Заместительная ферментная терапия при раке поджелудочной железы

Кроме этого, существует множество механизмов, приводящих к вторичной панкреатической недостаточности. Дефицит эндогенного секретина вызывает нарушения целого ряда функций органов пищеварения: повышается давление в 12-перстной кишке и в панкреатических протоках, отмечается спазм сфинктера Одди, снижается объем панкреатического сока и бикарбонатов. В результате уменьшается секреция жидкой части панкреатического сока, что приводит к его сгущению и повышению в нем концентрации белка, а следовательно, к увеличению вязкости и снижению скорости оттока секрета. При приеме ингибиторов протонной помпы, иммуносупрессии, изменении рациона питания, нарушении желчевыделения развивается избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, способствующей замедленной активации или инактивации панкреатических ферментов в просвете кишечника.

ПЖ обладает огромной резервной возможностью секреции ферментов, поскольку в физиологических условиях она продуцирует около двух литров панкреатического сока в сутки, содержащего в 10 раз больше ферментов и зимогенов, чем требуется для нормального переваривания пищи (физиологическая гиперсекреция).

Здоровая ПЖ при стимулированной секреции вырабатывает не менее 1 млн ЕД липазы в сутки, а развитие симптомов мальабсорбции проявляется лишь при утере функциональности 90% и более ткани железы.

Клинические проявления экзокринной недостаточности ПЖ зависят от ряда вторичных факторов, включающих особенности гастроинтестинальной моторики, желудочной, билиарной и тонкокишечной секреции, абсорбции, секреции гормонов и последствий абдоминальной хирургии. Коррекция вышеуказанных нарушений может не только способствовать уменьшению проявлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному ее купированию. Таким образом, генез экзокринной панкреатической недостаточности при раке ПЖ и после хирургических вмешательств на ПЖ сложен и не всегда компенсируется резервными возможностями ПЖ, требуя заместительной ферментной терапии и адъювантных средств. При неоперабельном раке ПЖ заместительная ферментная терапия способствует снижению симптоматики, связанной с внешнесекреторной недостаточностью, способствует лучшему усвоению пищи и улучшению нутритивного статуса.

Мальабсорбция (нарушение всасывания нутриентов в тонкой кишке) при раке ПЖ имеет вторичный характер. В зависимости от тяжести проявлений выделяют легкую (I степень), среднетяжелую (II степень) и тяжелую (III степень).

Различают местные и общие проявления синдрома мальабсорбции.

Местные нарушения:

• •    Морфологические изменения слизистой оболочки (дистрофическо-атрофические изменения слизистой оболочки, укорочение и уплощение ворсин)

• •    Нарушение работы ферментных и транспортных систем тонкой кишки

• •    Расстройства моторики

• •    Развитие синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке

• •    Развитие диареи (в том числе, осмотического типа).

Общие нарушения включают нарушение всасывания белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов, желчных кислот и нарушения всех видов обмена: белкового, жирового, углеводного, водно-электролитного, минерального, витаминного, гормонального.

1.    КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

• •    Диарея с полифекалией (масса кала более 300 г/сут), стеаторея, хологенная диарея • Абдоминальный болевой синдром

• •    Кишечный дискомфорт (метеоризм, газообразование, урчание, флатуленция)

• •    Похудание, боязнь приема пищи

• •    Геморрагический синдром

• •    Общий анемический синдром

• •    Сидеропенический синдром

• •    Дисэлектролитный (гипокальциемический, гипокалиемический, гипонатриемический, гипомагниемический) синдром

• •    Гиповитаминозы, в первую очередь, жирорастворимых витаминов

• •    Синдром белково-энергетической недостаточности

• •    Синдром повышенной трансэпителиальной проницаемости

• •    Синдром энтеральной недостаточности

• •    Рефидинг-синдром в исходе длительной декомпенсации пищеварения и выраженного энергетического дефицита.

