Значимость субклинического гипотиреоза и его заместительной терапии для развития сердечно-сосудистой патологии

Представление о с^б^линичес^их нар^шениях ф^н^ции щитовидной железы базир^ется на данных биохимичес^их исследований: нормальные ^ровни свободно^о тиро^сина (fT4) и обще^о или свободно-^о трийодтиронина (T3 или fT3) сочетаются с пониженными значениями тиреотропно^о ^ормона (ТТГ) в сл^-чае с^б^линичес^о^о тиреото^си^оза и с повышенными значениями ТТГ в сл^чае с^б^линичес^о^о ^и-потиреоза (СГ) [4, 10, 34]. В течение последних 30 лет, на фоне перехода на использование имм^но-ферментных методов второ^о по^оления для определения ТТГ, нормальный диапазон значений ТТГ подвер^ался повторным обс^ждениям и пересмотр^ [21, 28, 46]; верхняя ^раница нормы в настоящее время принята равной 4,0-4,5 мМЕ/л. Со^ласно решению ^омитета э^спертов Амери^анс^ой медицинс^ой ассоциации [40], пациентов с СГ целесообразно разделять в зависимости от диапазона ТТГ: с ^меренно повышенным ТТГ (4,5-10 мМЕ/л) и более высо^ими

• (>10 мМЕ/л) ^ровнями – с целью обле^чения ^онт-роля за естественным течением заболевания и заместительной терапией.

Сердечно-сос^дистая система (ССС) является одной из основных мишеней для тиреоидных ^ормо-нов [18]; та^им образом, ^линичес^ая значимость СГ определяется последствиями дефицита действия ^ор-монов шитовидной железы на ^ровне этой системы. Степень нар^шений, наблюдаемых в ССС, зависит от выраженности ^ипотиреоза, одна^о наиболее частыми проявлениями ^ пациентов с ^ипотиреозом явля -ются повышение периферичес^ой сос^дистой резистентности, диастоличес^ая дисф^н^ция мио^арда лево^о жел^доч^а и снижение систоличес^ой ф^н^-ции сердца [6, 18], причем все эти изменения обратимы на фоне назначения заместительной терапии левотиро^сином. Повышенный рис^ развития атерос-^лероза ^ пациентов с недостаточностью тиреоидных ^ормонов подтвержден патоло^оанатомичес^ими и эпидемиоло^ичес^ими исследованиями и частично может быть объяснен гипехолестеринемией и повышением уровня ЛПНП, часто наблюдаемыми при гипотиреозе [7]. Более того, имеются данные [7] о том, что диастолическая гипертензия на фоне повышения периферической сосудистой резистентности, уплотнение стенок артерий, развитие эндотелиальной дисфункции, нарушение коагуляционного гемостаза и повышение уровня С-реактивного белка могут обусловливать повышение сердечно-сосудистого риска не только при манифестном гипотиреозе, но и при СГ.

Функция миокарда при СГ. Изолированная диасто-личес^ая дисф^н^ция мио^арда лево^о жел^доч^а является неблагоприятным прогностическим фактором, поскольку в общей популяции она ассоциирована с повышением смертности [47]; кроме того, она может быть причиной снижения толерантности ^ физичес^им на^р^з^ам и развития диастоличес^ой сердечной недостаточности у лиц старших возрастных групп. Для исследования функции миокарда пациентов с СГ использ^ются оцен^а диастоличес^ой и систолической функции в покое, а также нагрузочные тесты [35]; работы по оценке диастолической функции левого желудочка выполняли с использованием эхо-кардиографии и радиоизотопной вентрикулографии у молодых пациентов и пациентов среднего возраста с хроническим аутоиммунным тиреоидитом Хашимото и небольшим, но стабильным повышением ТТГ, в сравнении с контрольной группой лиц с эутиреозом [3, 19]. При СГ наблюдали признаки диастолической дисфункции миокарда левого желудочка в виде удлинения периода изоволюметричес-кой релаксации и нарушения наполнения левого желудочка. Согласно имеющимся данным [6], манифестный гипотиреоз способствует снижению экспрессии кальциевой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума, что приводит к снижению обратного захвата кальция во время диастолы и, как следствие этого, к нарушению процесса релаксации миокарда. Предполагается [15], что подобный механизм лежит в основе диастолической дисфункции и при СГ.

