Злокачественные опухоли, продуцирующие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Как известно, продуцентами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в организме являются моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. Г-КСФ образуется главным образом в костном мозге, но в пренатальном и раннем неонатальном периоде – также в печени и селезенке [6]. Уровень Г-КСФ в физиологических условиях у здоровых людей низок – менее 30 пг/мл [17], он может значительно колебаться при различных патологических состояниях, связанных с потребностью в большем количестве нейтрофилов.

Однако отмечено, что при СПИДе, грибковых и повторных бактериальных инфекциях уровень Г-КСФ неадекватно низок [11]. Это связывают с угнетающим действием медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухолей (ФНО) и интерлейкин-1альфа, уровень которых, как правило, повышается при повторных инфекциях [3]. Эти же медиаторы участвуют в регуляции уровня Г-КСФ в физиологических условиях, предотвращая гиперпродукцию гранулоцитов [5].

Паранеопластические лейкемоидные реакции являются редкими состояниями у онкологических пациентов [26]. Возможность их развития была известна давно [1, 2], однако только в последние годы получены данные о том, что в редких случаях опухолевые клетки могут продуцировать выработку Г-КСФ. Так, в изученной нами литературе встретилось около ста сообщений о злокачественных опухолях, продуцирующих Г-КСФ, в частности: мелкоклеточном раке пищевода [25], первичной серозной карциноме брюшины [16], раке желчного пузыря [8], уротелиальной карциноме почечной лоханки [32], недифференцированной саркоме легкого [10], мезентериальной липо-саркоме [19] и т.д. Секретирующие Г-КСФ клетки были идентифицированы при иммуногистохимическом исследовании с помощью анти-Г-КСФ антител [8, 32].

Содержание лейкоцитов в периферической крови и уровень сывороточного Г-КСФ при Г-КСФ-про-дуцирующих опухолях могут достигать значительных величин. Так, количество лейкоцитов у пациента с раком желчного пузыря до удаления опухоли было 51,5 H 109/л, при этом 89 % составляли гранулоциты, а определяемый уровень Г-КСФ – 80 пг/мл [8]. M. Tachibana et al. описали случай метастатического рака мочевого пузыря, продуцирующего Г-КСФ, сопровождающийся лейкоцитозом до 94,9 H 109/л и уровнем сывороточного Г-КСФ, равным 103 пг/мл. Значительная экспрессия рецепторов Г-КСФ в культуре клеток зарегистрирована методом ПЦР, при этом уровень Г-КСФ в клеточной культуре достигал 5560 пг/мл. Кроме того, было установлено, что рецепторы, присутствующие на опухолевых клетках, являются высокоаффинными. Продукция Г-КСФ клетками рака мочевого пузыря, таким образом, усиливает их аутокринный рост. Авторы рекомендуют проявлять повышенное внимание к клиническому использованию Г-КСФ у пациентов с диагнозом рака мочевого пузыря [31].

B. Schniewind et al. представили сообщение о наблюдавшемся случае весьма aгрессивного течения метастатической меланомы, когда у пациента уровень лейкоцитов достигал 200х109/л, а сывороточного Г-КСФ был повышен до 780 пг/мл [26]. Радиоизотопное сканирование гранулоцитов с 99mTc, основанное на NCA90/95, выявило реактивное расширение костного мозга, спленомегалию и гранулоцитарную инфильтрацию самой опухоли. При исследовании in vitro опухолевых клеток, забранных из метастатических аксиллярных лимфоузлов, выявлено, что они продуцируют Г-КСФ в огромном количестве. Ha основании проведенных исследований авторы заключают, что паракринные эффекты секреции Г-КСФ и пара-неопластические лейкемоидные реакции могут про-мотировать фенотип агрессивной меланомы.

Наиболее часто продукция Г-КСФ злокачественными клетками встречается, судя по данным литературы, при раке легкого, раке мочевого пузыря, раке желчного пузыря и раке щитовидной железы. Некоторые продуцирующие Г-КСФ опухоли являются весьма редкими по морфологии и локализации. Так, в англоязычной литературе описано 5 случаев продуцирующей Г-КСФ фиброзной гистиоцитомы тонкой кишки, являющейся крайне редкой злокачественной опухолью [34]. Встречается данный эффект и при гематологических заболеваниях, например, при лимфогранулематозе [28], неходжкинских лимфомах [24, 30], миеломе [13, 14, 35], а также при мягкотканых саркомах, таких как ангиосаркома кожи [21] и эпителио-

Злокачественные опухоли, продуцирующие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор идная саркома [29], при мезотелиомах плевры [23, 36], брюшины [12] и перикарда [7], но чаще всего при раках различной локализации.

Установлено, что антагонисты ИЛ-1-рецепторов ингибируют продукцию гранулоцитарного КСФ и ИЛ-6 приблизительно в 90 % клеточных линий рака легкого человека, продуцирующих Г-КСФ. Схожие результаты получены при использовании гидрокортизона, который подавляет экспрессию гена ИЛ-1. На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что КСФ-продуцирующие опухоли могут быть охарактеризованы через продукцию ими ИЛ-1, экспрессию ИЛ-1 рецепторов и зависимую от ИЛ-1 чрезмерную продукцию Г-КСФ и ИЛ-6 [33].

Описан случай рака легкого, продуцирующего целый ряд цитокинов: Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-6, ИЛ-8, уровень которых был значительно повышен в сыворотке крови [27]. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови составляло 34х109/л и 668х109/л соответственно, а уровень сывороточного Г-КСФ – 141 пг/мл. Гистологически был верифицирован недифференцированный крупноклеточный рак со временем удвоения 19 ч. Цитогенетический мета-фазный анализ выявлял анеуплоидию со многими структурными аномалиями.

Показано, что опухоль, продуцирующая как минимум 3 цитокина, имеет значимо худший прогноз для пациента [22]. На модели клеточных линий плоскоклеточных раков головы и шеи установлена важная роль в прогнозе заболевания продукции клетками опухоли ангиогенных цитокинов VEGF и PDGF-AB, при этом дополнительная секреция Г-КСФ или ГМ-

КСФ может внести значительный вклад в ухудшение прогноза у больных с такими опухолями.

Таким образом, представленный обзор литературы свидетельствует, что Г-КСФ-продуцирующие опухоли, как правило, имеют весьма агрессивное течение и отличаются неблагоприятным прогнозом, что следует учитывать при планировании специального лечения.