Злокачественные новообразования мочеполовой системы у облученного населения (научный обзор)

Medical Radiological Research Center RAMS, Obninsk

The article provides a review of the latest publications dealing with effects of ionizing radiation on organs and tissues of the genitourinary system. The majority of epidemiological studies provide evidence that despite certain radio-resistance of the tissue, malignant neoplasms of this localization can be formed both as a result of irradiation of the small pelvis itself and due to excretion of radionuclides in case of exposure of other tissues, especially given hormonal disbalance caused by radiogenic disturbance of sexual glands functioning.

В течение последних десятилетий проблема рака стала одной из самых злободневных , являясь предметом специализированных программ прак тически всех стран мира [25, 79-81]. Это объяс няется , прежде всего , тем ущербом , который на носится обществу глубокой инвалидизацией забо левших и ранней смертностью от злокачественных новообразований ( ЗН ), являющихся причиной смерти каждого пятого из умерших среди населе ния экономически развитых стран [1, 35].

Рост заболеваемости ЗН в последние годы [65] привел к тому, что данная патология занимает второе место среди болезней человека, следуя сразу за сердечно-сосудистыми заболеваниями [8]. Такое изменение структуры заболеваемости связывают не только с увеличением продолжительности жизни людей в развитых странах и улуч- шением диагностики, но и значительным расширением контакта людей с канцерогенами различной природы [12, 15, 34].

Основными среди природных онкогенов явля ются разнообразные химические соединения , вы зывающие опухоли у животных и человека [67]. Кроме того , данные литературы свидетельствуют о том , что индукции опухоли могут способствовать вирусы [77], различные виды лучевой энергии [50], а также комплекс факторов , которые характеризу ются как “ образ жизни ” ( неправильное питание , ку рение и другие вредные привычки , употребление лекарств и т . д .) [91]. Большинство канцерогенных агентов обладают широким спектром биологичес кого действия и оказывают мутагенный , терато генный или токсический эффект на живые орга низмы [46, 76, 87].

По вопросу о том , что ионизирующая радиация является одним из наиболее универсальных физи ческих канцерогенов , точка зрения большинства авторов едина [48, 53, 73, 82].

Особое внимание к проблеме ионизирующего излучения объясняется не только тем , что всё жи вое на Земле подвергается постоянному воздейст вию радиации за счет естественных и искусствен ных источников , созданных деятельностью чело века , и всё возрастающим использованием их в медицине [66], науке и различных областях про мышленности [30, 84, 85, 90, 107], но также воз можностью облучения больших контингентов лю дей при аварийных и чрезвычайных ситуациях [2, 29, 71].

Авария на Чернобыльской АЭС является са мой крупномасштабной в истории развития атом ной энергетики . Опыт работы по ликвидации пос ледствий этой аварии не имеет себе равных в ми ровой практике [27, 72]. Участники поставарийных работ , далее именуемые как “ ликвидаторы ”, оказа лись наиболее облученной и одной из наиболее многочисленных категорий населения , пострадав ших в результате катастрофы [6, 45]. К работам в зоне атомной станции в 1986-1990 годах было привлечено большое количество ученых и специа листов различного профиля , более 340 тысяч во еннослужащих [4, 5].

Безусловно , одним из самых значимых факто ров , действующих на персонал , занятый на вос становительных работах при авариях на АЭС , яв ляется радиационное воздействие [19, 24, 37, 40, 102, 103]. Особую опасность представляет Y - излу чение , которое может вызвать развитие как ост рых , так и отдаленных биологических эффектов у людей , находящихся на загрязненной радионукли дами территории в течение длительного времени [28, 70, 74, 111]. Существенное значение на протя жении нескольких месяцев после аварии имеет в - излучение от загрязненных объектов среды ( око ло 10-12% эффективной эквивалентной дозы ), способное на только что сформировавшемся ра диоактивном следе вызвать серьезные расстройс тва здоровья [3, 20]. Внутреннее облучение , опас ность которого не в последнюю очередь связыва ется с длительным удержанием организмом по павших в него радионуклидов непосредственно после аварии за счет ингаляции , при крайне не благоприятных условиях может составить около половины эффективной эквивалентной дозы [3, 45, 61]. В дальнейшем его роль быстро умень шается , однако , при несоблюдении гигиенических рекомендаций в результате поступления радиоак тивных веществ с пищей дозы внутреннего облу чения могут стать соизмеримы с дозами внешнего Y - облучения [58].

