Взаимовлияние атеросклероза и старения: есть ли место для дискуссий?

¹Введение. С незапамятных времен человечество ищет причины старения человека и возможность управления этим процессом, однако и сейчас нельзя утверждать, что удалось далеко продвинуться в решении этих вопросов. Полученные знания о фундаментальных основах мироустройства отчасти объяснили, почему «ничто не вечно под луною»: законы термодинамики несут в себе запреты, ограничивающие во времени существование любой системы, включая организм человека.

Общее представление о процессе старения позволяет выделить три уровня: главные механизмы старения, синдромы старения и возрастзависимые заболевания [1]. В ходе естественного старения развиваются общие для большинства заболеваний синдромы: дистрофии, гипоксии и склероза тканей,

интоксикации, оксидативного стресса, иммунопатологии, тромбофилии. Коррекция процесса естественного старения требует прежде всего коррекции типичных патологических синдромов.

Тем более злободневным становится вопрос о возрастзависимых заболеваниях, их месте в старении системы человеческого организма, адекватной персонифицированной коррекции складывающихся нарушений [2, 3].

Выражение И. В. Давыдовского «атеросклероз — осень человечества» вызывает много вопросов и делит исследователей на две группы: одни всецело поддерживают это мнение, другие принципиально не согласны [4].

Соотношение возрастных изменений сосудистых стенок в процессе старения и доклинических форм атеросклероза до сих пор остается неясным [5, 6]. Многие клиницисты рассматривают атеросклероз как один из определяющих факторов темпа и характера процесса старения. Атеросклероз является патоге- нетической основой развития кардиоваскулярных заболеваний [7]. Все больше внимание уделяется изучению ранних стадий сосудистой патологии (артериосклероза), часто ассоциированной с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в молодом возрасте [8]. В настоящее время развивается концепция синдрома раннего сосудистого старения (early vascular ageing, EVA) [9, 10]. Изучаются его генетические аспекты, биология теломер, процессы системного воспаления, жесткости сосудистой стенки [8, 11, 12].

Сложность и спорность этой проблемы сопряжены с несколькими положениями. Во-первых, морфологические признаки и атеросклероза и старения в различных комбинациях и разной степени выраженности имеются практически у каждого человека на завершающих этапах бытия. Во-вторых, большинство механизмов атерогенеза совпадают с известными механизмами старения, однако атеросклероз может быть клинически значимым в детском и раннем молодом возрасте [13]. Поздновозрастные изменения стенки артерий и атеросклеротические патологические нарушения возникают не одновременно и прогрессируют с различной скоростью в разных сосудистых бассейнах [14].

Предлагается рассматривать атеросклероз как частное проявление универсального поражения сосудов, связанного с различными формами патологии и с инволюционными изменениями, — артериосклероза. Выделяют артериосклероз метаболический (атеросклероз), воспалительный, аллергический, гипертензивный (гиалиноз), первичный кальциноз средней оболочки артерий (медиакальциноз Менкеберга) и возрастной (старческий), что также не бесспорно.

Атеросклероз как клинико-патогенетическая проблема. В настоящее время под атеросклерозом понимают хроническое системное поражение артерий волнообразного течения с очагами отложения и накопления во внутренней оболочке сосуда липопротеидов и транспортируемого ими холестерина, сопровождающееся воспалительной модификацией и разрастанием соединительной ткани с образованием атеросклеротических бляшек, которые суживают просвет артерии и провоцируют хроническое нарушение гемоперфузии органа [14, 15].

Типичные жалобы на снижение работоспособности, быструю утомляемость, трудность сосредоточения внимания, ослабление памяти, затруднения при переключении с одного вида деятельности на другой, раздражительность, изменчивость настроения, слабодушие, ипохондрические явления одинаково часто встречаются при преждевременном старении и при атеросклерозе мозговых артерий.

При первичных атеросклеротических изменениях сосудов мозга клинические, физиологические и биохимические исследования обнаруживают, что механизм преждевременного старения связан с хронической недостаточностью кровообращения сосудов мозга и кислородным голоданием клеток мозга. Преждевременное старение проявляется ранним и прогрессирующим развитием атеросклероза [16].

Длительное время наибольшее внимание привлекала к себе инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза Н. Н. Аничкова. Согласно этой теории энергетические потребности артериальной стенки восполняются за счет липидов плазмы крови. В норме плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания в направлении от эндо- телия к адвентиции. Неиспользованные липиды без задержки проходят во внешнюю оболочку артерий и удаляются через систему лимфатических сосудов.

