Забрюшинные неорганные липосаркомы: современный взгляд на проблему

Анатомия забрюшинного пространства, зональное деление, предложенное В.В. Цвиркуном

Забрюшинное пространство (ретроперитонеальное пространство, лат. spatium retroperitoneale) – клетчаточное пространство, ограниченное задней частью париетальной брюшины и внутрибрюшной фасцией; распространяется от диафрагмы до малого таза. Забрюшинное пространство (ЗП) содержит почки, надпочечники, мочеточники и поджелудочную железу, нисходящую и горизонтальную части двенадцатиперстной кишки, восходящий и нисходящий отделы ободочные кишки, нижнюю полую вену, брюшную часть аорты и ее ветви, отделы непарной и полунепарной вен, симпатические стволы, вегетативные нервные сплетения и ветви поясничного сплетения, лимфатические узлы, брюшной отдел грудного лимфатического протока. Органы забрюшинного пространства окружены жировой клетчаткой [1]. В 2000 г. В.В. Цвиркун предложил зональное деление ЗП с целью регламентированного установления локализации выявленных новообразований. Классификация основана на делении забрюшинного пространства на 5 зон, относительно почечных и подвздошных сосудов, нумеруемых по часовой стрелке [2].

Эпидемиология

Саркомы мягких тканей относятся к редким опухолям, развивающимся из тканей мезенхимального происхождения. Ежегодно в России регистрируется около 3 500 новых случаев данных новообразований, что составляет менее 1 % от всех онкологических заболеваний. В 2017 г. зарегистрировано 3 567 злокачественных новообразований соединительных и других мягких тканей [3]. В США под наблюдением находятся около 10 700 пациентов с саркомами мягких тканей, при этом смертность составляет 3 800 случаев в год [4]. Забрюшинные саркомы составляют 10–15 % от всех видов сарком мягких тканей [5]. Наиболее часто встречающейся забрюшинной мезенхимальной опухолью является липосаркома: более 50 % от общего числа сарком [6]. Заболеваемость при данном гистологическом типе не более 2,5 случая на 1 млн населения [7]. В 24 % случаев липосаркомы локализуются на конечностях, в 45 % – ретропе-ритонеально [8].

Классификация опухолей мягких тканей

ВОЗ (2013). Опухоли жировой ткани.

Промежуточные (местно агрессивные): атипическая липоматозная опухоль 8850/1 / высокодифференцированная липосаркома 8850/3.

Злокачественные: дедифференцированная липосаркома 8858/3, миксоидная липосаркома 8852/3, плеоморфная липосаркома 8854/3.

Рекомендуется определение grade (G) по системе FNCLCC (French Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer), сохраняя при этом и двухстепенное деление на опухоли низкой степени злокачественности (low grade) и высокозлокачественные (high grade) саркомы (TNM).

Для облегчения определения дифференцировки опухолей в системе FNCLCC классификация ВОЗ 2013 г. приводит следующий перечень новообразований: высокодифференцированная липосаркома G-1; миксоидная липосаркома G-2; миксоидная (круглоклеточная) липосаркома, плеоморфная липосаркома и дедифференцированная липосар-кома относятся к G-3. Рассмотренная градация G-1,2,3 сарком коррелирует с используемым в TNM классификации (8-е издание, 2016 г.) принципом определения степени злокачественности опухолей по двум типам: low grade, включающий в себя G1, и новообразования high grade – G2 и G3.

Клинико-морфологические и молекулярногенетические характеристики забрюшинных неорганных липосарком, факторы прогноза

Забрюшинные неорганные липосаркомы подразделяются на 4 гистологических типа (высокодифференцированные липосаркомы, дедиф-ференцированные липосаркомы, миксоидные липосаркомы, плеоморфные липосаркомы), каждый из которых имеет особенности в клиническом течении и разный прогноз. Пятый гистологический тип, так называемая «смешанная» или «комбинированная липосаркома», который являлся отдельной единицей в классификации ВОЗ 2002 г., был удален из последней классификации ВОЗ в 2013 г. на основе консенсусного мнения о том, что эти редкие случаи, вероятно, представляют собой примеры (варианты) дедифференцированной липосаркомы [9, 10].

