Значение локального действия витамина D на иммунную систему пародонта

факторы, входящие в систему витамина D, участвуют прежде всего в обеспечении кальциевого гомеостаза. Система витамина D поддерживает необходимый для организма процесс активного всасывания кальция в энтероцитах тонкого кишечника и его реабсорбции в почках. Витамин D, обеспечивая поддержание равно-

Таблица 1

Влияние дефицита витамина D на старение организма

Нарушение метаболических процессов	Признаки старения
Cнижение синтеза витамина D из холестерола в коже	Поседение волос, ухудшение зрения и снижение функции слуха
Нарушение механизмов всасывания витамина D из желудочно-кишечного тракта Снижение активности аутофагии (очищение клеточных структур организма от внутриклеточного мусора) Снижение длины теломер	Остеопения, остеопороз Старение иммунной системы, склонность к болезням и инфицированию Развитие когнитивных нарушений, инсульт, инфаркт, рак, аутоиммунные заболевания, сердечная недостаточность, старческое слабоумие (деменция), сахарный диабет 2-го типа

весия обмена кальция и фосфора в крови, поддерживает в организме соответствующий уровень минерализации костной ткани [1]. В остеобластах при взаимодействии с ядерными рецепторами витамина D (VDR) витамин D активирует RANKL [2]. Это приводит к переходу незрелых преостеокластов в остеокласты, с последующим выводом из костной ткани кальция и фосфора, поддерживающих соответствующий уровень минерализации костной ткани, содержания кальция, фосфора, паратиреоидного гормона сыворотки крови, а также активности остеобластов [3]. Появились неоспоримые доказательства того, что истинная роль витамина D для организма гораздо более значима, чем просто участие в поддержании уровня в крови кальция и фосфора, направленное на сохранение костной ткани [4]. Витамин D отнесен как к факторам регуляции метаболических процессов на разных уровнях, так и к естественным участникам клеточного метаболизма. Он предотвращает появление патологических нарушений не только на геномном, но и на метаболомном уровне [5].

Участие витамина D в метаболических процессах. Результаты исследований подтвердили участие витамина D в антистарении и долголетии [6]. Основываясь на проведенном метаанализе 18 рандомизированных контролируемых исследований, можно сделать вывод, что употребление колекальциферо-ла приводит к снижению общей смертности [7]. Следствием дефицита витамина D становятся нарушения метаболических процессов, приводящих к старению организма и появлению возрастзависимых хронических заболеваний [8] (табл. 1).

Витамин D, участвуя в регуляции экспрессии многих генов, задерживает кальцификацию гладкомышечного слоя сосудов, тормозит рост опухолей, оказывает нейропротективное действие на клетки мозга и др. [9].

Метаболизм витамина D в организме человека отличает от остальных витаминов целый ряд особенностей [10]. Витамин D биологически не активен, не относится к кофакторам ферментов, синтезируется в организме из ацетата и холестерола. Лишь в процессе метаболических превращений переходит в активную форму, способную оказывать каскад биологических эффектов не только в месте непосредственного образования [11, 12].

Рецептор витамина D и факторы транскрипции. Участие витамина D в метаболических процессах начинается после взаимодействия со специфическими рецепторами в различных тканях-мишенях [13]. Рецепторы к витамину D выявлены в 35 органах и тканях. К ним относятся кардиомиоциты, сосудистые гладкомышечные клетки, эндотелий и др. [14].

К гормональной системе, функцией которой является регуляция транскрипции генов и быстрых внегеномных реакций, причисляют витамин D, его активные метаболиты, специфический рецептор гормонально активной формы (VDR) [15].

VDR в тканях и органах присутствует в клеточных ядрах в качестве фактора воздействия на транскрипцию около трех процентов всего человеческого генома [16]. Считается, что от 200 до 2000 генов являются элементами реагирования на витамин D или косвенно подвергаются его воздействию. В плазматических мембранах он выступает в качестве модулятора экспрессии генов, что способствует активации ряда биологических эффектов, направленных на поддержание клеточных гомеостатических механизмов.

В коже под влиянием ультрафиолетового излучения начинается синтез витамина D, из молекул холестерина образуется колекальциферол [17]. Для превращения последнего в активную форму или 1,25 (ОН) 2D в печени и почках организма происходят два процесса гидроксилирования [18]. Окончательный этап образования витамина D в почках или его ренальная продукция обеспечивают его участие в «классических» функциях (рис. 1).

