Значение циркулирующих опухолевых маркеров при раке легкого в клинической практике

Онкомаркеры или, более правильно, циркулирующие опухолевые маркеры (ЦОМ), являются неотъемлемой частью диагностического и лечебного процесса в онкологии [7]. Кроме широкодоступных ЦОМ (РЭА, СА19–9, ПСА и прочие), активно изучается роль новых биомаркеров — циркулирующих опухолевых клеток, циркулирующих опухолевых ДНК. К сожалению, в связи со сложностью оценки и немалой стоимостью новые биомаркеры пока не вошли в рутинную клиническую практику.

В этой статье мы рассмотрим основные доступные в клинической практике циркулирующие опухолевые маркеры, используемые при немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого и их значение для клинициста.

НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО

Немелекоклеточный рак легкого (НМРЛ) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, включающую в себя несколько гистологических подтипов с уникальными иммуногистохимическими и молекулярно-генетическими характеристиками. Основными вариантами НМРЛ являются плоскоклеточная карцинома (до 25% всех случаев НМРЛ) и аденокарцинома (до 40% случаев НМРЛ).

При НМРЛ ключевыми ЦОМ являются CYFRA 21-1, РЭА и SCC.

SCC — антиген плоскоклеточной карциномы, в норме встречается в плоскоклеточном эпителии. Его повышение можно выявить при НМРЛ, а также при плоскоклеточных карциномах другой локализации (рак анального канала, рак шейки матки и т. п.) Также как РЭА и CYFRA 21-1, может быть повышен при других неонкологических заболеваниях, например псориаз, дерматиты, воспалительные заболевания бронхиального дерева.

При использовании CYFRA 21-1, РЭА и SCC в диагностике требуется учитывать возможную неспецифичность отдельно взятых ЦОМ. Поэтому большинство исследований оценивают комбинацию из нескольких показателей.

В ретроспективном исследовании [12] с определением уровня РЭА и CYFRA 21-1 у 655 пациентов с НМРЛ и 237 пациентов с неонкологическими заболеваниями легких было показано, что специфичность и чувствительность РЭА составили 68% и 69% соответственно, а CYFRA 21-1 составили 89% и 43% соответственно. При доброкачественных поражениях легких отмечалось повышение РЭА в 32% случаев и CYFRA 21-1 — в 11%. При учете обоих ЦОМ и при повышении более двух норм специфичность возрастала. Кроме того, была отмечена корреляция между уровнем ЦОМ и стадией опухолевого процесса (рис. 1).

Комбинация трех маркеров — РЭА, CYFRA 21-1 и SCC — позволила увеличить чувствительность в исследовании, проведенном Patel et al. [9]. Повышение хотя бы одного из 3 маркеров наблюдалось у 100% пациентов с НМРЛ III–IV ст. (табл. 1).

Таким образом, в диагностике НМРЛ ЦОМ являются очень полезным инструментом при использовании комплексной оценки CYFRA 21-1, РЭА и SCC, особенно при рас-

Рисунок 1.

пространенных формах, где повышение хотя бы одного маркера встречается практически у 100% пациентов.

Кроме возможного диагностического значения, ЦОМ также обладают возможным прогностическим и предиктивным значением.

В ранних исследованиях у пациентов НМРЛ, получающих химиотерапию [1], снижение РЭА и CYFRA 21-1 сопровождалось увеличением общей выживаемости пациентов, а отсутствие снижения ЦОМ соответствовало плохому прогнозу.

Схожие данные были получены в более современном ретроспективном исследовании [18], где снижение РЭА через 4 месяца и CYFRA 21-1 через 1 и 4 месяца на фоне терапии НМРЛ достоверно сопровождались увеличением выживаемости (P =0,025, P =0,016 и P <0,001 соответственно), что, по мнению авторов, позволяет использовать ЦОМ как дополнительный критерий оценки эффективности лечения, особенно в неясных случаях, где оценка RECIST затруднена (например, при множественном или неизме-ряемом метастатическом процессе).

В настоящее время все большее значение в лечении НМРЛ приобретает иммунотерапия, имеющая принципиально отличный механизм действия в сравнении с химиопрепаратами. Несколько исследований оценивали значение ЦОМ у пациентов, получающих терапию ингибиторами контрольных точек.

