Злокачественные трофобластические опухоли

Трофобластическая болезнь (ТБ) представлена спектром расстройств, связанных с беременностью, которые включают доброкачественные/предраковые заболевания (полный и частичный пузырный занос, атипический узел плацентарного ложа), а также злокачественные процессы, такие как инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль (табл. 1). Трофобластическая неоплазия — термин, используемый для злокачественных и резистентных опухолей.

1.    КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Морфологическая классификация и принципы стадирования трофобластической болезни представлены в табл. 1 и 2, классификация факторов риска резистентности — в табл. 3.

Таблица 1. Международная морфологическая классификация трофобластической болезни (IARC, 5-е издание, Лион, 2020 г.).

Источник	Гистологический тип	Морфологический код1	МКБ-10
Ворсины хориона	Полный пузырный занос	9100/0	O01
	Частичный пузырный занос	9103/0	O01
	Инвазивный/метастатический пузырный занос	9100/1	D39
	Атипический ворсинчатый хорион	–	–

Источник	Гистологический тип	Морфологический код1	МКБ-10
Промежуточный трофобласт	Хориокарцинома	9100/3	C58
	Трофобластическая опухоль плацентарного ложа	9104/1	D39
	Гиперэргическая реакция плацентарного ложа	–	–
	Эпителиоидная трофобластическая опухоль	9105/3	C58
	Узел плацентарного ложа/атипический узел плацентарного ложа	–	–
	Смешанные трофобластические опухоли	–	–

• ¹    Морфологический код: цифра под дробью “/ ” означает: 0 — доброкачественная (опухоль), 1 — пограничная (опухоль), 3 — злокачественная (опухоль).

2.    ДИАГНОСТИКА 2.1.    Клинические проявления

Таблица 2. Стадии трофобластической болезни в соответствии с классификацией FIGO, 2020 г. (аналогичны классификации FIGO 2000 г. для трофобластической болезни).

Стадия	Локализация опухоли
I	Локализуется в пределах матки
II	Распространяется за пределы матки, но ограничена половыми органами (придатки, широкая связка матки, влагалище)
III	Метастазы в легких в сочетании или без поражения половых органов
IV	Метастазы другой локализации

Таблица 3. Группы риска развития резистентности к лекарственной терапии при трофобластической болезни (прогностические критерии FIGO, 2020 г., аналогичны классификации FIGO 2000 г. для трофобластической болезни).

Параметр/ количество баллов	0	1	2	4
Возраст	< 40 лет	≥ 40 лет	–	–
Предшествовавшая беременность	Пузырный занос	Аборт	Доношенная беременность	–
Интервал между окончанием последней беременности и началом ХТ	< 4 мес.	4–6 мес.	7–12 мес.	> 12мес.
Уровень β-ХГЧ в крови до начала ХТ, мМЕ/мл	< 1000	1000– < 10000	10000– < 100000	≥ 100000
Размер наибольшей опухоли (включая опухоль в матке), см	< 3	3–5	≥ 5	–
Локализация метастазов	Легкие	Селезенка, почки	ЖКТ	Головной мозг, печень
Количество метастазов	–	1–4	5–8	> 8
Предшествующая неэффективная ХТ (количество препаратов)	–	–	1	≥ 2

Сумма баллов ≤ 6 соответствует низкому риску развития резистентности опухоли к лекарственной терапии, сумма баллов ≥ 7 соответствует высокому риску развития резистентности опухоли к лекарственной терапии.

Пузырный занос не является злокачественной опухолью, однако, в 1–15% случаев возможна его малигнизация (табл. 4), опухоль характеризуется кровянистыми выделениями из половых путей, болями внизу живота, токсикозом и несоответствием размеров матки предполагаемому сроку беременности.

Таблица 4. Критерии высокого риска развития трофобластической неоплазии после пузырного заноса.

Критерии	Пузырный занос высокого риска
Возраст	< 19 лет либо > 40 лет
Уровень β-ХГЧ перед эвакуацией пузырного заноса	> 100,000 мМЕ/мл
Количество беременностей	≥ 4
Размеры матки	Больше, чем предполагаемый срок гестации (> 4–6 нед., размер > 6 см)
Текалютеиновые кисты яичников	Билатеральные, ≥ 6 см
Другие	Осложнения во время беременности (гипертиреоидизм, токсикоз, преэклампсия, дыхательная недостаточность и т. п.) Рецидивирующие пузырные заносы в анамнезе Плохая приверженность к последующему наблюдению

Основной симптом хориокарциномы — маточные кровотечения во время беременности или после ее окончания.