Роль витамина D и VDR в реализации иммунного ответа и продукции цитокинов. В настоящее время установлено, что помимо синтеза в коже целый ряд клеток, имеющих собственную 1α-гидроксилазу для образования активной формы D-гормона, способны к локальному синтезу высоких внутриклеточных концентраций 1,25 (OH) ₂D при выполнении своих функций без нарастания его уровня в общем кровотоке [19]. Ведущее значение в переходе 25 (ОН) D₃ в 1,25 (ОН) ₂D₃ имеют изофермент цитохрома Р-450 CYP27A1и митохондриальный фермент CYP27В1 [20]. Фермент CYP27В1 обнаружен в клетках проксимальных почечных канальцев, костной ткани, иммунных клетках, паратиреоидных железах и эпителиальных клетках, выстилающих слизистые оболочки, в том числе полости рта. Кроме того, в клетках иммунной системы для осуществления функции иммунной защиты также нарастает экспрессия ферментов синтеза витамина D [21]. Иными словами, начинает работать местный механизм ауто- и паракринного преобразования нативной циркулирующей формы витамина D в активную форму, кальцитриол. Установлено, что в таких клетках иммунной системы, как макрофаги и дендритные клетки, отсутствуют механизмы отрицательной обратной связи, что делает их способными к синтезу высоких локальных концентраций кальцитриола [22]. Каль-цитриол поддерживает необходимые для организма защитные функции иммунной системы, экспрессируя

Рис. 1. Схема синтеза и метаболизма витамина D в организме [12]

Рис. 2. Схематическое изображение синтеза витамина D в клетках при участии изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального фермента CYP27В1 [12]

в иммунных клетках ферменты биотрансформации витамина D и преобразования его в активную форму [23] (рис. 2). Следовательно, витамин D принимает активное участие в механизмах врожденного и приобретенного иммунитета (табл. 2).

Гиповитаминоз D, чаще скрытый и не диагностированный, имеется почти у половины населения многих стран мира [24]. В настоящее время одним из широко применяемых методов восстановления дефицита витамина D, наиболее эффективно поддерживающих достаточный уровень 25 (OH) D в сыворотке крови, в том числе у женщин в периоде репродуктивного старения, является назначение препарата колекальциферола [25].

Широко применяются для поддержания уровня витамина D и активные метаболиты витамина D, а также их аналоги — кальцитриол и альфакальцидол. Данные химические соединения показали в ряде исследований даже более высокую эффективность по сравнению с колекальциферолом.

По фармакологической активности препараты витамина D можно разделить на две группы [26]. Первую группу составляют препараты с умеренной активностью — колекальциферол и его структурный

Влияние витамина D на механизмы врожденного и приобретенного иммунитета

Влияние VD на механизмы врожденного иммунитета

Влияние VD на механизмы приобретенного иммунитета

• 1.    Увеличивает хемотаксис и фагоцитарную функцию иммунных клеток, взаимодействуя с VDR и ретиноидными рецепторами X

• 2.    Активирует транскрипцию антимикробных белков, прежде всего дефензина-ß² и кателицидина

• 3.    Оказывая влияние на функцию и морфологию дендритных клеток, поддерживает их в незрелом состоянии, что сопровождается снижением презентации антигенов, секреции IL-12 и увеличением синтеза IL-10

• 4.    Вызывает индукцию регуляторных T-клеток, участвующих в контроле иммунного ответа и развития аутореактивности

• 5.    Ингибирует выработку цитокинов T-клетками (IL-2 и IL-17), а также toll-like рецепторы на моноцитах

• 1.    Оказывает прямое, эндокринное влияние на T-клетки циркулирующим кальцитриолом

• 2.    Оказывает прямое влияние после преобразования

• 3.    Имеет прямое, паракринное влияние на T-клетки в результате перехода 25 (OH) D в кальцитриол в моноцитах или дендритных клетках

• 4.    Косвенно воздействует на представление антигена T-клеткам через антигенпредставляющие клетки, стимулированные кальцитриолом

• 5.    Влияет на регуляторные T-лимфоциты, приводя к переходу от провоспалительного к более толерантному иммунному статусу, способствует предотвращению гиперактивных или аутоиммунных процессов

• 6.    Ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов Th1 (IL-2, IFN-γ, фактор некроза опухоли α), Th9 (IL-9) и Th22 (IL-22)

• 7.    Способствует секреции противовоспалительных цитокинов Th² (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10)

• 8.    Снижает активность Th17, что противодействует развитию аутоиммунных заболеваний

25 (OH) D в кальцитриол T-клетками

аналог дигидротахистерол. Во вторую группу входят активный метаболит витамина D3 и его аналоги — кальцитриол, альфакальцидол и др. Действие данных веществ развивается после соответствующих превращений в печени и почках. Это в значительной степени снижает их эффективность прежде всего у лиц пожилого возраста, имеющих даже в состоянии субкомпенсации поражение желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, почек, эндокринной системы [27]. У лиц пожилого возраста препарат может быть преобразован только клетками иммунной системы [28].