В исследованиях систоличес^ой ф^н^ции сердца у пациентов с СГ с использованием методики Weissler (параллельная регистрация ЭКГ, фонокардиограммы и каротидной пульсации) не было выявлено патологических изменений [25, 33], однако при использовании эхокардиографии [30, 19, 15] было подтверждено увеличение соотношения «время пресистолы/вре-мя систолы левого желудочка». Таким образом, хотя сведения о поражении мио^арда при СГ в настоящее время противоречивы, многие патологические изменения, характерные для манифестного гипотиреоза, подтверждены и при СГ, что позволяет предполагать наличие континуума морфологических и функциональных изменений миокарда по мере прогрессирования тиреоидной недостаточности [5].

Состояние сос^дистой стен^и при СГ. Подтвержден [11, 29] прямой релаксирующий эффект Т3 на гладкомышечные клетки сосудов, а также вызываемое им посредством ^силения т^анево^о термо^енеза снижение периферического сосудистого сопротивления. Манифестный гипотиреоз может быть фактором риска развития гипертензии; обратимая диастолическая гипертензия наблюдается у 20 - 40% таких пациентов [11]; ведущую роль при этом, как предполагается, играют повышение периферического сосу дистого сопротивления, увеличение жесткости артериальной стенки и развитие эндотелиальной дисфункции. Повышенный риск развития гипертензии также был выявлен и для пациентов с СГ [27]. В некоторых [22], но не во всех [15, 16], исследованиях было выявлено большее сосудистое сопротивление и большая величина средне^о артериально^о давления ^ нормотензивных пациентов с СГ в сравнении с эутиреоидными лицами. Ripoli и соавторы [12] с использованием компьютерного магнитного резонанса у 30 пациентов с СГ (ТТГ 8,7±3,7 мМе/л) и 20 здоровых обслед^емых подтвердили повышение системно^о сосудистого сопротивления при СГ.

Снижение эластичности артерий может как предшествовать, так и развиваться на фоне ранних стадий атеросклеротического процесса, оказывая негативное влияние на функцию левого желудочка и перфузию коронарных сосудов, и является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. О повышении жесткости артерий при СГ свидетельствует больший градиент нарастания давления в центральном сосуде во время систолы в сравнении с эутиреоидным контролем [36]. Скорость распространения п^льсовой волны та^же тесно связана с жесткостью стенки артерии и является фактором сердечно-сосудистого риска. Плече-лодыжеч-ная скорость пульсовой волны, являющаяся предиктором атеросклероза коронарных артерий, исследовалась как при манифестном гипотиреозе, так и при СГ, причем для обеих групп пациентов были получены повышенные значения [2], более того, показатели с^орости распространения п^льсовой волны и жест^ости артериальной стен^т были выше в ^р^ппе СГ, чем в контрольной группе без патологии щитовидной железы.

Исследование ф^н^ции эндотелия при СГ было выполнено Taddei и соавторами [26], определявшими степень дилатационного ответа на введение ацетилхолина (который является медиатором эндотелий-зависимой вазодилатации) до и после инфузии N-монометил-Ь-аргинина (LMMNA), угнетающего продукцию NO, у пациентов с СГ. Эндотелийзависимая вазодилатация была значительно снижена ^ пациентов с СГ в сравнении с контролем, причем введение LMMNA не оказывало на нее дополнительного эффекта, что позволило сделать вывод об опосредованности эндотелиальной дисф^н^ции дефе^том синтеза NO. Текущие данные позволяют предполагать, что у пациентов с СГ на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита хроническое низкоинтенсивное воспаление может способствовать ^^нетению прод^^ции NO по ЦОГ-2-зависимому пути и, тем самым, развитию эндотелиальной дисфункции.

Соотношение толщины интимы и медии сонных артерий используется для ранней диагностики атеросклероза и поражения коронарных артерий. Повышение это^о соотношения было отмечено ^ пациентов с СГ при сравнении с контрольной группой, сопоставимой по возрасту и полу [17]. Кроме того, в этом исследовании ^ ^р^ппы СГ были отмечены более высокие уровни общего холестерина, ЛПНП и Апо-В, а та^же более высо^ое среднее значение инде^са массы тела, которое позитивно коррелировало с уровнем ТТГ.

Оценивая совокупность приведенных данных, можно заключить, что СГ способен потенциально повысить риск развития атеросклероза и ишемичес- кой болезни сердца, вызывая увеличение жесткости сосудистой стенки, развитие эндотелиальной дисфункции и повышение системного сосудистого сопротивления.