Клиническая манифестация метастазов зависит от их локализации (легкие, головной мозг, печень): кровохарканье, острая неврологическая симптоматика и др.

• •    Любая женщина с продолжающимися маточными кровотечениями после беременности (роды/аборт) относится к группе риска наличия трофобластической болезни.

• •    При маточных кровотечениях, продолжающихся в течение более чем 8 нед. после беременности (роды/аборт) должен быть выполнен тест на наличие β-ХГЧ в моче.

• 2.2.    Обследование

Диагностика включает следующие обследования:

• • для установления диагноза гистологическая верификация не является обязательной, достаточными являются клиническая картина и уровень/динамика β-ХГЧ;

гинекологический анамнез с подробным выяснением особенностей предшествовавшей беременности;

гинекологический осмотр;

УЗИ/МРТ органов малого таза с в/в контрастированием, УЗИ/КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием;

определение уровня β-ХГЧ в крови (в табл. 5 представлены показатели β-ХГЧ вне беременности и при нормально протекающей беременности);

рентгенография/КТ легких;

при наличии метастазов в легких — МРТ головного мозга с в/в контрастированием; при подозрении на пузырный занос — эвакуация пузырного заноса с гистологическим исследованием удаленных тканей и дальнейшим мониторингом уровня β-ХГЧ и инволюции матки;

периодичность мониторинга β-ХГЧ после эвакуации пузырного заноса:

– при частичном пузырном заносе — 1 раз в нед. до нормализации, далее — контроль через 1 мес. (см. пункт 3.7);

– при полном пузырном заносе — 1 раз в нед. до нормализации (см. пункт 2.3), далее — ежемесячно в течение 6 мес. (см. пункт 2.3 и 3.7);

общий анализ крови;

биохимический анализ крови;

коагулограмма;

общий анализ мочи.

Таблица 5. Значения β-ХГЧ в отсутствие беременности и в различные сроки беременности в норме.

Сроки беременности, акушерские недели	Показатель β-ХГЧ, мМЕ/мл
Небеременные женщины	0–5
Результат сомнительный	5–25
• Беременность 3–4 неделя	25–156
• Беременность 4–5 неделя	101–4870
• Беременность 5–6 неделя	1110–31500
• Беременность 6–7 неделя	2560–82300
• Беременность 7–8 неделя	23100–151000
• Беременность 8–9 неделя	27300–233000
• Беременность 9–13 неделя	20900–291000
• Беременность 13–18 неделя	6140–103000
• Беременность 18–23 неделя	4720–80100
• Беременность 23–41 неделя	2700–78100

• 2.3.    Критерии диагноза, необходимые для инициации лечения (достаточно одного из признаков)

• •    Плато уровня β-ХГЧ в 4 последовательных пробах в течение 3 нед. после эвакуации пузырного заноса (1-й, 7-й, 14-й, 21-й дни);

• •    увеличение на 10 % и более уровня β-ХГЧ в 3 пробах в течение 2 нед. (1-й, 7-й, 14-й дни) после эвакуации пузырного заноса;

• •    персистенция β-ХГЧ в течение более 6 мес. после эвакуации полного пузырного заноса;

• •    повышенный уровень β-ХГЧ и наличие отдаленных метастазов (в легких и /или печени и/или головном мозге) при выявленной связи с предшествующей беременностью;

• •    гистологически верифицированная хориокарцинома.

3.    ЛЕЧЕНИЕ

• 3.1.    Пузырный занос

Основным методом лечения гестационной трофобластической неоплазии является противоопухолевая лекарственная терапия, позволяющая достичь выздоровления у большинства больных с сохранением репродуктивной функции. Лечение должно быть начато в кратчайшие сроки и проводиться в специализированных отделениях, имеющих опыт лечения таких больных. Кровотечение из опухоли не является противопоказанием к началу ХТ, которую необходимо проводить одновременно с интенсивной гемостатической терапией.