Ситуация меняется в случае повреждения эндотелия, которое возникает при механическом воздействии на эндотелий турбулентного потока крови, особенно в местах разветвления артерий, при артериальной гипертензии. Кроме того, повреждению эндотелия способствуют увеличение количества атерогенных ЛПНП и липопротеина (а). Особую роль при этом играют их модифицированные формы как итог перекисного окисления липидов или их гликозилирования, гиперактивация симпатоадреналовой и ре-нин-ангиотензиновой систем, хроническая гипоксия и гипоксемия вне зависимости от этиологии, гиперго-моцистеинемия, хроническое воспаление в сосудистой стенке вирусной или хламидийной природы [15].

Повреждение эндотелия сопровождается эндотелиальной дисфункцией, которая ведет к снижению продукции вазодилатирующих факторов (простациклин, окись азота), и увеличением образования вазоконстрикторных веществ (эндотелинов, АII, тромбоксана А2), усугубляющих повреждение эндотелия и повышающих его проницаемость [17].

Моноциты, проникшие в интиму, трансформируются в макрофаги, которые с помощью так называемых скэвенджер-рецепторов поглощают модифицированные ЛПНП и накапливают свободный и эстерифицированный холестерин, превращаясь в «пенистые клетки».

Проникающие в интиму макрофаги и также тромбоциты начинают секретировать разнообразные биологически активные вещества: факторы роста и митогены, акцепторами которых являются в том числе сосудистые гладкомышечные клетки. Таким образом стимулируется продукция коллагена, эластина и гли-козамингликанов, используемых в дальнейшем для построения фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки. Впоследствии пенистые клетки апопто-зируются, и накопленные липиды попадают во внеклеточное пространство.

В атерогенезе особое значение придается не столько самой гиперхолестеринемии, сколько нарушению обмена липопротеидов, ведущему к про-атерогенной дислипидемии: преобладание липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП, ЛОНП) и низкой плотности (ЛПНП, ЛНП) над липопротеидами высокой плотности (ЛПВП, ЛВП).

Транспорт липопротеидов во внутреннюю оболочку артерий осуществляется как через межклеточные каналы эндотелиального монослоя, так и через неповрежденные эндотелиальные клетки путем специфического эндоцитоза. Последний путь направлен на обеспечение клеток холестерином, при достаточном его поступлении срабатывают механизмы обратной связи, и поэтому поступления холестерина и липопротеидов в субэндотелиальное пространство останавливается.

Мембраны гладкомышечных клеток, входящих в состав атеросклеротических бляшек, обогащены молекулами межклеточных взаимодействий, эти молекулы появляются на гладкомышечных клетках уже на самых ранних этапах гиперхолестеринемии.

Экспрессия молекул адгезии усиливается на эндотелии сосудов при снижении скорости кровотока и снижении напряжения сдвига на эндотелии, что индуцирует атерогенез, объясняя частое скопление атеросклеротических бляшек в местах бифуркации артерий [18].

Фактором усиления экспрессии молекул адгезии, а именно интегринов, на эндотелии является гипергликемия. Предполагается, что это один из начальных механизмов патогенеза атеросклеротического поражения сосудов [19]. Гипергликемия имеет четко выраженный возрастзависимый характер, отражающий энергетический дефицит стареющего организма.

Считается, что повышение глюкозы крови, связанное с возрастом, является мощным фактором атерогенеза, а в то же время маркером старения. Известное выражение врачей древности: «Чем дольше жизнь, тем слаще кровь», являясь глубоко прочувствованным и логичным, стало афоризмом.

Специального обсуждения требует вопрос гликозилирования белков и ЛПНП, в результате которого повышается атерогенность последних за счет повышения способности макрофагов захватывать их и превращаться в пенистые клетки. С годами продукты гликозилирования и окисления накапливаются в соединительной ткани, определяя тканевые и органные структурные изменения, весьма напоминающие в одних случаях атеросклеротический процесс, в других — инволюционные изменения сосудистых стенок, в третьих — сочетание того и другого [20].

Способностью блокировать адгезию нейтрофилов на сосудистом эндотелии обладает оксид азота [21], образование которого ингибирует гипергликемия, а кроме того, в данный процесс вносят определенный вклад неферментативные реакции с участием глюкозы, сопровождающиеся образованием свободных радикалов [22].

В пораженных атеросклерозом артериях человека всегда присутствуют перекиси липидов, легко образующиеся при неферментативном аутоокислении непредельных жирных кислот, входящих в состав триглицеридов и фосфолипидов, а также при окислении холестерина. Это послужило базой для обоснования перекисной теории атерогенеза.

Согласно данной теории образование перекисей липидов в стенке сосуда может вызывать первичное повреждение интимы, инициировать и ускорять течение атеросклеротического процесса. Допускается, что окисленные липиды и продукты окислительной деструкции липоперекисей, вступая в реакцию с аминогруппами апопротеинов, образуют прочные межмолекулярные «сшивки», что приводит к появлению модифицированных липопротеидов, обладающих мощными атерогенными свойствами.

