Взаимосвязь неопластических изменений с базальноклеточной гиперплазией бронхиального эпителия при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого

Эпителиальная гиперплазия является одним из первых морфологически идентифицируемых изменений бронхиального эпителия, которое часто предшествует развитию опухоли [2, 7]. Генетические мутации, такие как хромосомные делеции, транс- локации или генные мутации (точковые, инсерции, делеции), могут происходить уже при гиперпластических процессах. Это свидетельствует о том, что к преинвазивным стадиям развития опухоли могут быть отнесены не только неопластические, но и гиперпластические процессы. Так, согласно данным литературы базальноклеточная гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия являются предшественниками неоплазии и/или инвазивного плоскоклеточного рака [1, 3, 4]. Клетка-источник развития аденокарциномы до сих пор неизвестна. Считают, что периферические бронхо-альвеолярные аденокарциномы, вероятно, возникают из клеток Клара или пнев-моцитов II типа. Предполагаемым предшественником аденокарциномы является атипическая аденоматозная гиперплазия [6]. Однако при аденокарциноме в респираторном эпителии часто наблюдаются изменения, характерные для плоскоклеточного рака легкого, – базальноклеточная гиперплазия, плоскоклеточная метаплазия и дисплазия.

В этой связи целью настоящей работы явилась оценка взаимосвязи дисрегенераторных процессов с неопластическими изменениями при плоскоклеточном раке и аденокарциноме.

Материал и методы

В исследование были включены 109 больных в возрасте от 41 до 73 лет, прооперированные в клинике НИИ онкологии СО РАМН по поводу немелкоклеточного рака легкого T1–4N0–2M0 стадии. В исследуемой выборке 1 преобладали мужчины – 96 (88,1 %), женщин было 13 (11,9 %). В 67 (61,5 %) случаях опухоль наблюдалась в правом, в 42 (38,5 %) – в левом легком. Морфологический диагноз рака легкого устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей легкого» ВОЗ (2004) [8]. Пренеопластические (дисплазия I степени) и неопластические (дисплазия II–III степени) процессы оценивались согласно критериям, изложенным S. Lantue´joul et al. [6]. В 69 (63,3 %) случаях выявлен плоскоклеточный рак, в 40 (36,7 %) – аденокарцинома легкого различной степени дифференцировки. Неметастатическая природа аденокарцином подтверждалась иммуногистохимическими исследованиями. Плоскоклеточный рак чаще всего имел центральную локализацию (65,2 % случаев), аденокарцинома – периферическую (70 % случаев). У мужчин преобладал плоскоклеточный рак – 69 (71,9 %) наблюдений. У всех женщин, вошедших в исследование, была выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки.

Материалом для морфологического исследования явились фрагменты ткани удаленного легкого, находящиеся на расстоянии 4–5 см от опухоли. Ткань фиксировалась в нейтральном формалине, проводилась по стандартной методике и заливалась в парафин. Срезы толщиной 5–6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Морфологическое исследование осуществлялось с помощью светового микроскопа «Axiostar plus» фирмы «К. Zeiss», Германия.

Обработка полученных результатов выполнялась с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Для оценки различий между группами по частоте встречаемости признака, использовался критерий χ2.

Результаты и обсуждение

По результатам микроскопического исследования гистологического материала удаленного легкого в главном, долевых и сегментарных бронхах выявлялись разные варианты дис-регенераторных изменений – гиперплазия бокаловидных клеток (ГБК), базальноклеточная гиперплазия (БКГ), плоскоклеточная метаплазия (ПМ), пренеоплазия (дисплазия (Д) I степени), неоплазия (Д II–III степени). Перечисленные варианты дисрегенераторных, пренеопластиче-ских и неопластических изменений встречались в различных сочетаниях в пределах одного исследованного фрагмента ткани. Кроме того, разные типы изменений иногда были отделены друг от друга участками неизмененной ткани. Наши наблюдения согласуются с данными G.F. Wang et al. [9] и M.D. Lai [5], которые показали, что различные типы и степень выраженности бронхиальной эпителиальной дисплазии могут быть найдены в одном и том же бронхе, или гистологическом фрагменте. Иногда разные типы бронхиальной эпителиальной дисплазии отделяются друг от друга участками нормального эпителия бронхов. В наших наблюдениях ГБК обнаруживалась как самостоятельный процесс, БКГ и ПМ в ряде случаев определялись изолированно, но чаще всего – в различных сочетаниях как при плоскоклеточном раке, так и при аденокарциноме. Диспластиче-ские изменения наблюдались на фоне других дисрегенераторных процессов.

Все больные были разделены на группы – с БКГ в респираторном эпителии в сочетании с ПМ и без таковой и группы – без БКГ в сочета-

ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ С БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ...

нии с ПМ и без ПМ. В этих группах оценивали частоту встречаемости пренеопластических (дисплазия I степени) и неопластических процессов (дисплазия II–III степени) при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого. Из 69 больных с плоскоклеточным раком легкого базальноклеточная гиперплазия отмечалась у 53 (76,8 %). Из них в 43,4 % случаев БКГ сочеталась с плоскоклеточной метаплазией – группа I. У 1 (1,9 %) пациента данной группы на фоне БКГ и ПМ наблюдалась очаговая дисплазия I степени. В 30 (56,6 %) случаях была выявлена диффузная БКГ и ПМ на ее фоне отсутствовала (группа II). У больных в этой группе дисплазии бронхиального эпителия не было найдено (табл. 1).