• •    Вакуум-аспирация пузырного заноса, при необходимости — острый кюретаж полости матки и цервикального канала с обязательным исследованием биопсийного (операционного) материала матки. Пациенткам с резус-отрицательным фактором необходимо ввести антирезус-иммуноглобулин. ХТ после эвакуации пузырного заноса в рутинной практике не проводится.

• •    Хирургическое лечение (гистерэктомия с сальпингэктомией может рассматриваться как начальное лечение только у пациенток, не желающих сохранять фертильность).

• •    Мониторинг β-ХГЧ после эвакуации пузырного заноса:

  – при частичном пузырном заносе — 1 раз в нед. до нормализации, далее — контроль через 1 мес.;

  – при полном пузырном заносе — 1 раз в нед. до нормализации, далее — ежемесячно в течение 6 мес.

• 3.2.    Инвазивный пузырный занос и хориокарцинома

• • Данные опухоли высоко чувствительны к ХТ. Лекарственная терапия (в сочетании с хирургическим вмешательством или без него) эффективна в 90–100% случаях трофобластической неоплазии низкого риска и в 80–90% случаях высокого риска. Для определения прогноза и тактики лечения необходимо классифицировать опухоль по стадии и группе риска развития резистентности (табл. 2, 3). Лечение

следует проводить в специализированной клинике, располагающей современными возможностями диагностики и опытом успешного лечения этой категории больных. Тактика лечения должна быть определена на мультидисциплинарном консилиуме: – при опухолях низкого риска развития резистентности (≤ 6 баллов) рекомендуется монохимиотерапия (табл. 6);

– при опухолях высокого риска развития резистентности (≥ 7 баллов) — ХТ по схеме EMA-CO (табл. 6);

– при опухолях ультравысокого риска развития резистетности (≥ 13 баллов) возможно использование схемы EMA-CO, однако предпочтительнее схема EP/EMA. Для профилактики неконтролируемого лизиса опухоли и кровотечения, особенно при метастазах в головном мозге, а также в случае неудовлетворительного общего состояния пациентки (ECOG ≥ 3 баллов), целесообразно начинать индукционную ХТ с использования редуцированного режима: этопозид 100 мг/м ² в/в и цисплатин 20 мг/м ² в/в в 1-й и 2-й дни, 1–3 курса еженедельно под контролем β-ХГЧ до начала стандартной ХТ;

– у пациентов с метастазами в головном мозге увеличение дозы метотрексата в режимах EP/EMA и EMA-CO до 1000 мг/м ² улучшает проникновение через гематоэнцефалический барьер; необходимо увеличить длительность инфузии с 12 до 24 часов и дополнительно использовать кальция фолинат 15 мг внутрь каждые 6 часов, 12 доз, начиная через 32 часа после начала инфузии метотрексата;

при метастазах в головном мозге возможно стереотаксическое облучение или облучение гамма-ножом, а также ЛТ всего головного мозга в СОД 30 Гр суточными фракциями по 2 Гр одновременно с ХТ;

самостоятельное хирургическое лечение (гистерэктомия с сальпингэктомией) при неметастатической форме может рассматриваться только у пациенток, не желающих сохранять фертильность;

лекарственное лечение рекомендуется проводить до нормализации β-ХГЧ с последующими 2–3 консолидирующими курсами;

требуется строгое соблюдение сроков начала очередного курса ХТ;

мониторинг после лечения включает анализ β-ХГЧ ежемесячно в течение 12 мес.;

в течение 12 мес. после лечения рекомендуется контрацепция, предпочтительны гормональные оральные контрацептивы.

Таблица 6. Режимы химиотерапии 1-й линии трофобластических опухолей.