Доза внешнего облучения, полученная участниками ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, в среднем оказалась равной 105 мГр [57]. Такие дозы относятся к разряду малых. Однако вследствие того, что воздействию ионизирующего излучения подверглись большие контингенты, коллективная эффективная эквивалентная доза является существенной [7, 10], что требует тщательного исследования и дает науке уникальную возможность оценить отдаленные последствия широкомасштабного облучения малыми дозами [17, 26, 41].

Таким образом , в данных обстоятельствах осо бо важное значение приобретает эпидемиологи ческое исследование радиационной зависимости заболеваний , в первую очередь , злокачественных новообразований , так как бластомогенное дейст вие радиации является наиболее опасным отда ленным последствием облучения [52, 75, 106].

Канцерогенный эффект воздействия ионизиру ющего излучения имеет ряд существенных осо бенностей развивающихся биологических реакций и определяется не только специфическим дейст вием излучения на отдельную клетку - мишень [33, 62], но также обусловлен нарушением сложных механизмов внутриклеточного обмена и систем ного взаимодействия отдельных органов и тканей [36, 54, 89, 108]. Радиационные повреждения раз виваются по - разному в различных тканях в зави симости от их специфической организации , что связано с проблемой радиочувствительности , во многом определяющей детерминированные и сто хастические эффекты ионизирующего излучения [39, 56, 64].

Данные для излучений с малой линейной про никающей энергией указывают на широкий диапа зон чувствительности различных тканей [8, 43, 56]. Однако , по мнению ряда авторов [23, 38, 78], окончательно сформулированному в 60 Публика ции МКРЗ [60], лишь в немногих тканях возникают клинически значимые повреждения после одно кратного ( т . е . острого ) воздействия с поглощенной дозой меньше нескольких грей .

К таким тканям относятся клетки кроветворной ткани . Многими исследователями отмечен рост за болеваемости и смертности от лейкозов у облу ченных контингентов [42, 95, 100, 105]. Так , отно сительный риск для лейкозов у членов японской когорты по данным Shimizu [106] при керме 1 Гр оказался самым высоким ; на втором месте - риск возникновения множественной миеломы . Эти за болевания являются следствием поражения кро ветворной системы , что связано с высокой радио чувствительностью красного костного мозга [60, 62]. В то же время , ЗН почки , несмотря на низкую радиочувствительность самого органа , оказались лидирующей патологией среди всех других лока лизаций ЗН ( относительный риск для рака почки при дозе 1 Гр составил 1,58). Мочеполовая систе ма в японской когорте по риску возникновения зло качественной опухоли уступила лишь онкологи ческой патологии кроветворной ткани .

В Великобритании Kendall et al. [95] исследовали смертность от ЗН у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения в ходе выполнения профессиональных обязанностей. Общее количество человеко-лет наблюдения составило 1214000. Средняя длительность наблюдения -12,7 года. Стандартизованное отношение смертности (SMR/100) от рака яичка составило 1,47 (доверительный интервал 95%: 0,88-2,29), оказавшись на втором месте после рака щитовидной железы. При изучении дозовой зависимости ЗН отдельных локализаций выявлен положительный тренд для рака мочевого пузыря (р=0,07). Причем, максимальные риски наблюдались для лейкемии и множественной миеломы, а рак мочевого пузыря оказался на третьем месте, опередив рак щитовидной железы.

По данным Межведомственного экспертного Совета России [44] у мужчин - ликвидаторов , про живающих в Московской области , ЗН мочеполовой системы составляют почти равное количество с онкологической патологией лимфоидной и крове творной тканей (7,76% против 8,62%) и встречают ся в 4,5 раза чаще , чем рак щитовидной железы .