Риск развития забрюшинных неорганных ли-посарком увеличивается после 40 лет и достигает пика в возрасте от 50 до 60 лет. Преобладания больных по половому признаку не выявлено. В среднем, диаметр первичной опухоли составляет 22,2 см. Опухоли менее 5 см в диаметре отмечаются в 1,5 % случаев, в то время как у 54,3 % больных размеры опухоли превышают 20 см. Опухоль чаще располагается в левой половине ЗП – в 52,3 %, в правой – в 33,3 %. В большинстве случаев (78,1 %) опухоль занимает более чем одну анатомическую зону ЗП (по классификации В.В. Цвиркуна) [11].

Данные предоперационной лучевой диагностики и операционной ревизии позволяют считать, что неорганная забрюшинная липосаркома исходит из жировой капсулы почки в 50,7 %, из жировой клетчатки других отделов забрюшинного пространства – в 49,3 %. Соотношение гистотипов липосарком, исходящих и не исходящих из капсулы почки, не различается. У впервые выявленных больных забрюшинная липосаркома имеет вид одноузловой гомогенной опухоли в 53,4 %, единой опухоли, состоящей из нескольких узлов разной плотности, – в 35,6 %, множественных опухолей, отдельно расположенных в забрюшинном пространстве, – в 10,9 % [11].

Рецидив заболевания проявляется множественными, отдельно расположенными узлами в 24,2 % случаев, причем количество узлов нарастает с каждым новым рецидивом, что может указывать на имплантационный механизм возникновения рецидива забрюшинной неорганной липосаркомы. Наиболее важными факторами прогноза являются: размер опухоли, радикальность хирургического вмешательства, гистологический тип липосарко-мы, степень злокачественности [11–14].

Высокодифференцированная липосаркома

Самым распространённым гистологическим типом липосарком являются высокодифференцированные липосаркомы/атипичные липоматозные опухоли, которые составляют 40–45 % [10, 15]. Высокодифференцированная липосаркома имеет низкую степень злокачественности, не обладает метастатическим потенциалом [15–17]. Высокодифференцированная липосаркома и атипичная липоматозная опухоль биологически являются абсолютно одинаковыми, но для пациентов используются разные названия: атипичная липоматозная опухоль – для резектабельных опухолей конечностей, когда возможно выполнение широкого иссечения и предполагается доброкачественное течение заболевания с хорошим прогнозом; высокодифференцированная липосаркома – для забрюшинных и опухолей средостения, когда затруднительно выполнить широкое иссечение и весьма вероятен неблагоприятный исход с высоким риском рецидива [18].

Для дифференциальной диагностики применяется иммуногистохимический метод (ИГХ). Гиперэкспрессия MDM2 и CDK4 характерна для высокодифференцированной липосаркомы, что отличает данный гистологический тип опухоли от липомы и миксоидной липосаркомы [19]. Высокодифференцированные липосаркомы характеризуются хромосомными аберрациями, содержащими амплифицированные сегменты на участке 12q13-15, с гиперэкспрессированными онкогенами MDM2 и CDK4 [20–22]. MDM2 является наиболее частым – до 100 % – амплифицированным геном. Гиперэкспрессия CDK4 наблюдается более чем в 90 % [23]. Коамплификация MDM2 и CDK4 считается инициирующим фактором «управления» в жировом онкогенезе, что приводит к пролиферации посредством комбинированных эффектов на р53 (путем инактивации Тр53) и на клеточный цикл (по RB1 фосфорилированию).

Существует предположение, что амплификация CDK4 в высокодифференцированной липосар-коме может способствовать High-Grade трансформации, поскольку при СDK4-отрицательных высокодифференцированных липосаркомах наблюдается более благоприятный прогноз [21, 23, 25]. Забрюшинные высокодифференцированные липосаркомы могут перерождаться в дедифферен-цированные липосаркомы, что непосредственно влияет на частоту местных рецидивов и прогноз. High-Grade трансформация в дедифференциро-ванные липосаркомы происходит в основном при забрюшинной локализации – в 17 %, по сравнению с 6 % на конечностях [17], и, как правило, в рецидивных опухолях – 20 % при первом рецидиве по сравнению с 44 % при втором [26].

