассоциация ДЖ и/или ЖДА и ФП значительно увеличивает бремя коморбидности [38]. Анемия является предиктором госпитализаций у пожилых пациентов с ФП независимо от демографических факторов, сопутствующих заболеваний или лекарственной терапии [39]. Доказано, что пациенты с ФП имеют вдвое больший риск смерти в сравнении с пациентами с синусовым ритмом, что, вероятно, связано с наличием сопутствующей патологии, включая анемию [40].

Необходимо учитывать, что ФП и ХСН зачастую связаны между собой едиными патогенетическими механиз-

Демьяненко Н.Ю., Богданов А.Н., Качнов В.А. и др.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА И АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ НЕКОТОРЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА мами и могут провоцировать развитие, прогрессирование и усугубление течения друг друга. Подобное взаимоотяго-щение возможно за счет таких механизмов, как ремоделирование миокарда, активация нейрогуморальных систем и нарушение сократительной функции миокарда [4].

Взаимное отягощающее влияние ХСН и/или ФП при ДЖ связывают с воспалением, сопровождающим обе эти нозологии, избытком гепсидина, снижением уровня ферропортина, ухудшением всасывания ионов Fe2+ в желудочно-кишечном тракте, нарушением эритропоэза, развитием функционального или абсолютного ДЖ, приводящего к анемии, которая, в свою очередь, ухудшает течение и ХСН, и ФП. Непосредственная роль ДЖ в развитии и течении ФП, во влиянии на восстановление и удержание синусового ритма остаётся не вполне ясной [5].

Помимо пожилого и старческого возраста, роль в патогенезе ДЖ при ФП играют также лекарственная терапия (антикоагулянты, ингибиторы протонной помпы) и вариант ФП (пароксизмальная или постоянная форма), требующие различных подходов к терапии. Имеются данные, что анемия может являться фактором риска впервые возникшей ФП [41], а также может провоцировать рецидивирование ФП [42].

Было продемонстрировано (Валеева М.Х., Хасанова Н.Р., 2021), что ДЖ ассоциирован с учащением рецидивов ФП, более чем в 2,6 раза повышая риск рецидива в течение первого года после медикаментозной кардиоверсии [5]. Однако механизм взаимосвязи ДЖ с лечением амиодароном при ФП не изучен. Предполагается, что метаболические изменения при ДЖ включают снижение выработки АТФ, нарушение метаболизма внутриклеточного Ca2+, развитие митохондриальной дисфункции и повреждения митохондриальной ДНК, способствуют развитию окислительного и нитрозатив-ного стресса, хронического воспаления, вегетативной дисфункции, ускорению процессов апоптоза кардиомиоцитов и ремоделирования миокарда, что может влиять как на результаты лечения ФП [5].

Таким образом, можно предполагать, что своевременная коррекция ДЖ у пациентов с ФП может снизить риск развития осложнений и рецидивирования аритмии, а на фоне ХСН – снизить риски декомпенсации и улучшить прогнозы.

Влияние дефицита железа на экстрасистолию и наджелудочковые тахикардии

Наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭ), желудочковые экстрасистолия (ЖЭ) и «наджелудочковые тахикардии» (НЖТ) являются наиболее распространенными аритмиями в клинической практике и наблюдаются в любом возрасте. Однако механизм влияния ДЖ на их возникновение в существующих источниках не отражен. По результатам исследований Денисовой Т.П. и соавт. (2006) у гериатрических пациентов с анемией чаще (в отличие от аналогичной группы без анемии) встречались аритмии, в основном в виде различных экстрасистолий. Так, экстрасистолия регистрировалась у 32,4% пациентов с анемией в сравнении с 19,0% пациентов без анемии [43; 44]. Несомненно, что на формирование аритмии оказывает влияние не только характерная для анемического синдрома тканевая гипоксия, но также метаболическая и электрофизиологическая гетерогенность миокарда при возрастных изменениях сердца (как следствие прогрессирующего склероза миокарда, очаговой атрофии мышечных волокон с явлениями белково-липоидной дистрофии, гнездной гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации полостей сердца) [43].