В Беларуси эпидемиологический мониторинг онкологической заболеваемости на основе кан - цер - регистра и статистические данные Государст венного регистра лиц , пострадавших вследствие катастрофы на ЧАЭС [55], также выявили измене ния структуры заболеваемости ЗН в поставарий ный период . В работе Белорусского центра меди цинских технологий , информатики , управления и экономики здравоохранения [55] приводятся дан ные об увеличении относительного риска возник новения опухолей почки и мочевого пузыря у жите лей районов с загрязнением радионуклидами бо лее 15 Ки / км ² в Гомельской и Могилевской облас тях . У жителей этих областей Беларуси уже через 8 лет после катастрофы на ЧАЭС достаточно чет ко прослеживается изменение общей направлен ности динамики ( ускорение роста ) и увеличение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря и почки в поставарийном периоде .

Особенно выраженный статистически досто верный рост заболеваемости раком мочевого пу зыря отмечается среди населения Гомельской об ласти . В поставарийный период уровень заболе ваемости как у мужчин , так и у женщин увеличился в 2 раза по отношению к заболеваемости в доава - рийные годы , и в 1986-1994 гг . составил у мужчин 10,7 ± 0,98 против 5,5 ± 0,35 на 100000 человек , у женщин - 1,1 ± 0,11 против 0,6 ± 0,06 на 100000 че ловек . В Гомельской области повышение заболе ваемости раком мочевого пузыря отмечено среди лиц старше 35 лет , в то время как до аварии на Чернобыльской АЭС больные с данной ло кализацией опухоли в возрасте до 50 лет были ве сьма редки .

За указанный период времени в Могилевской области выявлен достоверный рост показателя за болеваемости раком мочевого пузыря у мужчин : уровень показателя увеличился с 7,2 ± 0,65 до 12,1 ± 0,81 на 100000 человек , т . е . в 1,7 раза , в то время как у женщин заболеваемость данной пато логией оставалась относительно стабильной .

Изменилось в Могилевской области и соотно шение заболеваемости опухолями мочевого пузы ря городского и сельского населения в 1991-1994 гг . по сравнению с доаварийным пятилетием за счет более интенсивного увеличения её в сельс кой местности . Учитывая , что дозовая нагрузка , в том числе за счет инкорпорации радионуклидов , более выражена среди сельских жителей , можно предполагать , что в определенной мере эта тен денция обусловлена радиационным компонен том [55].

Океанов А.Е. с соавторами [55] при сравнительном анализе заболеваемости раком мочевого пузыря по районам Гомельской и Могилевской областей выявили достоверно выраженную тенденцию к увеличению скорости роста данной заболеваемости и её средней величины в районах жесткого контроля с загрязнением более 15 Ки/км2 по сравнению с такой же заболеваемостью на территориях с загрязнением радионуклидами менее 5 Ки/км2. Особенно выражена эта тенденция в Гомельской области, где в 5 из 11 таких районов произошло достоверное увеличение скорости роста показателя заболеваемости [55].

Увеличилась в Гомельской области заболевае мость раком почки у детей от одного года до четы рех лет ( опухоль Вильмса ) и у взрослых старше 45 лет . Вырос риск возникновения злокачественных опухолей почки у жителей с 35- летнего возраста .

Уровень заболеваемости раком почки в период после катастрофы на ЧАЭС возрос у мужчин как Гомельской , так и Могилевской областей в 2 раза по сравнению с доаварийным уровнем . Кроме то го , и у мужчин , и у женщин Гомельской области наблюдается достоверное увеличение скорости роста заболеваемости опухолями почки [55].

Таким образом , отечественные и зарубежные источники свидетельствуют о значительном росте случаев рака различных органов мочеполовой сис темы у пострадавших от воздействия ионизиру ющего излучения контингентов . Вероятнее всего , органы выведения подвергаются дополнительно му внутреннему облучению , так как радионуклиды , например , изотопы цезия , на 90% выводятся с мо чой , причем , предварительно , как и большинство других выводимых из организма веществ , концен трируются в структурах почки [16, 46].

По степени радиочувствительности органы мо чеполовой системы различаются между собой . Наиболее чувствительны к воздействию ионизиру ющего излучения семенники , а среди органов мо чевыделительной системы наибольшей радиочув ствительностью обладают почки , промежуточной - мочевой пузырь и наименьшей - мочеточники [50].