Дедифференцированная липосаркома

Дедифференцированная липосаркома выделена в отдельный гистологический тип, составляющий 15 % от всех липосарком [10, 15]. Данный гистотип опухоли характеризуется как «нелипогенная» высокозлокачественная саркома, возникающая из высокодифференцированной липосаркомы, которая приобретает метастатический потенциал и наиболее часто локализуется в забрюшинном пространстве/брюшной полости. Более 90 % дедифференцированных липосарком возникает de novo (с самого начала/синхронно), а <10 % встречается в рецидивах (метахронно) [27]. Отдаленные метастазы наблюдаются в 15–20 %, местные рецидивы – в 40 % случаев [11]. Низкодифференцированные зоны в дедифференциро-ванной липосаркоме характеризуются широким морфологическим спектром [27]. Гистологически большинство случаев дедифференцированной липосаркомы демонстрируют области высокозлокачественной низкодифференцированной саркомы, напоминающие миксофибросаркому, фибросаркому или плеоморфную саркому. Примерно в 5–10 % случаев дедифференцированный компонент включает миогенные и остеохондроматозные элементы [28–31]. В ряде исследований сообщается, что большинство сарком ЗП, ранее диагностированных как низкодифференцированные, являлись, по сути, дедифференцированными липосаркомами и могли быть правильно диагностированы на основании амплификации MDM2 [32–34]. Как и высокодифференцированная липоскаркома, дедиф-ференцированная характеризуется наличием содержащих амплифицированные участки хромосом 12q13-15 и гиперэкспрессированных онкогенов MDM2 и CDK4 [9, 10, 20, 27]. Следует отметить, что как в высокодифференцированных, так и в дедифференцированных липосаркомах возможен миксоидный матрикс опухоли различной степени выраженности, что при микроскопии похоже на миксоидную липосаркому. Благодаря ИГХ с выявлением экспрессии MDM2 диагноз может быть поставлен корректно [19].

Миксоидная липосаркома

Следующий гистологический тип представлен миксоидными липосаркомами, которые составляют 30–35 % от всех липосарком [10, 15]. Они наиболее часто возникают в глубоких мягких тканях конечностей, преимущественно располагаясь на бедре [35]. Забрюшинные миксоидные липосаркомы встречаются редко, как правило в молодом возрасте. Высокая степень злокачественности определяется наличием круглоклеточного компонента более 5 %. При второй степени злокачественности (grade 2, круглоклеточный компонент в опухоли менее 5 %) метастатический потенциал не превышает 10 % [15, 35], в то время как при наличии круглоклеточного компонента более 5 % (grade 3) риск отдаленного метастазирования возрастает до 60 % [15]. Данные опухоли метастазируют в нетипичные для сарком органы, например, в мягкие ткани и кости, а не легкие. Частота метастазов в костях (17 %) выше, чем в легких (14 %) [35]. При High-Grade трансформации миксоидных липосар-ком отмечается увеличение количества круглоклеточного компонента [36, 38]. Местные рецидивы наблюдаются примерно в 30 % случаев [15].

В 95 % случаев при миксоидных липосаркомах выявляется реципрокная транслокация хромосом 12 и 16 t(12;16)(q13;p11), выявление которой помогает дифференцировать данную опухоль от других гистотипов [36, 38]. Данная транслокация приводит к слиянию гена CHOP и TLS (также называемого FUS) и синтезу гибридного белка FUS-CHOP [36, 39–41]. Ген CHOP кодирует транскрипционный фактор, ответственный за дифферен- цировку адипоцитов и блокаду роста опухоли [39]. TLS – это РНК-связанный белок, участвующий в РНК-процессинге, который взаимодействует с гормонами щитовидной железы, стероидными гормонами и рецепторами ретиноидов [40]. Ген кодирует 3 различных транскрипта (типы I–III), при этом тип II наиболее часто обнаруживается при миксоидных липосаркомах. Встраивание гена FUS-CHOP в преадипоциты приводит к злокачественной трансформации и подавлению созревания адипоцитов. Таким образом, ген FUS-CHOP является аберрантным транскрипционным регулятором, влияющим на дифференцировку адипоцитов, стимулирующим их пролиферацию и опухолевую трансформацию [41].