В проспективном исследовании на 74 пациентах с НМРЛ, получающих терапию ниволумабом [4], было показано предиктивное значение CYFRA 21-1 и РЭА. Снижение РЭА и CYFRA 21-1 на 20% и более после 4 введений ниволумаба достоверно сопровождалось значимым

Таблица 1. Позитивность маркеров при НМРЛ в зависимости от стадии

Стадия Кол-во CYFRA 21-1 (%) РЭА (%) SCC (%) CYFRA 21-1 или РЭА (%) CYFRA 21-1 или SCC SCC или РЭА (%) Любой из трех (%) I 46 30,4 43,5 21,7 58,7 39,1 54,3 67,4 II 12 50 75 0 75 50 75 75 III 12 66,7 58,3 41,7 91,7 83,3 75 100 IV 8 75 75 50 100 87,5 100 100 увеличением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (p =0,026 для РЭА и p < 0,001 для CYFRA 21-1).

В исследовании с 79 больными с распространенной аденокарциномой легкого, получавшими ниволумаб [14], изначальный более высокий уровень CYFRA 21-1 (более 2,2 нг/мл, HR 0,47) сопровождался лучшими результатами терапии. Авторы предположили, что высокий уровень CYFRA 21-1 характеризует сдвиг дифференцировки опухолевых клеток в сторону плоскоклеточной карциномы, что повышает вероятность ответа на иммунотерапию.

МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙРАК ЛЕГКОГО

МРЛ относится к нейроэндокринным опухолям и составляет 15% от всех случаев рака легкого.

МРЛ характеризуется агрессивным течением с быстрым метастазированием, высокой частотой поражения головного мозга и относительно высокой химиочувствительностью.

Наиболее изученные ЦОМ при МРЛ — это NSE и proGRP, которые могут комбинироваться с ЦОМ для НМРЛ.

NSE — нейрон-специфическая енолаза, в норме присутствует в нейронах и нейроэндокринных клетках. Повышение может NSE наблюдаться при МРЛ, а также нейроэндокринных опухолях.

В отличие от ЦОМ при НМРЛ, NSE обладает хорошей специфичностью и чувствительностью. В ранних исследованиях [2] при оценке NSE у пациентов с МРЛ и неонколо-

Таблица 2. Адаптировано из Liu L, Teng J, Zhang L, et al. The combination of the tumor markers suggests the histological diagnosis of lung cancer. Biomed Res Int. 2017;2017:9

Гистологический тип Критерий Правильная классификация (%) НМРЛ SCC≥ 2 нг/мл и proGRP< 100 пг/мл 97,9 SCC< 2 нг/мл и proGRP< 100 пг/мл или CYFRA 21-1 > 3,3 нг/мл 92,8 SCC< 2 нг/мл и proGRP< 100 пг/мл или РЭА> 5 нг /мл 95,3 МРЛ SCC< 2 нг/мл и proGRP≥ 100 пг/мл и NSE≥ 35 нг/мл 91,4 SCC< 2 нг/мл и proGRP> 150 пг/мл 90,5 Аденокарцинома SCC< 2 нг/мл и proGRP< 100 пг/мл и РЭА> 5 нг/мл 85,8 Плоскоклеточный рак SCC≥ 2 нг/мл и proGRP< 100 пг/мл и CYFRA 21 - 1 ≥ 3,3 нг/мл и СА 125 < 100 ед./мл 79,5 гическими заболеваниями легких специфичность составила 85%. Чувствительность зависела от стадии и достигала 78% при распространенных формах.

Относительно новым онкомаркером является proGRP (прогастрин-секретирующий белок), представляющий собой регуляторный пептид, отвечающий за контроль циркадных ритмов и стимуляцию G-клеток для высвобождения гастрина. Кроме МРЛ, его повышение может наблюдаться в норме у детей до 2 лет, у курильщиков, при хронических заболеваниях почек. Незначительное повышение может встречаться при избыточной массе тела.

В крупном ретроспективном исследовании на 11 206 пациентах с МРЛ [5] специфичность proGRP составила 96,5%, а чувствительность — 86,5%, что оказалось существенно выше, чем у NSE (78,8% и 86,3% соответственно).