Группа риска

Режим химиотерапии

Низкий риск

•    Метотрексат 1 мг/кг в/м в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й дни + кальция фолинат 0,1 мг/кг в/м во 2-й, 4-й, 6-й, 8-й дни, через 30 ч после введения метотрексата; повторение курсов каждые 2 недели (с 15-го дня, считая от 1-го дня предыдущего курса) 1 •    Дактиномицин 0,5 мг в/в струйно в 1–5-й дни (с противорвотной терапией); повторение курсов каждые 2 недели, (с 15-го дня, считая от 1-го дня предыдущего курса)

Группа риска	Режим химиотерапии
Высокий риск	ЕМА-СО •    Этопозид 100 мг/м² в/в кап. в 1-й и 2-й дни •    Дактиномицин 500 мкг в/в в 1-й и 2-й дни •    Метотрексат 2,3 300 мг/м² в/в кап. 12-часовая инфузия (либо 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м²) в 1-й день + кальция фолинат 15 мг в/м через 24 часа после введения метотрексата, затем — каждые 12 ч (всего 4 дозы) •    Циклофосфамид 600 мг/м² в/в кап. в 8-й день •    Винкристин 0,8 мг/м² (максимально до 2 мг) в/в струйно в 8-й день + Г-КСФ (короткого действия) 5 мкг/кг п/к в течение 3–4 дней в неделю, т. е. на 4-й, 5-й, 6-й, (7-й) дни и на 10-й, 11-й, 12-й, (13-й) дни каждого курса EMA-CO Повторение курсов с 15-го дня, считая от 1-го дня предыдущего курса
Ультравысокий риск 4,5	ЕМА-ЕP •    Этопозид 100 мг/м² в/в кап. в 1-й день •    Метотрексат 2,3 300 мг/м² в/в кап. 12-часовая инфузия (либо 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м²) в 1-й день + кальция фолинат 15 мг в/м через 24 ч после введения метотрексата, затем — каждые 12 ч (всего 4 дозы) •    Дактиномицин 500 мкг в/в в 1-й день •    Этопозид 100–150 мг/м² в/в кап. в 8-й день •    Цисплатин 75 мг/м² в/в кап. в 8-й день + Г-КСФ (короткого действия) 5 мкг/кг п/к в 9–14-й дни Повторение курсов с 15-го дня, считая от 1-го дня предыдущего курса ЕР-ЕМА •    Этопозид 100–150 мг/м² в/в кап. в 1-й день •    Цисплатин 75 мг/м² в/в кап. в 1-й день •    Этопозид 100 мг/м² в/в кап. в 8-й день •    Метотрексат 2,3 300 мг/м² в/в кап. 12-часовая инфузия (либо 100 мг/м² в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м²) в 8-й день + кальция фолинат 15 мг в/м через 24 ч после введения метотрексата, затем — каждые 12 ч (всего 4 дозы) •    Дактиномицин 500 мкг в/в в 8-й день + Г-КСФ (короткого действия) 5 мкг/кг п/к с 3-го по 6-й и с 10-го по 13-й дни Повторение курсов с 15-го дня, считая от 1-го дня предыдущего курса

При метастазах в головном мозге возможно стереотаксическое облучение или облучение гамма-ножом, либо ЛТ всего головного мозга в СОД 30 Гр суточными фракциями по 2 Гр одновременно с ХТ.

Решение вопроса о ЛТ должно приниматься на консилиуме с участием специалистов, имеющих опыт лечения таких больных.

• 3.3.    Опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль

• •    Эти опухоли менее чувствительны к ХТ, имеют более высокую вероятность развития резистентности. Первым этапом рекомендуется хирургическое лечение (гистерэктомия с биопсией тазовых л/у, удаление потенциально операбельных метастатических очагов);

• •    для I cтадии болезни после выполнения гистерэктомии возможно наблюдение при четком мониторинге с помощью определения β-ХГЧ или КТ/МРТ (при неинфор-мативности β-ХГЧ) при соблюдении всех следующих условий:

  – интервал от последней беременности менее 2 лет;

  – поверхностная инвазия;

  – отсутствие некротической ткани в опухоли;

  – количество митозов менее 5 / 10;

• •    во всех остальных случаях показано проведение системной лекарственной терапии с назначением адъювантной ХТ или ХТ 1-й линии при метастатических формах заболевания [ХТ с включением препаратов платины (EMA/EP, EP/EMA) либо другие режимы (TP/TE, BEP, VIP, ICE)].