Плеоморфная липосаркома

Плеоморфная липосаркома является редкой опухолью, составляет менее 5 % от всех липо-сарком [15]. Данный гистотип чаще встречается у больных старше 50 лет. В 75 % случаев плеоморфные липосаркомы локализуются в мягких тканях конечностей и только в 7 % случаев расположены забрюшинно [15, 42, 43]. По сравнению с другими гистотипами плеоморфные липосаркомы имеют высокую степень злокачественности и наиболее агрессивное течение – высокий темп роста, рецидивируют в 30–50 %, частота метастазирования составляет 30–50 %, метастазируют преимущественно в легкие [42, 43]. При сравнении с другими плеоморфными саркомами высокой степени злокачественности плеоморфные липосаркомы отличает более длительное клиническое течение [44, 45]. Использование иммуногистохимического анализа позволяет провести дифференциальную диагностику с другими плеоморфными саркомами высокой степени злокачественности. Приблизительно в 30–50 % отмечается положительная окраска на S-100, нежировые участки могут давать положительную окраску на гладкомышечный актин SMA (45–49 %), CD34 (40 %) и десмин (13–19 %), кроме того, отдельные гистологические типы могут давать положительную окраску на эпителиальные маркеры – эпителиальный мембранный антиген EMA (26 %), кератин-6 (21 %) [42, 43]. С генетической точки зрения в большинстве плеоморфных липосарком выявляются увеличение количества хромосом и их комплексная структурная перестройка [46]. В одной из работ было показано, что в 16,7 % случаев плеоморфные липосаркомы имеют мутации в гене Тр53 [3]. В то время как в другом исследовании продемонстрирована частота встречаемости мутаций Тр53 в плеоморфной липосаркоме до 60 % [47].

Генетическая гетерогенность забрюшинных неорганных липосарком Недавние исследования показали наличие определенных генетических перестроек в липосар-комах, одни из которых влияют на прогноз, общую и безрецидивную выживаемость, роль других не определена. По мере накопления данных эти изменения могут стать предикторами прогноза, новыми терапевтическими целями для имеющихся таргетных препаратов, дополнительными критериями для отбора пациентов на комбинированное лечение, открыть пути для дальнейшего изучения проблемы.

В одном из таких исследований были выявлены мутации в генах FGFR1 и FGFR3(FGFR1_S125L и FGFR3_К650М) в опухоли у 22,2 % больных дедифференцированной липосаркомой. Учитывая данные молекулярно-генетического анализа – наличие мутаций FGFR1/3, пациенты были разделены на две группы. В первую вошли больные с диким типом генов FGFR1/3, во вторую – с мутациями в генах FGFR1_S125L и FGFR3_К650М. Анализ общей выживаемости в сравниваемых группах показал, что продолжительность жизни после хирургического лечения у носителей мутаций в генах FGFR значимо ниже (p=0,022), чем при диком типе генов FGFR. В этой же работе показано, что частота мутаций в гене PIK3CA(H1047R) при миксоидных липосаркомах составила 11 % [48].

При молекулярно-генетических исследованиях высокодифференцированных/дедифференциро-ванных липосарком в Онкологическом центре им. Андерсона впервые была обнаружена миссенс-мутация R108K в гене EGFR, предположительно являющаяся драйверной, которая может быть блокирована низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы (эрлотиниб (Тарцева) и гефитиниб (Иресса)) [49].

При генотипировании образцов высокодифференцированных и миксоидных липосарком были выявлены мутации в гене сMET. В этой же работе были выявлены мутации в гене PIK3CA в миксоидных липосаркомах в 23,5 % случаев [50]. Работа из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center показала наличие мутаций PIK3СА в мик-соидных/круглоклеточных липосаркомах в 18,3 % случаев. Мутации расположены в двух доменах, спиральном домене (E542K и E545K) и киназном домене (H1047L и H1047R). Пациенты с PIK3-ассоциированными липосаркомами имели более низкую общую выживаемость, чем при диком типе гена PIK3CA (р=0,036) [49].

При оценке уровня экспрессии PD1 и PD-L1 при различных гистотипах липосарком (миксоидные липосаркомы, высокодифференцированные липо-саркомы, дедифференцированные липосаркомы) авторами было сформировано 3 группы больных с саркомами мягких тканей: PD1-/PDL1-; PD1+/ PDL1- или PD1-/PDL1+; PD1+/PD-L1+. Показатели 5-летней выживаемости в данных группах составили 90, 74 и 13 % соответственно. В зависимости от стадий заболевания (I–II и III–IV) общая и бес-событийная выживаемость также ассоциировалась с плохим прогнозом при наличии экспрессии PD1/ PD-L1 маркеров [51].

Следующее исследование продемонстрировало высокую частоту экспрессии PD-L1 в дедифферен-цированных липосаркомах, достигающую 22 %. Проведен анализ данных, нацеленный на выявление зависимости PD-L1 экспрессии от возраста и пола пациента, размера опухоли, химиотерапии/ лучевой терапии в анамнезе, при этом значимых различий получено не было. Учитывая PD-L1-статус, пациенты были разделены на две группы: PD-L1положительные (экспрессия более или равна 1 %) и PD-L1 отрицательные. При этом выявлены значимые различия в показателях как безрецидив-ной выживаемости (р=0,027) – медиана в группе с экспрессией PD-L1 составила 15 мес, тогда как без экспрессии – 32 мес, – так и общей выживаемости (р=0,017) [52].