У 16 (23,2 %) пациентов БКГ отсутствовала. В 10 (62,5 %) случаях отмечалась плоскоклеточная метаплазия – группа III. Из них у 7 (43,8 %) больных ПМ сочеталась с неоплазией (Д II–III), у 2 (12,5 %) – с пренеоплазией (Д I). У 1 (6,2 %) больного данной группы ПМ носила диффузный характер. В 4 (66,7 %) случаях плоскоклеточного рака легкого, в отдаленных от опухоли участках слизистой оболочки, фиксировалась очаговая гиперплазия бокаловидных клеток, в 2 (33,3 %) случаях – слизистая имела нормальное строение (группа IV). БКГ, ПМ и дисплазии у данных пациентов не наблюдалось.

Высокая частота встречаемости неопластических процессов, а также их сочетание с ПМ, отмеченное в III группе, не противоречат данным, полученным S. Lantue´joul et al. [6]. По результатам их исследований, у одной трети пациентов с ранее резецированным плоскоклеточным раком развиваются очаги бронхиальной дисплазии высокой степени (Д III). Авторы также отмечают, что сама по себе тяжелая дисплазия бывает редко. Как правило, она выявляется в сочетании с различными дисрегенераторными процессами. Особенность нашего наблюдения состояла в том, что плоскоклеточную метаплазию, обнаруженную во всех случаях в III группе, нельзя считать обязательным фоном для развития дис- и неоплазии. Такой трактовке противоречит минимальная частота дисплазий в I группе (χ2I– III=24,2; р=0,0000) при наличии во всех случаях плоскоклеточной метаплазии. Не исключено, что для развития дисплазий в бронхиальном эпителии имеет значение наличие или отсутствие базальноклеточной гиперплазии – признака, по которому I и III группы различаются.

Из 40 пациентов с аденокарциномой легкого у 28 (70 %) отмечалась БКГ (таблица). Последняя сочеталась с очаговой ПМ в 6 (21,4 %) случаях – группа V. В 22 (78,6 %) наблюдениях БКГ имела диффузный характер. Плоскоклеточной метаплазии у данных пациентов не было (группа VI). Следует отметить, что при аденокарциноме легкого больные с сочетанием БКГ-ПМ+ отсутствовали. У 10 (83,3 %) из 12 пациентов с аденокарциномой легкого при отсутствии БКГ и ПМ в отдаленных от опухоли

Таблица

Частота встречаемости дисплазии в зависимости от гистотипа опухоли и сочетания базальноклеточной гиперплазии с плоскоклеточной метаплазией

Плоскоклеточный рак легкого (n=69) Аденокарцинома легкого (n=40) Группы Кол-во больных Частота дисплазии Группы Кол-во больных Частота дисплазии I. БКГ+ПМ+ 23 Д I – 1 V. БКГ+ПМ+ 6 χ2I–V=4,36 р=0,0368 0 II. БКГ+ПМ- 30 0 VI. БКГ+ПМ- 22 0 III. БКГ-ПМ+ 10 χ 2III–VII=6,38 р=0,0115 ДII–III – 7 Д I – 2 χ21–3=24,2 р=0,0000 VII. БКГ-ПМ+ - - IV. БКГ-ПМ- 6 0 VIII. БКГ- ПМ- 12 χ2IV– VIII=8,34 р=0,0039 0 участках слизистой наблюдалась гиперплазия бокаловидных клеток (группа VIII). Ни в одном из 40 случаев аденокарциномы не было выявлено пре- и неопластических изменений бронхиального эпителия.

Таким образом, в случаях, когда развивается БКГ, независимо от наличия или отсутствия ПМ дисплазии развиваются крайне редко (группы I, II, V, VI). Дисплазии не развиваются (или развиваются крайне редко), если отсутствуют БКГ и ПМ (группы IV и VIII). Наиболее часто выраженные диспластические изменения встречаются, когда ПМ развивается без БКГ (группа III). Отличием дисрегенераторных изменений, сопутствующих развитию аденокарциномы, является отсутствие случаев, в которых нет БКГ, но имеет место ПМ (χ2=6,38, р=0,0115), и меньшая частота встречаемости случаев, когда нет как ПМ, так и БКГ (χ2=8,34, р=0,0039). Кроме того, при аденокарциноме реже, чем при плоскоклеточном раке легкого, встречается сочетание БКГ и ПМ (χ2=4,36, р=0,0368).

Результаты исследования показывают, что при развитии аденокарцином в респираторном эпителии бронхов вне опухоли реже наблюдаются случаи любого варианта сочетания базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии. Наибольший интерес представляет феномен крайне редкого развития дисплазий в респираторном эпителии у больных с плоскоклеточной карциномой легкого при наличии базальноклеточной гиперплазии независимо от того, имеется или отсутствует плоскоклеточная метаплазия, и крайне высокой частоты возникновения дисплазий на фоне плоскоклеточной метаплазии без базальноклеточной гиперплазии.

Поскольку хорошо известно, что развитие дисрегенераторных изменений в эпителии и их характер во многом связаны с вариантом местной воспалительной реакции, вполне вероятно, что наличию базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии, на фоне которой часто развивается дисплазия, сопутствует особый характер воспаления и его иммунной основы. Изучение вероятности такой связи между вариантом дисрегенераторных изменений респираторного эпителия и типом воспалительной реакции, выяснение клеточных и молекулярно-генетических особенностей альтернативных вариантов воспаления позволят приблизиться к пониманию механизмов развития дис- и неопластических процессов в респираторном эпителии.