• 3.4.    Лечение резистентных форм

Резистентность опухоли к ХТ 1-й линии возможна в 5% случаев трофобластической болезни низкого риска и в 30–40% трофобластической неоплазии высокого риска. Признаками резистентности являются:

• •    отсутствие снижения β-ХГЧ (плато) или снижение уровня β-ХГЧ менее чем на 10% в трех последовательных анализах крови, сданных в течение 10 дней;

• •    увеличение уровня β-ХГЧ во время или после окончания ХТ (в ближайшие 6 мес.) в трех последовательных анализах крови, сданных в течение 10 дней. Необходимо повторное полное клинико-инструментальное обследование с перерасчетом группы риска по FIGO (в соответствии с новой суммой баллов, табл. 3), лекарственное/ком-бинированное лечение (табл. 7).

Таблица 7. Лечение резистентных форм трофобластических опухолей.

Группа риска	Режим химиотерапии
Низкий риск 1	•    Дактиномицин 2 500 мкг в/в струйно в 1–5-й дни (с противорвотной терапией); повторение курсов с 15-го дня, считая от 1-го дня предыдущего курса •    ЕМА-СО3 (см. табл. 6)

Группа риска

Режим химиотерапии

Высокий риск 1

•    ЕМА-ЕP (см. табл. 6) •    ЕР-ЕМА (см. табл. 6) •    ТР/ТЕ (чередование режимов с повторением курсов с 15-го дня, считая от первого дня предыдущего курса): – ТР : •    паклитаксел 135 мг/м 2 в/в в 1-й день •    цисплатин 60–75 мг/м 2 в/в в 1-й день – ТЕ : •    паклитаксел 135 мг/м 2 в/в в 1-й день •    этопозид 150 мг/м 2 в/в в 1-й день Г-КСФ (пролонгированного действия) 6 мг п/к во 2-й и в 16-й дни •    BEP : – блеомицин 30 мг в/в в 1-й, 3-й, 5-й дни или в 1-й, 8-й, 15-й дни – этопозид 100 мг/м 2 в/в в 1–5-й дни – цисплатин 20 мг/м 2 в/в в 1–5-й дни Г-КСФ 4 (пролонгированного действия) 6 мг в 8-й день или Г-КСФ 4 (короткого действия) 5 мкг/кг п/к в 6–14-й дни Повторение курсов каждые 3 нед., считая от первого дня предыдущего курса •    VIP – этопозид 75 мг/м 2 в/в в 1–5-й дни – ифосфамид 1200 мг/м 2 в/в в 1–5-й дни •    месна 100% от дозы ифосфамида в/в болюсно за 15 мин. до введения ифосфамида, затем — через 4 и 8 часов после введения ифосфамида в 1–5-й дни – цисплатин 20 мг/м 2 в/в в 1–5-й дни Г-КСФ (пролонгированного действия) 6 мг в 8-й день или Г-КСФ (короткого действия) 5 мкг/кг п/к в 6–14-й дни Повторение курсов каждые 3 нед., считая от первого дня предыдущего курса •    ICE : – ифосфамид 1200 мг/м 2 в/в в 1–3-й дни •    месна 100% от дозы ифосфамида в/в болюсно за 15 мин. до введения ифосфамида, затем — через 4 и 8 часов после введения ифосфамида в 1–3-й дни – карбоплатин AUC4 в/в в 1-й день – этопозид 75 мг/м 2 в/в в 1–3-й дни Г-КСФ (пролонгированного действия) 6 мг п/к в 4-й день или Г-КСФ (короткого действия) 5 мкг/кг п/к в 6–14-й дни Повторение курсов каждые 3 нед., считая от первого дня предыдущего курса •    TIP : – паклитаксел 250 мг/м 2 в/в в 1-й день – ифосфамид 1500 мг/м 2 в/в во 2–5-й дни •    месна 100% от дозы ифосфамида в/в болюсно за 15 мин. до введения ифосфамида, затем — через 4 и 8 часов после введения ифосфамида во 2–5-й дни – цисплатин 25 мг/м 2 в/в во 2–5-й дни Повторение курсов каждые 3 нед., считая от первого дня предыдущего курса •    Дополнительные режимы 5 : – авелумаб 800 мг в/в каждые 2 нед. – пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 нед. или 400 мг в/в каждые 6 нед. – ниволумаб 240 мг в/в каждые 2 нед. или 480 мг в/в каждые 4 нед.

• ²    Хороший ответ на первоначальную терапию, но с последующим выходом на плато уровня β-ХГЧ (< 300 мМЕ/мл).

