Зависимость эффектов психотропных препаратов от биоритмов организма на фоне хронического алкоголизма

Хроническое употребление алкоголя связано с нарушениями сна и циркадных ритмов как у людей, страдающих алкоголизмом, так и у экспериментальных животных. Недавние исследования показали, что хроническая и острая зависимость этанолом изменяет основные свойства циркадного водителя ритма, включая период автономной работы и реакцию на световые и нефотические стимулы, меняющие фазу у крыс. Развитие концепций в хронобиологии тесно связано с исследованиями алкоголя, поскольку некоторые из них основаны на хронобиологических вариациях, наблюдаемых в метаболизме этанола. Это касается циркадных различий в его метаболизме (хронокинетике) и эффектах (хроноэффективность и хронотоксичность), а также присущей ему циркадной ритмичности в чувствительности органов-мишеней к его воздействию (хронестезия). Хронобиологические открытия также являются благодатной почвой для понимания биологических и психотропных эффектов алкоголя на организм человека [1].

Задачи : изучить подходящую литературу, проанализировать ее, обобщить данные разных источников, сделать выводы о зависимости эффектов от биоритмов, сформулировать практическую значимость полученного материала.

Для наиболее полного понимания заданной темы обратимся к понятиям хронофармакологии и хронотерапии. Хронофармакология - наука, изучающая изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей лекарственных средств в зависимости от временных факторов его введения, а также оценку влияния лекарственных препаратов на биологические ритмы. Биологический ритм, в свою очередь - это периодическое повторение некоторого события в биологической системе через более или менее регулярные промежутки времени. Характеризуются периодом, частотой, фазой и амплитудой колебаний [2]. Превентивные методы хронотерапии базируются на положении, что максимальная эффективность лекарственных препаратов и минимум их негативного влияния совпадают с акрофазой исследуемой физиологической функции. Имитационные методологические приемы основываются на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерных для здорового индивидуума биоритмом. Метод «навязывания ритма» основан на использовании лекарственных и нелекарственных воздействий для навязывания организму больного определенных ритмов, приближающихся к нормальным ритмам здоровых людей [2]. Все перечисленные принципы необходимо использовать и в лечении алкогольной зависимости. Также стоит учитывать, что во время длительного употребления алкоголя биологические ритмы организма будут изменяться и нарушаться, и фармакотерапия должна производиться с учетом этих изменений. Показано, что однократный приём алкоголя вызывает существенные хронобиологические сдвиги: десинхронизацию, смещения акрофаз, изменение амплитуды и мезора. Таким образом, хронофармакология - новое направление фармакологии, связывающее зависимость уровня физиологических функций от времени суток или других периодических колебаний состояния организма с эффективностью действия лекарственных средств.

В данный момент терапевтический процесс лечение алкогольной зависимости включает в себя 3 этапа: дезинтоксикаци-онная терапия (начальный этап); активное противоалкогольное лечение (становление ремиссии); поддерживающее лечение, профилактика рецидивов, реабилитационные мероприятия (стабилизация ремиссии). Все три этапа терапевтического процесса подразумевают использование психотропных веществ. На первом этапе, помимо основной детоксикационной терапии, используются транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты, а также ноотропные средства. На втором этапе – антидепрессанты, нейролептики. На третьем этапе нейролептики и антидепрессанты используются в поддерживающих дозах [3]. Таким образом, психотропные препараты применяются на всех этапах лечения алкогольной зависимости, а пото- му будут оказывать значительное влияние на организм. В то же время действие самих психотропных препаратов будет зависеть от биоритмов организма человека в состоянии хронической алкогольной интоксикации. Однако важным аспектом де-примирующей терапии является то, что пациенты плохо переносят данный вид лечения. Это проявляется тяжелыми осложнениями вследствие поражения токсическим действием алкоголя органов (например, большая часть летальных исходов приходится на острую сердечную недостаточность).

Прекращение приёма алкоголя вызывает алкогольный абстинентный синдром, который является комплексом психопатологических, вегетативных, неврологических и соматических расстройств, проявляющихся вслед за прекращением регулярного приёма алкоголя [4, 1, 5]. Одним из возможных направлений в выработке оптимального, множественного решения, несомненно, следует признать хронобиологический подход.

Анализ экспериментальной базы. За основу взяты экспериментальные исследования, проведённые на базе вивария ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург.

В первом эксперименте было проведено исследование на 152 белых половозрелых лабораторных крысах. В исследовании применялись препараты: Этилметилгид-роксипиридина сукцинат (ЭМПС), который повышает резистентность организма к воздействию экстремальных факторов, а также снижает проявления абстинентного синдрома [6] и Бромдигидрохлорфе-нилбензодиазепин (Феназепам®). После проведения насыщения препаратами, крысам проводили тест электротермического раздражения конечностей, предназначенный для измерения реакции агрессии под действием фармакологических эффектов лекарственных препаратов в ответ на физический фактор раздражения (электрический ток).

Группы сравнения:

• 1)    контрольная группа интактных крыс (24 особи) - без введения алкоголя и лекарственных средств;

• 2)    животные с моделированным хроническим алкоголизмом (34 особи) - предоставление 12%-ного раствора этанола;

• 3)    животные с применением ЭМПС на фоне модели хронического алкоголизма (32 особи) - внутрибрюшинное введение ЭМПС;

• 4)    животные, которым вводили Фе-назепам® на фоне хронической алкогольной интоксикации (36 особей);

• 5)    животные (32 особи), которым вводили Феназепам® и ЭМПС на фоне хронической алкогольной интоксикации.