Механизмы старения как физиологического процесса и атерогенез. Свободнорадикальная теория старения и перекисная теория атерогене-за — разные названия одного и того же процесса формирования oxidative stress, который вызывает образование из липидов и углеводов высокоактивных карбонилсодержащих промежуточных продуктов [20]. Они и вызывают наиболее значимые повреждения белков [23], включая молекулы адгезии. Поскольку первичные и вторичные продукты перекисного окисления липидов оказывают выраженное повреждающее действие, в организме существуют механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов. Ведущую роль в регуляции процессов перекисного окисления липидов в организме играют «антиоксидазные» ферменты, способные утилизировать О₂, Н₂О₂ [20, 24]. Атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению, в то же время антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, но и способны ингибировать перекисное окисление ЛПНП [25, 26].

Перекисная и гиперинсулинемическая теории атерогенеза [26, 27] перекликаются с тромбогенной. Перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках синтез простациклина, в результате развивается локальная недостаточность простациклина при достаточном содержании в тромбоцитах тромбоксана, способствуя агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия, и ускоряет развитие атеросклероза. Повреждение эндотелия усиливает проникновение в артериальную стенку липопротеидов, возникает впечатление об одновременной активации тромбогенеза и липопротеидной инфильтрации сосудов. Получены данные о том, что некоторые нарушения в фибринолитической системе (the fibrinolytic system capacity) предшествуют прогрессированию атеросклероза [28] и имеют наследственный характер.

Современное представление об атеротромбозе, характерном для пациентов гериатрического профиля [17], еще раз подчеркивает сложность и высокую вероятность патогенетической взаимосвязи атероге-неза и старения [29].

Моноклональная теория перекликается с гипотезой R. L. Jackson и A. M. Gotto, получившей название «мембранной» [30]. За основу этой гипотезы взят тот факт, что физическое состояние мембраны животных клеток зависит от дополнительного поступления в клетку холестерина. Для поддержания физиологического агрегатного состояния мембраны интенсифицируется внутриклеточный синтез жирных кислот и с их помощью клетка «нивелирует» избыток холестерина. Если по тем или иным причинам этот механизм истощен, то запускается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение клеточных мембран новых клеток [14].

Выделение из крови человека при развитии атеросклероза аутоиммунных комплексов «ЛП — антитело» легло в основу создания аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза [31–34]. Согласно этой теории аутоиммунные комплексы обладают выраженной атерогенностью, превышающей аналогичные свойства нативных липопротеидов, и поэтому образование их в организме ведет к инициации и/или усугублению атеросклеротического процесса. Антитела к липопротеидам образуются в двух случаях: в ответ на появление измененных липопротеидов, приобретших аутоантигенные свойства, и в ответ на воздействие патогенных или других факторов, когда клетки иммунокомпетентной системы синтезируют антитела, образующие иммунные комплексы с нативными плазменными ЛП.

Это может быть связано с недостаточностью Т-супрессоров в условиях гиперлипопротеидемии. С возрастом формируется сенильная иммунодепрессия, которая искажает иммунный ответ и влияет на текущий к этому времени атерогенез.

В молодом возрасте образование аутоиммунных комплексов при атеросклерозе следует рассматривать как положительный фактор, приводящий к быстрому удалению из организма модифицированных липопротеидов. Однако это существенно меняется у пожилых и старых пациентов. Во-первых, аутоиммунный комплекс ЛПНП-IgG вызывает повреждение эндотелия и интенсивное проникновение в интиму свободных ЛП и связанных в иммунном комплексе. Во-вторых, происходит формирование иммунного комплекса in situ в субэндотелиальном слое. Именно здесь, в сосудистой стенке, рецептор-обусловленный захват макрофагами иммунного комплекса приводит к образованию пенистых клеток, причем значительно быстрее, чем в случае взаимодействия клеток со свободными ЛП.

Особого внимания заслуживает гиперинсули-немическая теория атерогенеза, в основе которой лежат многочисленные обнаружения базальной гиперинсулинемии у больных с агрессивным коронарным атеросклерозом [35–38] и неблагоприятным клиническим прогнозом, но нет полной уверенности в том, что уровень инсулина плазмы крови является независимым фактором риска ишемической болезни сердца, тем более что экзогенный инсулин не обладает атерогенными свойствами [39]. Одна из гипотез атерогенного влияния нарушений углеводного обмена заключается в следующем: гиперинсулинизм возникает в ответ на повышенное потребление энергоносителей, переполнение энергетического депо запасами, снижение числа рецепторов инсулина на поверхности клеток и невозможность дальнейшего создания внутриклеточных энергетических запасов, отложение липидов в инсулинчувствительной сосудистой стенке в связи с необходимостью сохранения гомеостаза (нормальные депо) [40, 41].