Семенники , являясь репродуктивными органа ми , относятся к группе наиболее чувствительных тканей организма [60]. Повреждения половых кле ток приводят к их разрушению на различных ста диях гаметогенеза , что клинически может проявля ться уменьшением фертильности или стерильно стью [9, 18].

Авторы , изучавшие влияние ионизирующих из лучений на мужские гонады , выявили ряд происхо дящих в них изменений : гипотрофию сперматоген - ной ткани , развитие дегенеративного процесса в семенном эпителии , увеличение межуточной ткани [68, 98, 104].

По мнению ряда авторов [13, 14, 63], облучение семенников даже в небольших дозах порядка 0,15 Зв вызывает временную (до двух лет) стерильность в виде олигоспермии. Полная стерильность у 100% мужчин развивается при однократном облучении в дозе 6 Зв [101]. Временная стерильность развивается при дозах порядка 4 Зв [31, 63]. В условиях протяженного облучения порог мощности дозы для тестикулярной ткани составляет около 0,4 Гр/год. Соответствующее значе- ние для постоянной стерильности составляют 2 Гр/год [60].

Информация о лучевой индукции опухолей се менников весьма ограничена . После локального облучения области семенников в дозе 6 Гр обна ружено большое число раковых опухолей семен ных канальцев и предстательной железы [99]. Вре менная стерилизация , возникающая после облу чения в такой дозе , может влиять на процесс зло качественного перерождения органов , на которые оказывают действие половые гормоны [83]. Се миномы и опухоли из интерстициальных клеток наблюдали Федорова В . И ., Аврунина Г . А . у крыс , облученных протонами высоких энергий в дозе 4,7-5,5 Гр , через 12,5-14 месяцев . По данным Upton A.C. et al. опухоли яичек из клеток Лейдига также возникали у мышей после облучения γ - излу - чением . В генезе этих опухолей существенное зна чение , вероятно , имеют гормональные нарушения . Возможно , развитие этих опухолей связано с влиянием эстрогенных гормонов [49].

Почка в обычных условиях характеризуется не значительной пролиферацией клеток , и влияние облучения на неё , за исключением высоких доз , проявляется поздно . Эти поздние эффекты вклю чают протеинурию , повышение артериального давления и снижение функции почек [96].

Эпителий почечных канальцев и капсулы клу бочков относительно радиорезистентен [30]. На острое облучение почки отвечают развитием луче вого нефрита , который обычно обнаруживается в течение нескольких месяцев или лет после воз действия . Канальцевая часть нефрона может за мещаться регенерирующими клетками , но новые нефроны не образуются . Потеря нефронов час тично компенсируется гипертрофией сохранив шихся канальцев и клубочков [83]. Одностороннее облучение почек по данным Sanders Ch.L., Katheren R.L. [49] приводит к гипертрофии необлу - ченной почки с замещением функции облученной .

Почки человека и животных , подвергшихся об лучению , имеют одинаковые морфологические из менения , включающие атрофию эпителия почеч ных канальцев , разрастание и гиалиновое пере рождение интерстициальной соединительной тка ни , утолщение базальных мембран , замещающий фиброз , некробиоз , набухание и пролиферацию эндотелиальных клеток , утолщение интимы и сте нок сосудов и сужение их просвета , дегенерацию , некроз , атрофию и рубцевание почечных клубоч ков [69, 83].

Патогенез повреждения почек сложный. Он включает дегенеративные изменения почечного эпителия и нарушение микроциркуляции [60, 97]. Степень тяжести радиационного нефрита зависит от объема пораженной ткани почек и дозы облучения. Одностороннее облучение левой почки собак в дозе 5, 10 и 20 Гр вызывает прогрессивный арте-риолонефросклероз, существенным признаком которого является склероз мелких артерий и артериол, ведущий к раннему утолщению базальной мембраны капилляров клубочков с последующими гиалинизацией, атрофией и сморщиванием почки (первично-сморщенная почка в отличие от вторич- но-сморщенной при гломерулонефрите и пиелонефрите) [83].

Клинический опыт показывает , что для предот вращения развития хронического поражения почек после облучения от воздействия радиации необ ходимо защитить 1/3 объема почечной ткани [101]. Доза облучения , вызывающая развитие радиа ционного нефрита , составляет 20 Гр [97, 110]. Вклад прямого поражения канальцев в развитие радиационного нефрита неясен , но несомненно , что системные физиологические эффекты влияют на степень поражения облученных почек [97]. Синдром острого радиационного нефрита разви вается не позднее 6 месяцев после облуче ния [96].