В плеоморфных липосаркомах выявлена генетическая гетерогенность – наличие соматических мутаций в генах PIK3 (14 %), Тp53 (36 %), ALK (10 %), клиническая значимость которых не оценена [3, 47].

Диагностика забрюшинных неорганных липосарком

Для забрюшинных неорганных липосарком характерны большие размеры на момент первичного обращения пациентов за медицинской помощью ввиду отсутствия выраженных клинических проявлений в течение длительного времени. Диаметр опухоли более чем у половины больных превышает 20 см. Корреляции между гистологическим типом опухоли и ее размерами не выявлено [11].

Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства, в том числе метод скрининг-диагностики, помогает выявить объемное образование, непосредственную локализацию, структуру и консистенцию, размер опухоли. Доп-плерография/дуплексное ультразвуковое исследование может дать дополнительную информацию о локализации магистральных кровеносных сосудов и в ряде случаев о связи опухоли с ними. Также данный метод может способствовать определению особенности кровотока объемного образования. Ультразвуковое наведение с применением допплерографии дает возможность для проведения более точной пункции и трепан-биопсии опухоли, снижая частоту осложнений, связанных с манипуляциями, такими как повреждение крупных кровеносных сосудов, кровотечения, гематомы [52].

Диагностическим исследованием выбора для оценки забрюшинной неорганной липосаркомы является контрастно-усиленное КТ-сканирование и/или МРТ брюшной полости, таза и грудной полости [54, 55]. С их помощью определяются анатомическое расположение опухоли, ее размер, вероятное происхождение (гистологический тип опухоли), взаимосвязь новообразования с соседними висцеральными и нейрососудистыми структурами, возможное сдавление или инвазия, а также наличие или отсутствие трансперитоне- ального распространения или метастазов [55, 56]. Липосаркомы имеют характерный вид при КТ и МРТ с преимущественно жировым компонентом [55]. Высокодифференцированная липосаркома наиболее часто выглядит как большой узел жировой плотности в толстой капсуле с наличием внутриопухолевых перегородок – септ и иногда зон, отличающихся по плотности от жировой. Зоны нежировой плотности размером более 1 см с большой вероятностью состоят из дедифференци-рованного компонента и должны являться мишенью при выполнении биопсии [57]. В миксоидных липосаркомах находится большое количество жидкости, что патогномонично проявляется низким МРТ-сигналом в Т1 и высоким – в Т2. Опухоли, как правило, больших размеров, с четкими краями, располагаются в толще мышечной ткани с жировыми вкраплениями [57]. КТ c ангиографией позволяет получить подробное изображение кровеносных сосудов и оценить характер кровотока, непосредственное кровоснабжение опухоли, возможную инвазию магистральных сосудов, определить наличие тромбоза, что, в свою очередь, дает возможность оценить резектабельность липосар-комы на дооперационном этапе.

Также в план обследования при миксоидных ли-посаркомах необходимо включать радиоизотопное исследование костей скелета. Выполнение ПЭТ для первичного обследования и уточнения стадии не рекомендуется [52].

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования ткани опухоли, полученной путём толстоигольной или открытой биопсии. Преимуществом открытой биопсии является возможность получения большего количества опухолевого материала для качественного морфологического исследования. Выполнение толстоигольной биопсии оправдано малым количеством осложнений и возможностью навигации при помощи КТ и УЗИ, однако в 20 % случаев требуется повторное выполнение процедуры в связи с малым количеством получаемого материала [52].

Важную роль в дифференциальной диагностике сарком мягких тканей играет иммуногистохимический метод, который должен выполняться во всех случаях, когда заподозрена мезенхимальная опухоль. Цитологическое исследование не используется рутинно для определения гистологического подтипа сарком мягких тканей. Во многих саркомах описаны хромосомные изменения. В настоящее время их идентификация используется только для более тщательной диагностики того или иного гистологического типа. Клинического применения эти данные пока не получили [52].