Комбинированная оценка NSE, proGRP вместе с SCC, CYFRA 21-1 и РЭА может иметь важное диагностическое значение, коррелируя с гистологическим подтипом рака легкого. Гистологический подтип рака легкого сопряжен с возможными вариантами драйверных мутаций, определение которых необходимо для выбора терапии, а также определяет прогноз и возможные схемы лекарственного лечения.

Крайне интересное исследование [10] с оценкой ЦОМ у 2 097 пациентов с подозрением на опухоль легкого показало возможность использовать комплекс маркеров для определения гистологического подтипа рака легкого.

Необходимо отметить, что в настоящий момент не существует рекомендаций по использованию ЦОМ как самостоятельных диагностических параметров для постановки диагноза. При этом дифференциальная диагностика НМРЛ и МРЛ демонстрирует чувствительность ЦОМ в 62,63% и 87,12 %, а специфичность — 99,5 % и 64,61 % соответственно в данном исследовании. Также была показана возможность дифференцировать гистологические подтипы — аденокарциному и плоскоклеточный рак (табл. 2). Эти результаты предполагают возможность проведения дальнейших клинических исследований для оценки диагностического значения ЦОМ как самостоятельных критериев диагностики.

Помимо диагностического значения, ЦОМ при МРЛ обладают прогностическими свойствами.

В исследовании Liu et al. [11] была показана корреляция между снижением NSE, ЛДГ и proGRP и достижением ответа на платиносодержащей терапии 1 линии. Кроме того, высокий уровень NSE (более 50,324 нг/мл) и наличие отдаленного метастазирования соответствовали худшему прогнозу у пациентов с МРЛ.

Прогностическое и предиктивное значение proGRP было изучено в нескольких исследованиях.

При оценке уровня ЦОМ (NSE, proGRP, ЛДГ, CYFRA 21-1) у 64 пациентов с местно-распространенными формами МРЛ [16], proGRP показал наибольшую чувствительность и специфичность в данной подгруппе. Уровень ProGRP более 410 нг/мл коррелировал с худшим прогнозом.

Мониторинг proGRP после 1, 2 и 3 циклов терапии, более точно отражал динамику опухолевого процесса, чем прочие ЦОМ [13], что позволяет принять решение о смене или продолжении терапии в случае неясной диагностической ситуации.

Учитывая высокую вероятность поражения головного мозга при МРЛ, часто рассматривается вопрос о проведении профилактического облучения головного мозга. Однако по причине высокого риска осложнений не все пациенты получают преимущество от данного вида лечения. Определение подгрупп пациентов, подлежащих профилактическому облучению головного мозга, остается нерешенной задачей.

Возможный вклад ЦОМ в выявлении групп пациентов, подлежащих профилактическому облучению, был показан в исследовании Yonemori et al. [17]. Повышенный уровень proGRP оказался отрицательным прогностическим маркером. По мнению авторов, определение proGRP позволяло выбрать пациентов, получающих наибольшую пользу от профилактического облучения. Кроме того, авторы пришли к выводу, что у пациентов с сохраненным повышенным уровнем proGRP после достижения полного ответа на фоне системного лечения по данным лучевой диагностики целесообразно проведение дополнительных циклов химиотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Циркулирующие опухолевые маркеры представляют собой простой и удобный инструмент, позволяющий дополнить информацию о гистологическом подтипе, прогнозе и ответе на лечение при раке легкого. Учитывая широкую доступность метода, определение ЦОМ представляется легко выполнимым в повседневной клинической практике.

При НМРЛ основное значение имеют CYFRA 21-1, РЭА и SCC, обладающие диагностическим, прогностическим и предиктивным значением.

Для МРЛ целесообразным является определение NSE и proGRP.

В комплексе с другими методами диагностики ЦОМ могут быть полезны для подтверждения или исключения прогрессирования опухолевого процесса в сомнительных случаях, а также могут влиять на решение о продолжении лечения после достижения полного клинического ответа.

Перспективными представляются дальнейшие исследования ЦОМ в оценке эффекта лечения при использовании иммунотерапии.

Также возможно изучение ЦОМ как самостоятельного или дополнительного диагностического критерия в дифференциальной диагностике рака легкого.