Важно, что одна из современных теорий старения предусматривает нейрогормональную модуляцию, существо которой сводится к гиперинсулинемии и периферической инсулинорезистентности [27].

Уже на самых ранних этапах молекулярно-клеточного атерогенеза в каскад метаболических нарушений оказываются втянутыми важнейшие системы гомеостаза: иммунная, углеводная и липидная; определить первичность одной из них в настоящее время не представляется возможным [27, 42].

Значение гормональных факторов в развитии атеросклероза несомненно [27]. Доказано, что сахарный диабет и гипотиреоз способствуют, а гипертиреоз и эстрогены препятствуют развитию атеросклероза. С возрастом клиническая значимость первых увеличивается, а вторых снижается.

По мере прогрессирования патологического процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных бляшек, в центре которых формируется так называемое липидное ядро. Этому способствует увеличение количества липидов, высвобождающихся в результате гибели (апоптоза) гладкомышечных клеток, макрофагов и пенистых клеток, перегруженных липидами. Экстрацеллю-лярно расположенные липиды пропитывают интиму, образуя липидное ядро, которое представляет собой скопление атероматозных масс (липиднобелкового детрита). Вокруг липидного ядра возникает зона соединительной ткани, которая на начальном этапе богата клеточными элементами (макрофагами, пенистыми и гладкомышечными клетками, Т-лимфоцитами), коллагеном и эластическими волокнами [43].

Одновременно происходит васкуляризация очага атеросклеротического поражения. Вновь образующиеся сосуды отличаются повышенной проницаемостью и склонностью к образованию микротромбов и разрывам сосудистой стенки. По мере созревания соединительной ткани количество клеточных элементов уменьшается, а коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда («покрышка»). Формируется типичная фиброзная бляшка, выступающая в просвет сосуда и нарушающая кровоток в нем.

Клиническое и прогностическое значение сформировавшейся атеросклеротической бляшки во многом зависит именно от структуры ее фиброзной покрышки и размеров липидного ядра. В некоторых случаях (в том числе на относительно ранних стадиях формирования бляшки) ее липидное ядро хорошо выражено, а соединительнотканная капсула сравнительно тонкая и может легко повреждаться под действием высокого артериального давления, ускорения кровотока в артерии и других факторов. Различают два типа бляшек: «желтые» и «белые». Первые мало суживают просвет сосуда, но ассоциируются с высоким риском возникновения повреждений и разрывов фиброзной капсулы, т.е. с формированием так называемой «осложненной» атеросклеротической бляшки, вторые значительно выступают в просвет артерии и вызывают гемодинамически значимое ее сужение, которое в некоторых случаях может осложняться возникновением пристеночного тромба. На данном этапе течения атеросклероза он приобретает все критерии нозологии, требует патогенетического лечения и построения прогностических программ.

Существующие теории причины и развития атеросклероза многочисленны, большое значение имеет наследственная предрасположенность [44]. Согласно современным представлениям, атеросклероз — мультифакториальное заболевание [45], в развитии которого играют роль как средовые, так и генетические факторы. Наблюдения и генетический анализ нескольких сот семей больных атеросклерозом отчетливо показывают, что в семьях больных атеросклерозом, перенесших инфаркт миокарда, обнаруживается накопление сосудистых форм патологии атеросклеротической природы.

Согласно мутагенной теории сначала происходит мутация одной из клеток мышечного слоя сосудистой стенки. Для атеросклероза характерны пролиферация гладкомышечных клеток и рост самой бляшки. Гладкомышечные клетки атеросклеротической бляшки образуются из одной клетки, подвергшейся мутации, подобно клеткам доброкачественной опухоли [4]. Считается, что под влиянием мутагенов часть гладкомышечных клеток подвергается мутации и характеризуется как «подпороговое неопластическое состояние». В условиях сенильных изменений иммунной системы, инволютивных ангиопатий, дислипидемий может начаться пролиферативный процесс с большой скоростью.

Заключение. До сих пор не ясны все стадии и причины развития атеросклероза. Остается не выясненной хронологическая последовательность перечисленных механизмов старения и атерогенеза, не установлены факторы, их инициирующие, в одном и другом случае. Одним из важнейших вопросов формирования атеросклероза является этиология. При убедительном доказательстве инфекционной этиологии атеросклероза вопрос его гериатрической принадлежности окончательно закрывается, а пока он остается открытым. Таким образом, перечисленные теории атерогенеза и старения не противоречат друг другу и вполне согласуются между собой, свидетельствуя о чрезвычайной сложности процесса, лежащего в основе атерогенеза и старения, о вовлечении в этот процесс ведущих систем гомеостаза: энергетической, иммунной, гемостатической — в различных сочетаниях количественных и качественных нарушений. В итоге они определяют гормонально-метаболический статус увядания, т.е. «осени» человека.