2.    ДИАГНОСТИКА

• 1.    Клинический анализ крови: макро- и/ или микроцитарная анемия

• 2.    Биохимический анализ крови: нарушения белкового, жирового, углеводного, электролитного обмена

• 3.    Коагулограмма: гипопротромбинемия, гипофибриногенемия

• 4.    Определение в крови уровня витамина В12, фолиевой кислоты, железа, ферритина, витамина D, A, E, цинка

• 5.    Тест на толерантность к глюкозе: плоская гликемическая кривая

• 6.    Исследования кала: масса суточного кала более 300 г/сут, цвет (желтый, зеленый), рН, вид (пенистый, блестящий), запах (кислый, гнилостный), примеси; анализ на фекальную эластазу (при сгущенном стуле, в том числе на фоне приема ферментных препаратов, так как используются моноклональные человеческие антитела, перекрестно не реагирующие со свиным панкреатином)

• 7.    Гормональные исследования: повышение серотонина, гистамина

• 8.    Гликированный гемоглобин.

3.    ЛЕЧЕНИЕ

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы может быть установлена при наличии двух из трех составляющих: симптомы мальдигестии/мальабсорбции, снижение уровня нутритивных маркеров и снижение экзокринной функции по результатам теста на фекальную эластазу.

Ферментные препараты, используемые для заместительной терапии, делятся на шесть групп:

У пациентов с экзокринной панкреатической недостаточностью, в первую очередь, используются препараты панкреатина без добавок, в виде минимикросфер менее 2-х мм, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Это обеспечивает иную, чем при применении микросфер и микротаблеток, фармакокинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и повышает эффективность препарата в среднем на 25%.

Все остальные группы ферментных средств используются в качестве дополнительных средств по четким показаниям. Например, лактаза — при лактазной недостаточности, желудочные ферменты при сопутствующем тяжелом атрофическом гастрите, растительные ферменты — при тяжелом избыточном бактериальном росте с мальабсорбцией углеводов.

Минимальная доза липазы, необходимая для адекватной ферментной заместительной терапии, составляет около 200 тыс. ЕД/сут., а после панкреатэктомии — не менее 300 тыс. ЕД/сут. Традиционно рекомендуется назначать 75–80 тыс. ЕД липазы на основной приём пищи, 40–50 тыс. в зависимости от калорийности принимаемых продуктов — на промежуточный, 10 тыс. ЕД — при перекусе и небольшом приеме пищи.

Решение о выборе дозы ферментного препарата должно приниматься индивидуально. При выборе активности ферментов, входящих в состав препарата, можно руководствоваться данными активности фекальной эластазы, снижение содержания которой свидетельствует о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. При панкреатэктомии данный тест не используется. Эластазный тест является в настоящее время самым информативным и доступным из неинвазивных методов оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Ряд исследований показал клиническую целесообразность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы. В зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности назначается дифференцированная полиферментная терапия.

Ферментные препараты с внешнесекреторной недостаточностью назначают пожизненно с контролем каждые 6–12 месяцев, однако доза может варьировать в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения больным рекомендованной диеты. Таким образом, решение о выборе дозы ферментного препарата должно приниматься индивидуально для каждого больного. После тотальной панкреатэктомии и при опухолевой деструкции головки поджелудочной железы ферментозаместительная терапия может назначаться без проведения диагностических тестов.

Рекомендации по подбору дозы полиферментного препарата ¹ в соответствии с данными фекальной эластазы представлены в табл. 1.

Таблица 1. Принципы подбора доз полиферментного препарата.

Состояние экзокринной функции поджелудочной железы	Данные эластазы кала (мкг/г)	Рекомендуемая доза препарата Ед FIP липазы/сут.
Нормальная экзокринная функция	> 200	50000–150000
Умеренно выраженная экзокринная недостаточность	100–199	200000
Выраженная экзокринная недостаточность	< 100	250000 и более

Комплексная диагностика и адекватный подбор дозы ферментных препаратов не гарантирует абсолютную эффективность ферментной терапии.

Причинами неэффективности терапии являются:

Таблетированный панкреатин сегодня не рекомендуется к применению для коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы вне зависимости от количества заявленной липазы.

Алиментарная поддержка при недостаточности ПЖ заключается в формировании специальной диеты и, при необходимости, назначении адекватной нутритивной поддержки. К особенностям диеты относят её достаточную калорийность и нитрогенность, сбалансированность по микронутриентному составу. Рекомендован дробный приём пищи небольшими порциями, что способствует лучшему перемешиванию химуса с ферментами ПЖ. Не рекомендуется количественное ограничение жиров из-за риска снижения калорийности рациона и потребления жирорастворимых витаминов. Пациенты должны быть информированы о необходимости полного отказа от алкоголя.