• ³    Хороший ответ на первоначальную терапию, но с последующим быстрым повышением уровня β-ХГЧ (≥ 300 мМЕ/мл) либо отсутствие ответа на первоначальную терапию.

• ⁴    По показаниям.

• ⁵    Лекарственные препараты, которые продемонстрировали эффективность при лечении резистентных форм в выборочных исследованиях.

• 3.5.    Трофобластическая болезнь на фоне развивающейся беременности

Трофобластическая болезнь на фоне успешно развивающейся беременности — крайне редкое состояние и встречается с частотой 1 случай на 22–100 тыс. беременностей; наблюдается при бихориальных беременностях (на фоне замещения пузырным заносом одного из плодов), крайне редко — при монохориальных беременностях (в случае интраплацентарной хориокарциномы). Существует возможность пролонгирования таких беременностей.

Диагностика

• •    гистологической верификации не требуется;

• •    УЗИ малого таза, брюшной полости;

• •    МРТ малого таза, брюшной полости без контрастирования;

• •    оценка уровня β-ХГЧ в динамике;

• •    рентгенография легких с экранированием области матки или МРТ легких;

• •    пренатальное инвазивное тестирование кариотипа плода в случае сомнения, является ли беременность полным пузырным заносом с сосуществующим нормальным близнецом или возможной одноплодной беременностью при частичном пузырном заносе;

• •    пренатальное инвазивное тестирование кариотипа плода при монохориальной беременности в случаях подозрения на интраплацентарную хориокарциному;

• •    оценка функции щитовидной железы;

• •    оценка акушерских рисков.

• 3.6.    Лечение пациенток с остаточной опухолью

• 3.7.    Наблюдение

Необходимо совместное принятие решения о пролонгировании/прерывании беременности междисциплинарным консилиумом с участием онколога, акушера-гинеколога, неонатолога. В случае пролонгирования беременности существует риск преждевременных родов, замершей беременности, кровотечения, перинатальных осложнений.

Ведение пациентки осуществляется акушером-гинекологом, онкологом. Наблюдение и родоразрешение должны осуществляться в специализированном перинатальном центре, имеющем опыт ведения таких пациенток.

В случае пролонгирования беременности после родов обязательно гистологическое исследование опухоли, мониторинг уровня β-ХГЧ, мониторинг инволюции матки, КТ грудной, брюшной полости.

В составе комбинированного лечения резистентных опухолей рассматривается в том числе хирургический метод лечения (гистеротомия, гистерэктомия, метастазэктомия).

Остаточные «опухолевые узлы» после завершения лечения и нормализации уровня β-ХГЧ не всегда требуют хирургического удаления, возможно их динамическое наблюдение. Нормальный уровень β-ХГЧ даже при наличии визуализируемой «остаточной опухоли» в матке или других локализаций свидетельствует о ремиссии и дополнительного лечения не требует.

Повышение уровня β-ХГЧ (в 3 последовательных исследованиях в течение 14 дней) в период ремиссии у больных с «остаточной опухолью» свидетельствует о неизлечен-ности (резистентности) опухоли. Если после тщательного обследования «остаточная опухоль» является единственной локализацией, следует рассмотреть вопрос о хирургическом лечении.

Необходим тщательный мониторинг за больными трофобластическими новообразованиями:

• •    после удаления частичного пузырного заноса наблюдение завершается после двух отрицательных результатов β-ХГЧ, полученных с интервалом 4 нед. (получение отрицательного результата, далее — контроль через 4 нед., при отрицательном β-ХГЧ наблюдение завершается);

• •    после удаления полного пузырного заноса и нормализации уровня β-ХГЧ в течение 56 дней наблюдение следует продолжать еще 6 мес. от момента удаления пузырного заноса (с ежемесячным определением β-ХГЧ);

• •    после удаления полного пузырного заноса в отсутствие нормализации β-ХГЧ в течение 56 дней следует продолжать наблюдение до его нормализации и далее в течение еще 6 мес. от момента нормализации β-ХГЧ (с ежемесячным определением β-ХГЧ);

• •    после окончания лечения по поводу злокачественной трофобластической болезни рекомендуется ежемесячное определение β-ХГЧ в течение года;

• •    контрацепция после окончания лечения злокачественной трофобластической болезни рекомендуется в течение 1 года, предпочтение отдается гормональным контрацептивам.