Радиационное поражение может вызвать ос лабление функционирования нефрона в связи с первичным повреждением почечных канальцев и почечных клубочков [96]. Компенсаторное расши рение почечных сосудов может привести к увели чению давления и скорости кровотока в клубочках [11]. Радиация может также вызвать прямые сосу дистые повреждения , приводящие к уменьшению почечной перфузии [96].

Важная роль повреждения клеток канальцев в поздних радиационных поражениях почек подтвер ждает концепцию о том , что поздние эффекты оп ределяются изменениями паренхиматозных кле ток , а не сосудов [110].

Пороговые дозы , вызывающие повреждения почек , близки у различных животных и составляют 5-12 Гр . При фракционировании пороговые дозы могут быть увеличены по крайней мере в 3 раза [92]. Почки новорожденного обладают заметно бо льшей радиочувствительностью . Гипоксия почеч ной ткани в момент облучения эффективно защи щает её от лучевого повреждения , но не предот вращает выделения облученной почкой в поздние сроки (3 месяца и более ) прессорных субстанций , вызывающих гипертензию и усиление атероскле ротических поражений интимы магистральных со судов [96]. Эти эффекты более выражены у людей молодого возраста [50].

Мочевой пузырь на острое лучевое воздейст вие реагирует развитием лучевого цистита с нача льной воспалительной реакцией , прекращающей ся через несколько недель после завершения ра диотерапии . Stewart F.A. et al. [49] на мышах пока зали , что через 5 месяцев после однократного об лучения пороговая доза для обнаруживаемых из менений составляет 15 Гр . Повреждение отмеча лось в эпителии в виде потери специализирован ных полиплоидных поверхностных клеток . Через 1 год выраженным становился фиброз . Компенса торная пролиферация наблюдалась только в тех случаях , когда потеря функции становилась оче видной .

Пороговая доза для повреждения мочевого пу зыря выше , чем для почек , и оценивается равной 55-60 Гр при фракционированном облучении в те чение 4 недель [30, 32].

Гистологическое исследование лучевой реакции нормальной стенки мочевого пузыря кролика показало, что спустя 3-6 месяцев после облучения обнаруживаются дистрофические и склерозиру- ющие изменения в слизистой оболочке и мышечном слое, а также закупорка сосудов. Эти изменения были достоверными лишь начиная с общей дозы 30 Гр [88]. По данным Sanders Ch.L., Kathren R.L. [49] отдаленные реакции в мочевом пузыре включают дегенерацию и атрофию слизистой оболочки, прогрессивный фокальный фиброз, приводящий в тяжелых случаях к фиброзу всей стенки мочевого пузыря, изъязвлению и образованию свищей.

По данным эпидемиологических исследований [21] опухоли почек составляют 2% от всех злокаче ственных опухолей у человека . Превалируют аде нокарциномы почек (89%). На долю нефробластом и сарком приходится 9% и 2% соответственно . У детей и в юношеском возрасте рак почки наблю дается очень редко . У мужчин рак почек встреча ется в 3 раза чаще , чем у женщин [22].

После диагностического применения торотрас - та опухоли почек ( солидный рак , рак почечной ло ханки ) у людей возникали через 29-37 лет при средней эквивалентной мощности дозы 0,13 Зв / нед или 190 Зв (Wenz W., 1967; Madsen M.R. et al., 1985). Эпидемиологические наблюдения за бо льными , получившими торотраст , четко показыва ют , что α - частицы могут вызывать злокачествен ные опухоли почек . Однако для количественной оценки степени риска развития рака почек , обу словленного диагностическим использованием то - ротраста , они недостаточны . Сопутствующая пато логия почек может оказывать существенное вли яние как на уровень задержки контрастных ве ществ , так и на развитие отдаленной патоло гии [49].