Угасание репродуктивной системы женщины происходит с 45–50 лет. В этот период экстрагениталь-ная патология выявляется у 60% женщин [29]. Одновременно происходит формирование артериальной гипертензии, ожирения, остеопороза, заболеваний пародонта — состояний, связанных с гипоэстрогене-мией [30]. У мужчин старше 45 лет развитие андрогенного дефицита также приводит к формированию и утяжелению системной патологии (сахарный диабет, атеросклероз, онкологические заболевания, пародонтит и др.) [31].

В основе патогенеза этих болезней лежат универсальные механизмы (свободнорадикальное окисление, иммунологические сдвиги, цитокиновый дисбаланс, метаболические нарушения) [32]. На фоне микроциркуляторных изменений, гипоксии тканей, нарушений в антиоксидантной системе формируется эндотелиальная дисфункция, приводящая к поражению органов-мишеней, в том числе тканей пародонта [33, 34]. Формируется так называемый полиморбид-ный континуум [35]. Поиск методов воздействия на единые звенья патогенеза у пациентов с коморбид-ной патологией и заболеваниями пародонта привел стоматологов к применению средств с мультимодальным эффектом, к которым относится и витамин D [36].

Исследования по проблеме дефицита витамина D у женщин в периоде репродуктивного старения и его участия в развитии пародонтита появились относительно недавно [37, 38]. Большинство этих работ посвящено изучению взаимосвязи между метаболитами витамина D и потерей костной ткани при хроническом пародонтите. На фоне нарастания воспалительно-деструктивных изменений в тканях пародонта происходит снижение уровня 25 (OH) D в сыворотке крови. При легкой степени пародонтита снижение показателя от нормы достигает 6%, а при средней и тяжелой степени — более 22%. Установлено, что при коррекции недостаточности витамина D у больных с хроническим генерализованным пародонтитом констатируется не только достоверное снижение активности воспалительного процесса, но и сохранение эффекта пародонтологического лечения более шести месяцев без дополнительных вмешательств [39]. Это позволяет обосновать включение в комплексное лечение данного заболевания витамина D и рассматривать его как потенциальный фактор профилактики пародонтита.

Витамин D и воспалительно-деструктивные заболевания пародонта у пациентов в периоде репродуктивного старения. Пародонтит представляет собой воспалительное заболевание, вызванное иммунным ответом «хозяина» на бактериальную атаку и характеризующееся потерей костной ткани альвеолярного отростка. Данные о распространенности периодонтальных заболеваний показывают, что от 8 до 15% любой популяции страдают генерализованным пародонтитом тяжелой степени. Большинство бактерий, вызывающих заболевание, являются сапрофитными [40]. Эпидемиологические и генетические исследования указывают на потенциальную роль витамина D в патогенезе некоторых системных и относящихся к отдельным органам аутоиммунных заболеваний, таких как, например, сахарный диабет 1-го типа, болезнь Крона, ревматоидный артрит, пародонтит и др. [41].

Витамин D оказывает воздействие как на врожденный иммунитет (через Toll-подобные рецепторы), так и на приобретенный (через дифференцировку Т-клеток памяти, особенно через ответ Th-17). Моноциты и макрофаги способны распознавать связанные с микроорганизмами молекулярные структуры (РАМР) с использованием рецепторов распознавания образов, таких как Toll-рецепторы. Индуцированная патогенами CYP27B1 вызывает переход неактивной формы витамина D в активную и связывание последней с VDR. Комплекс 1,25 (ОН) 2D–VDR способствует транскрипции эндогенных антибиотиков кателицидина и дефензина, оказывающих мощное действие на грибы, вирусы, грам (+) и грам ( — )

бактерии, в том числе на пародонтопатогены (Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum) [42]. Эффективность последующей антибактериальной активности зависит от концентрации доступного 25ОНD для поддержки внутриклеточной конверсии до 1,25 (ОН) 2D. Таким образом, индивиды с низким уровнем сывороточного 25ОНD будут в меньшей степени способны поддерживать моноцитарно-макрофагальную индукцию антибактериальной активности, а значит, могут подвергаться большему риску развития инфекционного заболевания.

В исследованиях на нокаутных мышах был подтвержден еще один путь влияния витамина D на врожденный иммунный ответ на патогенные микроорганизмы посредством воздействия на представление антигена макрофагами или дендритными клетками (DC). Доказано, что эти клетки экспрессируют VDR. При обработке DC активной формой витамина D ингибируется их созревание, а значит, подавляется презентация антигена, что способствует толерогенному ответу Т-клеток. DC, подобно моноцитам, экспрессируют CYP27B1, и, следовательно, 25ОНD и 1,25 (ОН) 2D способны модулировать представление антигена дендритными клетками [43].