По результатам исследования были выявлены следующие наблюдения: изучаемые психотропные препараты оказывают значимое воздействие на биологические ритмы организма животных, подвергнутых хронической алкогольной интоксикации. Эффект Феназепама® - хроноспецифиче-ский, так как степень изменения длительности агрессивной реакции крыс в разные часы суток существенно не различалась. Мексиприм®, как депримирующий препарат, оказывает адаптогенное влияние и противодействие синхронизирующему эффекту Феназепама® т.к. его добавление к Феназепаму® у крыс привело к десинхронизации периодов между положительными (акрофазами) и отрицательными (батифазами) экстремумами. Важно отметить также то, что в ходе гистоморфологиче-ского исследования установлено, что на фоне хронической алкогольной интоксикации Феназепам® вызывает поражение сердечной мышцы. Прием ЭМПС позволяет снизить разрушительные эффекты Фе-назепама® на морфоструктуру миокарда [7].

В ходе второго эксперимента целью исследования было выявление преимущества сочетанного действия на циркадианный ритм поведенческих реакций лабораторных животных препаратов группы бензодиазепиновых транквилизаторов (Элзепам) и антиоксидантов (Мексиприм), а также нейролептиков (Дроперидол) и антиоксидантов (Мексиприм) перед применением депримирующих средств в чистом виде. Исследование проведено на 216 белых крысах. Группам животных, включенных в исследование, вместо воды был предо- ставлен 12% водный раствор этилового спирта. Препараты вводили крысам внутрибрюшинно в течение 10 дней по 1 мл 0,3% растворов, после десятидневного курса введения препаратов и их комбинаций крыс помещали в «открытое поле» в регулярном режиме в течение двух суток для исследования поведенческих реакций.

Группы животных по 6 крыс в каждой в исследовании были поделены следующим образом:

• 1)    Интактные крысы - без введения алкоголя и лекарственных средств;

• 2)    Животные с моделированным хроническим алкоголизмом - предоставление 12%-ного раствора этанола;

• 3)    Животные с применением Дропери-дола на фоне модели хронического алкоголизма;

• 4)    Животные с применением Элзепама на фоне модели хронического алкоголизма;

• 5)    Животные с сочетанным применением Дроперидола и Мексиприма на фоне модели хронического алкоголизма;

• 6)    Животные с сочетанным применением Элзепама и Менксиприма на фоне модели хронического алкоголизма [8].

По результатам исследования были сделаны следующие наблюдения:

на фоне совместного применения де-примирующих средств с Мексипримом наблюдается тенденция к десинхронизации циркадианного ритма ориентировочно-исследовательской активности животных, что может свидетельствовать о выпадении крыс из стереотипического типа поведения и повышении адаптационной активности. Мексиприм снижает седативное действие алкоголя и ведет к повышению ориентировочно-исследовательской активности алкоголизированных крыс, что свидетельствует о его адаптивном действии на экспериментальных животных и, возможно, способности нивелировать угнетающие влияния Дроперидола и Эл-зепама [8].

Таким образом, на основании данных исследований, мы можем подтвердить, что на фоне алкогольной интоксикации у исследуемых крыс возникают изменения биологических ритмов, существенно отли- чающие их поведение от контрольных групп крыс; действие применяемых психотропных препаратов в различной степени оказывает влияние на поведенческие реакции исследуемых крыс (что наблюдается на примере Мексиприма при введении в сочетании с Дроперидолом в ходе второго эксперимента), а также на их циркадные ритмы (что также выявляется в ходе обоих экспериментов); действие психотропных препаратов различно при введении ин- тактным крысам и группам крыс с алкогольной интоксикацией, что также может быть связано с изменениями биологических ритмов у крыс с моделированным хроническим алкоголизмом, которые, в свою очередь, влияют на эффекты применяемых в ходе экспериментов препаратов.

Заключение. Алкогольная зависимость влечёт за собой изменение биологических ритмов человека. При отказе от употребления алкоголя развивается алкогольный абстинентный синдром. При построении тактики лечения стоит учитывать факт того, что изменённые биоритмы будут оказывать влияние на действие применяемых жающих тягу к алкоголю, блокирующих механизмы подкрепления и устраняющих эйфорию вследствие приёма алкоголя. Так как в патогенезе алкогольной зависимости выделяют значение нарушение функционирования многих нейротрансмиттерных систем, это влечет за собой необходимость лечения несколькими препаратами. Психотропные препараты применяются на всех этапах лечения алкогольной зависимости, а потому будут оказывать значи- тельное влияние на организм, в то же время действие самих психотропных препаратов будет зависеть от биоритмов организма человека в состоянии хронической алкогольной интоксикации.

Практическая значимость зависимости эффектов психотропных препаратов от биоритмов организма на фоне хронического алкоголизма заключается в том, что необходимо учитывать время приёма препарата, степень изменения биоритмов на фоне алкогольной интоксикации и влияние данных изменений на действие применяемых препаратов, а также влияние самих препаратов на биологические ритмы орга- препаратов.                                 низма пациента.

Для активного противоалкогольного лечения выделяют ряд препаратов, сни- нической алкогольной интоксикации в хронофармакологическом аспекте / Е.В. Филиппова, Н.В. Изможерова, Л.П. Ларионов // Международный научный журнал "Инновационная наука". – 2016. – №12-4. – С. 182-185.