Обмен липидов при СГ. Взаимосвязь межд^ СГ и состоянием липидно^о обмена остается во мно^ом неясной. В нескольких исследованиях с перекрест -ным анализом данных были отмечены повышение уровня общего холестерина (ХС) и ЛПНП, повышение уровня окисленных ЛПНП [14] и противоречивые данные об изменении уровня ЛПВП [31,8]. Большая выраженность нарушений липидного спектра наблюдалась у пациентов с СГ при уровне ТТГ > 10 мМЕ/л, в особенности у курильщиков.

Ассоциации СГ с ^ровнями ХС и ЛПНП из^чались в нескольких крупных популяционных исследованиях. В Викгемском исследовании [32] не было обнаружено связи СГ с гиперхолестеринемией, а в исследовании NHANES III [24] средний уровень ХС и частота повышенных значений ХС были выше у обследованных с СГ (ТТГ 6,7 - 14,9 мМЕ/л), при этом не было достоверных различий с э^тиреоидными лицами в уровнях ЛПВП и ЛПНП. Однако при учете поправок на возраст, пол, расовую принадлежность и применение гиполипидемических препаратов связь СГ с повышением уровня ХС не была подтверждена. В Рот-тердамс^ом исследовании ^ровень ХС был ниже ^ пациенток с СГ в сравнении со здоровыми женщинами. В Мексиканском исследовании здоровья пожилых лиц [37] отсутствовали различия в уровне ХС, ЛПНП и триглицеридов (ТГ) у пациентов с ТТГ менее 4,6 мМЕ/л и ТТГ в диапазоне от 4,7 до 10 мМЕ/л; уровни ЛПНП и ЛПВП были выше у женщин с ТТГ, превышавшим 10 мМЕ/л, но разница с эутиреоидными пациентками оказалась статистически недостоверной. В Датском исследовании СГ (точка разделения ТТГ 3,7 мМЕ/л) был связан с высокими концентрациями ТГ и С-реактивного белка. Еще одно популяционное исследование [44] подтвердило (хотя и с пограничным уровнем значимости после вынесения поправки на возраст и пол) больший уровень ХС у пациентов с СГ; кроме того, у лиц с ТТГ > 10 мМЕ/л был достоверно выше уровень ЛПНП. У лиц средней возрастной группы повышение ТТГ на 1 мМЕ/л связано с увеличением ХС на 3,5 мг/дл (0,09 ммоль/л) для женщин и на 6,2 мг/л (0,16 ммоль/л) для мужчин [43], при этом до 0,5 ммоль/л от общего уровня ХС может быть объяснено наличием СГ.

В целом, данные о влиянии СГ на липидные фракции крови в настоящее время противоречивы, что, возможно, объясняется неоднородностью обследованных контингентов пациентов (причины развития СГ, возрастной, половой и расовый состав); кроме того, ^^рение и наличие инс^линорезистентности мо^^т опосредовать эффекты СГ по отношению к липидному профилю.

СГ и «современные» фа^торы рис^а атерос^лероза. «Новые» факторы риска атеросклероза, такие как гомоцистеин, С-реактивный белок, фибриноген, фактор Виллебранда, фактор VIII, липопротеин (а) и другие, связаны с повышенной вероятностью развития ишемической болезни сердца. Большинство исследований связи СГ и липопротеина (а) дали отрицательный результат; повышение уровня липопротеина (а) было выявлено только при уровне ТТГ более 12 мМЕ/л [42], а также у находящихся в постменопаузе женщин с СГ - вне зависимости от уровня ТТГ.

По данным нескольких исследований типа «случай-контроль», уровень гомоцистеина достоверно не различался между группами СГ и контроля.

При СГ определяются нар^шения свертывающей системы крови, способные вызвать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Имеются данные как о повышенной, так и о сниженной способности тромбоцитов к адгезии, а также об изменениях коагуляционного звена гемостаза у пациентов с СГ. На выраженность изменений ^емостаза влияет выраженность гипотиреоза. В исследовании, сравнивающем умеренный (ТТГ 10-50 мМе/л) и декомпенсированный (ТТГ > 50 мМЕ/л) гипотиреоз с эутиреоидным контролем [9], у женщин с умеренным гипотиреозом наблюдали снижение фибринолитической активности и меньшие уровни D-димера, более высокую активность альфа-2-антиплазмина и более высокие уровни тканевого ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Кроме того, активность фактора VII была выше у пациенток с СГ в сравнении с контролем, что отражает тенденцию к гиперкоагуляции при СГ. Общая фиб-ринолитичес^ая а^тивность была достоверно ниже при СГ, чем в группе контроля, в исследовании Guldiken [20]. В пятом исследовании в городе Тром-со данные 83 пациентов с уровнем ТТГ 3,5 - 10,0 мМе/л сопоставляли с результатами анализов 249 сравнимых по полу и возрасту лиц контрольной группы; при этом не было выявлено достоверных различий по факторам гемостаза, однако уровень фактора VIIa был на 10% ниже в группе СГ (р=0,055), а при построении множественной ре^рессионной модели ТТГ о^азался значимым отрицательным преди^тором уровня фактора VIIa. Таким образом, является обоснованным предположение об ^частии тиреоидных гормонов в поддержании баланса коагуляции и фибринолиза, однако для уточнения характера их эффектов и стадийности нар^шений по мере ^с^^^бления тиреоидной недостаточности треб^ются дальнейшие исследования.