Лечение больных с забрюшинными неорганными липосаркомами

Лечение больных с диагнозом саркома мягких тканей требует комплексного подхода и привлечения ряда специалистов: морфолога, лучевого диагноста, хирурга, радиолога, химиотерапевта, если необходимо – педиатра. Лечение должно проводиться в крупных онкологических центрах, где рутинно занимаются лечением этого заболевания [52].

Хирургическое лечение

Основным методом лечения является хирургический. За последнее время расширены показания к комбинированным операциям, которые направлены на максимальный радикализм при удалении новообразования, зачастую с резекцией соседних структур, вовлеченных в опухолевый процесс. Данный подход оправдан при низкой степени злокачественности опухоли, высокодифференцированных липосаркомах. Следовательно, неоспорима необходимость предварительной биопсии перед планированием лечения, для выбора объема операции, ее радикальности, с учетом биологии опухоли, прогноза показателей местного контроля и общей выживаемости. Высокозлокачественные опухоли имеют гораздо более высокий риск рецидивировать и распространяться системно, следовательно, расширенные, комбинированные операции, в значительной степени влияющие на последующий уровень жизни и возможность проведения комбинированного лечения, включая химио- и лучевую терапию, нецелесообразны, особенно на первом этапе лечения [58].

Саркомы мягких тканей развиваются в псевдокапсуле, которая оттесняет окружающие ткани в процессе роста опухоли. Эта оболочка является неистинной, так как инфильтрирована опухолевыми клетками. В ходе операции необходимо выполнять удаление опухоли согласно онкологическим принципам, т.е. вместе с псевдокапсулой, не вскрывая её, в противном случае резко возрастает риск рецидива. Важен тщательный гемостаз, поскольку распространение опухолевых клеток в пределах послеоперационной гематомы происходит быстро, и вероятность рецидива в этой ситуации очень велика. Удаление опухоли должно быть выполнено единым блоком (en bloc). У больных с IV стадией процесса хирургический метод может быть также использован при операбельных лёгочных метастазах, что у отдельных больных обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость. Чаще всего это бывает при изолированных лёгочных метастазах. При оценке возможности резекции в случае метастатической болезни важными факторами являются наличие экстраторакальных проявлений, плеврального выпота; излеченность или перспектива излечения первичной опухоли; наличие противопоказаний для торакотомии и резекции метастазов; возможность радикальной резекции.

Резекция метастазов может быть выполнена путём торакотомии или видеоторакоскопии. Благоприятными прогностическими факторами являются длительный безрецидивный интервал (>2,5 года), Grade 1–2, а также размеры (<10 см).

При благоприятных факторах прогноза 5-летняя выживаемость составляет 60 %. Описаны случаи повторных метастазэктомий при рецидивах метастазов в лёгких [11, 52].

Большой размер и глубокое расположение в анатомически сложной области, содержащей ряд жизненно важных структур, крайне затрудняют радикальное удаление ретроперитонеальных сарком [11]. Пациенты, которым удается выполнить полное удаление первичной опухоли, имеют лучший прогноз 5-летней общей выживаемости, которая может достигать 54–70 %, но у 41–50 % этих пациентов в течение 5 лет после операции отмечаются местные рецидивы [5, 11, 55]. Обзор из Мемориального ракового центра Слоан-Кеттеринг (Нью-Йорк, США), Королевской больницы Марсден (Лондон, Великобритания) и французское национальное многоцентровое исследование [6, 59] показали, что после 5 лет и позже со дня операции местный рецидив забрюшинной саркомы выявляется у 60–70 % пациентов, который, как правило, является причиной смерти [55].

Агрессивный хирургический подход позволяет выполнить радикальное хирургическое вмешательство при первичной забрюшинной неорганной липосаркоме в 71,3 %, при рецидиве опухоли – в 51,9 % случаев. Частота рецидивирования забрюшинной неорганной липосаркомы нарастает по мере увеличения степени злокачественности и размеров опухоли, количества опухолевых узлов. После радикального хирургического лечения показатели 5-, 10-летней выживаемости достигают 57,5 % и 37,8 % соответственно. Результаты паллиативного удаления забрюшинной неорганной липосаркомы существенно хуже, однако их выполнение оправдано тем, что 3- и 5-летний срок после операции переживают 50,0 и 31,8 % больных. Комбинированные операции составляют 54,2 % от всех хирургических вмешательств при забрюшинных неорганных липосаркомах и позволяют достичь отдаленных результатов, сопоставимых с эффективностью органосохраняющих операций. После комбинированных операций 5 и 10 лет переживают 48,0 и 26,4 %, после органосохраняющих – 55,3 и 35,1 % больных [11].