Для развития пародонтита наличие патогенных микроорганизмов является необходимым, но не достаточным условием [44]. Возникновение или обострение пародонтита возможны при сочетании нескольких факторов, в частности при предрасположенности макроорганизма (нарушение местных и системных защитных факторов). Однако способность «хозяина» бороться с инфекцией зависит не только от врожденных, но и от приобретенных антибактериальных механизмов. При пародонтите патогенные микроорганизмы, персистирующие в пародонталь-ных карманах, не могут быть уничтожены с помощью неспецифических механизмов врожденного иммунитета. Большинство потенциальных патогенов являются эндогенными бактериями. В этом случае включается адаптивный иммунный ответ с выработкой антигенспецифичных лимфоцитов и клеток памяти.

Главной мишенью для 1,25 (ОН) 2D служат Т-хелперные (Th) клетки. Витамин D тормозит Th1 клеточную пролиферацию и дифференцировку, а также производство этими клетками и макрофагами провоспалительных цитокинов (Il-1β, IL-2, Il-6, TNF-α) за счет снижения активности ароматазы, особенно при наличии эстрогенной среды [13]. Витамин D сдвигает баланс Th1/Th2-клеточных ответов в направлении Th2-ответа, оказывает ингибирующее влияние на клетки Th17. Недавние исследования показали, что 1,25 (ОН) 2D подавляет продукцию Il-17 посредством прямого транскрипционного подавления экспрессии гена Il-17. 1,25 (ОН) 2D способствует развитию регуляторных Т-клеток (Treg), повышению их активности. 1,25 (ОН) 2D3, блокируя кооперацию иммунных клеток за счет выработки цитокинов, снижает и риск развития аутоиммунных реакций [45]. Таким образом, помимо регуляции кальциевого гомеостаза, 1,25 (ОН) 2D тормозит клеточную пролиферацию и ангиогенез, стимулирует выработку антимикробных продуктов, модулирует воспалительные реакции и иммунный ответ [46].

Проведенные исследования in vitro и ex vivo подтверждают, что VDR экспрессируются на иммунных клетках (моноцитах, дендритных клетках, макрофагах, лимфоцитах) [47]. Кальцитриол регулирует вы- работку ими цитокинов, оказывая как системный, так и локальный эффект в тканях пародонта [48].

Исследования Института медицины США выявили потенциальные связи между статусом витамина D и распространенными заболеваниями человека, но до сих пор не ясно, являются ли они причинноследственными. Новый взгляд на витамин D связан с полученными доказательствами широкого распространения в тканях витамина D-активирующего фермента CYP27B1, тем самым поддерживающего более локализованную внутриклеточную или паракринную функцию для витамина D за пределами скелета. В отличие от почечного CYP27B1, который поддерживает циркулирующие уровни 1,25 (OH) ₂D, производство активной формы витамина D на неренальных участках менее подвержено влиянию гормональных регуляторов, таких как паратиреоидный гормон, и будет в основном зависеть от доступности субстрата 25OHD [49] .

Гипоэстрогенемия характеризуется гормональными, метаболическими сдвигами, приводящими к изменению минеральной плотности костной ткани не только осевого скелета, но и челюстно-лицевой области. Согласно данным Российского эндокринологического общества, дефицит витамина D представляет собой пандемию, затрагивающую большую часть популяции, особенно женщин в менопаузе. Существующие исследования демонстрируют взаимосвязь дефицита витамина D и заболеваний пародонта. Витамин D не только координирует костный метаболизм, но и оказывает иммуномодулирующее действие на ткани пародонта. Очевидно, что препараты VD могут оказывать значимое локальное воздействие на клетки иммунной защиты тканей пародонта при воспалительных заболеваниях [50].

Таким образом, большой диапазон биологических эффектов активных метаболитов VD, научные работы о взаимосвязи состояния полости рта и статуса VD в организме дали возможность в другом ракурсе оценить его роль в развитии патологии пародонта. В связи с тем что активные метаболиты витамина D3 могут быть преобразованы клетками иммунной системы, местное применение препаратов позволит разработать эффективные комплексные подходы к лечению пациентов с пародонтитом.

Авторский вклад: написание статьи — Л. Ю. Островская, Н. Б. Захарова, А. П. Будылева, А. В. Лысов, Ю. Л. Осипова; утверждение рукописи для публикации — Н. В. Булкина.