Возникновению экстрасистолии способствуют не только ССЗ, но и эндокринные заболевания, а также многочисленные болезни других органов и систем. В основе возникновения экстрасистолии лежат общие структурные и функциональные нарушения предсердного и желудочкового миокарда, полых или лёгочных вен, атрио-вентрикулярного соединения, сопровождающиеся изменением их потенциалов действия (ПД). В зависимости от характера электрофизиологических нарушений могут возникать НЖЭ по механизму триггерной активности, аномального автоматизма или повторного входа волны возбуждения (re-entry). В литературе исследования влияния анемии на данную группу аритмий не представлены скудно, поэтому определение корреляционных взаимосвязей с биоэлектрической активностью сердца является предметом дальнейших исследований [43].

Доказана роль холинэргического влияния на возникновение наджелудочковых аритмий, а также избыточной ваготонии на повышение вероятности возникновения аритмии по типу re-entry. Важным механизмом развития экстрасистолических нарушений ритма является вегетативный дисбаланс с преобладанием симпатикотонии: повышение вагусных влияний на синусовый узел на фоне относительного преобладания симпатической иннервации нижележащих участков проводящей системы сердца, в частности атрио-вентриулярного узла, эктопических очагов и зон re-entry в миокарде предсердий [45]. Избыточная симпатикотония у пациентов с пароксизмальными НЖТ приводит к учащению приступов аритмии [45]. Имеются данные о различных вариантах изменения вегетативной реактивности у пациентов с ЖЭ в зависимости от обратимости поражения сердечной мышцы: при органических поражениях зафиксирован асимпатико-тонический вариант, при функциональных нарушениях – гиперсимпатикотонический вариант реагирования при проведении клиноортостатической пробы [45].

Умеренная симпатикотония является адекватным компенсаторным механизмом, способствующим адаптации организма к анемии. Напротив, чрезмерная сим-патикотония – неблагоприятный фактор, усугубляющий проявления анемии. В экспериментальных исследованиях при ЖДА выявлено снижение вариабельности сердечного ритма с избыточной симпатикотонией [46].

Исследование, проведённое Аксютиной Н.В. и со-авт. (2022) по изучению ассоциации анемии с ССЗ при синдроме старческой астении, обнаружило, что имеются статистически значимые прямые корреляционные связи

Демьяненко Н.Ю., Богданов А.Н., Качнов В.А. и др. ВЗАИМОСВЯЗЬ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА И АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ НЕКОТОРЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА анемии и ХСН с частотой выявления НЖЭ и ЖЭ, что позволяет сделать вывод о негативном влиянии анемии на их появление [47]. Анемический синдром и, вероятно, ДЖ у пожилых усиливают гипоксию миокарда (в дебюте гемодинамически незначимую), приводят к нарушению возбудимости кардиомиоцитов, вызывает декомпенсацию имеющихся хронических заболеваний и способствует возникновению аритмий [47].

Заключение

ДЖ и анемический синдром негативно влияют на функционирование как самих кардиомиоцитов, так и на состояние сердечно-сосудистой системы в целом.

ДЖ и анемический синдром являются провоцирующими факторами возникновения, рецидивирования и прогрессирования различных вариантов аритмий, а также прогрессирования и декомпенсации ХСН, приводя в конечном итоге к снижению качества жизни и неблагоприятным прогнозам у коморбидных пациентов.

В настоящее время коррекция ДЖ в клинической практике является обязательной лишь для пациентов с ХСН, что нашло отражение в соответствующих клинических рекомендациях. Однако результаты исследований патогенетических механизмов ДЖ на тканевом и клеточном уровне у пациентов с различными вариантами аритмий позволяют предположить, что его своевременная коррекция способна улучшить результаты лечения наиболее социально-значимых нарушений ритма, в частности, ФП, различных вариантов экстрасистолии и НЖТ.

Профилактика, своевременная диагностика и коррекция ДЖ у пациентов с ССЭ крайне актуальны для клинической практики. Скудность научных данных, касающихся результатов коррекции ДЖ у пациентов с нарушениями ритма, обусловленная, в том числе, поли-этиологичностью и полиморфностью аритмий, требует проведения дальнейших исследований.