Несмотря на высокий уровень хирургии, реанимационно-анестезиологического сопровождения, на то, что за последнее время расширены показания к комбинированным операциям, у большинства пациентов возникают рецидивы, являющиеся причиной смерти. В связи с этим активно изучается эффективность дополнительных химио- и лучевой терапии [55, 60–63].

Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия может представлять собой ценный метод лечения для улучшения местного контроля. Два рандомизированных исследования показали, что у пациентов с саркомой мягких тканей конечности послеоперационная дистанционная лучевая терапия или брахитерапия улучшают местный контроль, но не влияют на общую выживаемость [64–66]. При лучевой терапии по поводу ретроперитонеальных сарком используются различные варианты фракционирования, методы подведения лучевого воздействия (дистанционное и внутритканевое), одновременное проведение химиотерапии, сроки облучения (предоперационно, интраоперационно или послеоперационно), представлены различные виды воздействия с помощью фотонов, электронов, протонов или ионов углерода [67]. При этом ни один из данных методов не включен в «золотой стандарт» лечения забрюшинных неорганных липосаркомам.

Дооперационная лучевая терапия рассматривается как метод выбора, поскольку она помогает избежать повреждения чувствительных к радиации структур и органов, которые обычно заполняют полость после удаления крупных опухолей. Кроме того, соблюдение режима лечения обычно лучше, а связанная с ним токсичность меньше в предоперационном варианте. Важно, что биологические эффекты лучевой терапии усиливаются в «нетронутой», хорошо кровоснабжаемой и насыщенной кислородом ткани. Предоперационная лучевая терапия направлена на уменьшение размеров опухоли, улучшение условий оперирования, уменьшение поля и дозы облучения (обычно 50–54 Гр). Основным отрицательным моментом является высокая частота инфекционных послеоперационных осложнений. Предоперационная лучевая терапия или химиотерапия могут быть использованы с целью выполнения радикальной органосохраняющей операции. Рутинное использование послеоперационной лучевой терапии при первичных забрюшинных саркомах не рекомендуется [52].

Однако пока ни одно рандомизированное исследование не доказало преимущество лучевой терапии в комбинации с хирургическим лечением по сравнению с радикальным оперативным вмешательством. В настоящее время ожидаются результаты рандомизированного исследования, которое проводится с 2012 г. (протокол 62092) Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC). В исследовании пациенты разделены на 2 группы. В первой выполняется хирургическое удаление опухоли, во второй группе – фракционная лучевая терапия (50,4 Гр в 28 фракциях) с последующей операцией. Первичной конечной точкой является безрецидивная выживаемость (абдоминальные рецидивы).

Системная терапия

Предоперационная химиотерапия позволяет уменьшить объём хирургического вмешательства, а также является тестом чувствительности опухоли к лечению [52]. Эффективность метода доказана при паллиативном лечении распространенных или метастатических сарком мягких тканей. Активные агенты включают антрациклины (доксорубицин и эпирубицин) и алкилирующий агент ифосфамид [68]. За последнее десятилетие разработаны эффективные варианты второй или третьей линии лекарственного лечения пациентов с резистентным заболеванием, для этих целей используются гемцитабин, доцетаксел, трабектидин и пазопаниб [69].

Чувствительность липосарком на химиотерапию отличается в зависимости от гистотипа опухоли. R.L. Jones et al. изучали ответ на химиотерапию у 88 пациентов с липосаркомами (в 43 % опухоли имели ретроперитонеальное расположение) [70]. Авторы обнаружили значительно более высокую частоту ответа при миксоидной липосаркоме по сравнению с другими гистотипами липосарком – 48 % и 18 % соответственно (р=0,012). При де-дифференцированной липосаркоме частота ответа составляла 25 %, тогда как ни одна из высокодифференцированных липосарком не отреагировала. Кроме того, ответ был значительно лучше у пациентов с липосаркомой верхних конечностей (75 %) или нижних конечностей (36 %) по сравнению с другими локализациями (18 %).

В одной из работ авторы демонстрируют роль химиотерапии при неоперабельных и/или метастатических высокодифференцированных и дедиф-ференцированных липосаркомах, 77,5 % которых располагались забрюшинно, на основе ретроспективного анализа данных из 10 центров [70]. Из 208 включенных в исследование пациентов 73 % имели, по крайней мере, один метастаз. Согласно критериям RECIST, полный ответ был в 1 %, частичный – в 11 % случаев, тогда как стабилизация и прогрессирование заболевания наблюдались в 48 и 39 % соответственно. Не наблюдалось различий в частоте ответа между высоко- и дедифференци-рованными липосаркомами.