Вторичные опухоли почек могут развиваться после лучевой терапии первичного рака . Weshler Z. et al. описали развитие рака почечной лоханки после терапевтического облучения печени [109]. У больной после повторного облучения печени в суммарной дозе 40 Гр ( с интервалом 8 лет ) через год была выявлена артериальная гипертензия , а через 12 лет после повторного облучения был об наружен плоскоклеточный рак лоханки левой поч ки , переходивший на паренхиму и нижнюю полую вену .

Данные , касающиеся роли радиационного фак тора в возникновении рака мочевого пузыря , вос - новном получены из зарубежных источников . Так , причина балканской нефропатии с развивающим ся на её фоне новообразованием мочевого пузы ря , по мнению Jezic J. и Bilenjki D. [93], заключает ся в том , что почвы этих районов на протяжении всего периода вегетации растений снабжаются во дой с гор , обладающей повышенной радиоактив ностью .

По данным Kaplan J., Loftus L. [94], а также Ferrie B.G. et al. [86] низкодифференцированный рак мочевого пузыря развился через 16 и 19 лет после лучевой терапии рака шейки матки. В одном из них дозы облучения неизвестны, в другом использовали имплантацию радия (доза 70 Гр) и внешнее облучение (24 Гр) [94]. После лучевой терапии в дозе 70 Гр по поводу переходно-клеточного рака мочевого пузыря описано развитие остео- саркомы мочевого пузыря через 27 лет после облучения [86].

В исследовании Пряничниковой М . Б . [59], включившем изучение 160 больных с новообразо ваниями мочевого пузыря , выявлено 9 случаев этой формы опухоли , развившейся через различ ные сроки после проведения лучевой терапии , ко торая чаще всего выполнялась по поводу злокаче ственных опухолей гениталий .

Tuker M. и Fraumeni J. [107] сообщают , что пос ле лучевой терапии по поводу рака шейки матки при 20- летней выживаемости риск рака мочевого пузыря и почек увеличивается в 3 раза . По мне нию ряда исследователей , в данном случае имеет значение сам факт облучения таза независимо от дозы [59].

Риск развития рака почек и мочевого пузыря у больных , подвергавшихся радиотерапевтическому воздействию по поводу анкилозирующего спонди лита , и лиц , переживших атомную бомбардировку в Японии , ориентировочно оценивается равным 0,13 на 10⁶ человеко - лет на 1 сГр [31, 32].

Особое значение приобретает тот факт , что гормональный профиль облученных вследствие аварии на Чернобыльской АЭС мужчин характери зуется значительным снижением содержания анд рогенов , повышением эстрогенной насыщенности , значительным увеличением содержания фоллику лостимулирующего гормона [47].

Важность этого связана с установленной экспе риментально ролью дисгормональных нарушений после воздействия ионизирующей радиации . Из вестно , что сходные с опухолями почек у людей аденокарциномы почек у хомячков , вызванные эстрогенами и развивающиеся в проксимальных извитых канальцах , возникают в период старения и преобладают у мужчин и самцов . По данным Naylor P.H. et al., 1983, гипофизэктомия полностью подавляет индукцию аденокарцином почек диэтил - стильбэстролом , так же как и перевивку инду цированных им аденокарцином . Эстрогены , как считает Ogiso T. et al., 1982, увеличивают риск развития рака почечной лоханки , усиливают кан церогенез в мочевом пузыре у самцов крыс , каст рированных в неонатальном периоде [49].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что воздействие ионизирующего излучения на органы мочеполовой системы, несмотря на наличие определенной радиорезистентности тканей, может вызывать образование злокачественных опухолей, особенно в условиях гормонального дисбаланса, вызванного радиогенным нарушением функции половых желез. Ликвидаторы, основная часть которых работала на территории ЧАЭС в молодом возрасте, когда ткани организма наиболее чувствительны к воздействию радиации, теперь, по прошествии почти 15 лет после аварии, вступают в возраст, когда функции половых желез начинают угасать. Это может оказаться толчком к росту онкоурологической патологии, тем более, что прошедший период времени по длительности совпадает с минимальным латентным периодом для развития злокачественных опухолей большинства локализаций. Поэтому все вышесказанное не исключает, что ЗН мочеполовой системы в бли- жайшие годы станут серьезной проблемой для стареющей мужской когорты ликвидаторов и диктует необходимость усовершенствования скрининга и реабилитации данной категории населения.