С-реактивный белок (СРБ), определенный высокочувствительным методом, является признанным фактором повышенного кардиоваскулярного риска. СРБ был существенно повышен при СГ и служил фактором сердечно-сосудистого риска для мужчин в возрасте до 50 лет (отношение шансов 3,4 в сравнении с группой здоровых) в исследовании [38]. В работе Tuzcu и соавторов [39] было показано, что СГ сопровождается повышением как СРБ, так и уровня инсулина в сравнении с эутиреоидным контролем, и имеется положительная ^орреляция этих параметров улиц с СГ. Эти данные поддерживают гипотезу о том, что повышение СРБ как проявление минимального по а^тивности воспалительно^о процесса может быть ассоциировано с гиперинсулинемией натощак и предшествовать развитию инсулинорезистентности у пациентов с СГ. Однако исследование биохимических образцов, полученных в рамках крупного исследования NHANES, не выявило различий по СРБ между лицами с эутиреозом и СГ [23].

Хотя в целом данные о взаимосвязи СГ с «новыми» факторами риска атеросклероза в настоящее время противоречивы, результаты достаточно боль-шо^о ^оличества исследований свидетельств^ют о повышении уровня СРБ и наличии изменений в системе гемостаза у пациентов с СГ. Что касается гипер-гомоцистеинемии, то, несмотря на то, что она является важным фактором риска при манифестном ги- потиреозе, ее прис^тствие и значение при СГ в настоящий момент не до^азаны.

Заместительная терапия СГ и факторы сердечнососудистого риска. Существенными ограничениями тра^тов^и рез^льтатов исследований, посвященных заместительной терапии СГ, являются небольшое ^оличество в^люченных в них пациентов, различная продолжительность наблюдения, разные целевые значения ТТГ, а та^же малое число рандомизированных плацебо-^онтролир^емых вмешательств. В метаанализ H. Villar [45] были в^лючены 12 статей из 2513, посвященных этой теме и отобранных системами MEDLINE и EMBASE. Анализировались данные 350 пациентов, в большинстве – женс^о^о пола; в 9 исследованиях средний возраст пациентов составлял 35 лет, в 3 исследованиях пациенты были старше 50 лет. По рез^льтатам анализа авторами был сделан вывод о том, что назначение левотиро^сина (LT₄) при СГ не изменяет выраженности симптомов СГ, ^ачества жизни пациентов, не о^азывает влияния на ^онцентра-ции ХС, ЛПНП, ЛПВП и ТГ плазмы ^рови и на ф^н^-цию мио^арда. Тем не менее в нес^оль^их рандомизированных исследованиях пол^чены сведения о положительных эффе^тах терапии СГ. Ул^чшение диастоличес^ой ф^н^ции за счет ^меньшения времени изоволюметричес^ой рела^сации лево^о жел^-доч^а было отмечено в исследовании [16]. Нес^оль-^о работ [13, 16, 19] продемонстрировали ^л^чше-ние систоличес^ой ф^н^ции за счет со^ращения отношения «время пресистолы/время систолы лево^о жел^доч^а» на фоне назначения LT₄. При этом, хотя в исследованиях [16, 26] не было подтверждено ^меньшение периферичес^о^о сос^дисто^о сопротивления при использовании LT₄, есть данные о позитивном влиянии терапии СГ на ф^н^цию эндотелия [41].

В целом лечение СГ остается задачей, не имеющей обще^о решения [1] и треб^ющей в сл^чае ^аж-до^о пациента тщательно^о анализа соотношения возможных пользы и рис^а. С ^четом ^меренной выраженности изменений, ^оторые претерпевает ССС при СГ, необходимы продолжительные исследования на больших ^р^ппах пациентов, ^оторые позволят оценить про^ноз СГ для развития сердечно-сос^-дистой патоло^ии по ^онечным точ^ам.