По данным многоцентрового рандомизированного открытого исследования III фазы (309), посвященного сравнению монотерапии эрибулином и дакарбазином, которое включало 452 пациента с гистологически верифицированными местнораспространенными или диссеминированными липо- или лейомиосаркомами, больные в анамнезе получили не менее 2 линий химиотерапии, показано, что в общей популяции пациентов наблюдается статистически значимое преимущество эрибулина по показателю общей выживаемости (p=0,0169), который составил 13,5 мес (95 % ДИ 10,9–15,6), при терапии дакарбазином – 11,5 мес (9,6–13,0) [71]. При подгрупповом анализе наибольшее преимущество эрибулина в виде увеличения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования было получено у пациентов с липосаркомами. Медиана общей выживаемости в подгруппе эрибулина составила 15,6 мес (95 % ДИ 10,2–18,6), в подгруппе дакарбазина – 8,4 мес (5,2–10,1) (р=0,0006). Медиана выживаемости без прогрессирования – 2,9 мес и 1,7 мес (95 % ДИ 0,346–0,784; p=0,0015) соответственно. При этом дедифференцированные липосаркомы наблюдались у 65 (45,4 %) пациентов, миксоидные G2-G3 – у 55 (38,5 %), плеоморфные – у 23 (16,1 %) больных. Эрибулин продемонстрировал значимую разницу в виде увеличения общей выживаемости по сравнению с дакарбазином при всех гистологических типах; наибольшее преимущество было получено у пациентов с дедифференцированной – 18,0 и 8,1 мес и плеоморфной липосаркомой – 22,2 и 6,7 мес соответственно. Группы эрибулина и дакарбазина не отличались по качеству жизни [71]. На основании полученных результатов эри-булин был зарегистрирован в США, Европе и России для лечения пациентов с неоперабельной липосаркомой.

В последнее десятилетие по данным ряда клинических исследований установлена эффективность нескольких новых системных методов лечения сарком мягких тканей, некоторые из них могут быть применены у больных с липосар-комами [72]. В отличие от цитотоксической химиотерапии, которая неспецифична, большинство новых методов лечения основаны на понимании биологии болезни, присущей каждому гистотипу саркомы, и, во многих случаях, нацелены на специфический, аберрантный генетический или молекулярный пути. В частности, ориентация на MDM2 или CDK4 (антагонисты MDM2 и CDK4) при высокодифференцированной липосаркоме и дедифференцированной липосаркоме представляет интерес в течение нескольких лет [68–70, 72–75]. При высоко- и дедифференцированной липосар-комах целевая терапия MDM2 и CDK4 может являться перспективным направлением. Класс имидазолиновых соединений был идентифицирован как мощный и селективный низкомолекулярный ингибитор MDM2. RG7112 (Hoffmann-La Roche) является членом семейства nutlin и первым клиническим подтверждением антагониста MDM2. RG7112 является мощным ингибитором связывания p53-MDM2, который эффективно стабилизирует р53-белок, активирует сигнализацию p53 и ингибирует рост раковых клеток [72, 73]. Ингибитор Flavopiridol-CDK4 и ингибитор PD0332991-CDK4/CDK6 (Pfizer) являются мощными ингибиторами CDK4, предотвращая последующее фосфорилирование белка ретинобластомы (RB). Таким образом, ингибирование CDK4 восстанавливает регуляцию клеточного цикла и предотвращает неконтролируемую пролиферацию опухолевых клеток [72–75].

Имеются сообщения о нескольких других интересных объектах-кандидатах для новых видов системной терапии, включая семейство c-Jun N-концевых протеинкиназ (JNK) и другие [72, 75]. PPAR-протеины являются критическими регуляторами нормальной дифференциации адипоцитов.

PPAR-гамма является одной из трех изоформ, которая образует гетеродимерный комплекс с рецептором ретиноида X для регулирования транскрипции специфичных к адипоцитам генов, участвующих в пути развития адипоцитов. Активация гамма-PPAR гамма-агонистами PPAR (троглитазоном, розиглитазоном, эфатутазоном) представляет собой привлекательную мишень, особенно в де- дифференцированной липосаркоме, липосаркоме миксоидной и плеоморфной [76, 77].