Адъювантная иммунотерапия при почечно-клеточном раке: обзор литературы

В 2020 году во всем мире выявлено около 430 000 новых случаев и 180 000 смертей от рака почки [1]. Стандартом лечения пациентов с локализованным ПКР является нефрэктомия [2]. Несмотря на хирургическое лечение, частота рецидивов в течение 5 лет при локализованном почечно-клеточном раке высокого риска может достигать 68% [3]. На данный момент не существует точной прогностической модели со способностью различать вероятность рецидивов и исходы выживаемости [4,5], поэтому есть необходимость обобщить имеющиеся данные о преимуществах адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКИ) для пациентов с почечно-клеточной карциномой (ПКК) в отношении безрецидивной выживаемости (БРВ) и оценить общий профиль безопасности ИКИ. Ингибиторы тирозинкиназы в адъювантном режиме были изучены в общей сложности в шести исследованиях. Все исследования, за исключением исследования S-TRAC (ClinicalTrials.gov, Идентификатор: NCT00375674), не смогли продемонстрировать преимущества в плане БРВ [6]. Однако применение эверолимуса (ингибитора рапамицина) было связано с улучшением показателей пятилетней выживаемости в условиях адъювантной терапии, но не соответствовало заранее указанному номинальному уровню значимости (hazard ratio, HR 0,85; 95% доверительный интервал, ДИ 0.72 – 1,00) [7].

Современным стандартом лечения метастатического почечноклеточного рака почки являются ингибиторы иммунных контрольных точек либо в монорежиме, либо в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы [8]. Следовательно, растет интерес к использованию ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве вспомогательного средства после хирургического лечения локализованного рака почки высокого риска [9].

Изложение основного материала

Материалы и методы: стратегия поиска и выбор исследования

Используя термины "адъювантная", "иммунотерапия" и "почечно-клеточная карцинома", мы провели поиск в PubMed, Embase и соответствующих материалах конференций без ограничения времени начала поиска до сентября 2022 года [10]. Были отобраны только англоязычные рандомизированные клинические исследования III фазы, сравнивающие адъювантные стратегии с плацебо/наблюдениями при почечно-клеточном раке. Нерандомизированные испытания и ретроспективные исследования были исключены. Основным учитываемым показателем в данном обзоре является БРВ. Помимо БРВ, в обзоре приводятся данные о частоте серьезных побочных эффектов, в том числе со стороны иммунной системы, и прекращении лечения из-за нежелательных явлений [11]. Рассматриваются также результаты мета-анализа адъювантной иммунотерапии при почечно-клеточной карциноме [2].

Результаты. Первоначальный поиск литературы дал 828 уникальных записей. После двух этапов скрининга были включены четыре уникальных рандомизированных клинических исследования с участием 3407 пациентов.

Характеристики исследований (табл. 1). В исследовании KEYNOTE-564 (NCT03142334) использовался пембролизумаб, и это было первое опубликованное исследование с недавним обновлением за 30 месяцев [12,13]. Исследование PROSPER было открытым, использовался неоадъювант/адъювантный ниволумаб, а контрольной группой было наблюдение [14]. В исследовании CheckMate 914 (NCT03138512) использовалась двойная адъювантная терапия (ниволумаб плюс ипилимумаб) и не включались пациенты с предшествующей метастазэктомией и отсутствием доказательств (M1 NED) [15]. В исследовании IMmotion010 (NCT03024996) применялся атезолизумаб в качестве монотерапии по сравнению с плацебо [16,17]. Данные исследований PROSPER и CheckMate 914 были недавно представлены на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в 2022 году, и публикации рукописей все еще ожидались на момент нашего поиска [14,15,18].

Табл. 1. Клинические, демографические характеристики и исходы исследований результатов адъювантной иммунотерапии при почечноклеточном раке

Из четырех включенных исследований одно (KEYNOTE-564) продемонстрировало значительное преимущество в отношении БРВ. При мета-анализе [2] наблюдалась значительная клиническая и статистическая неоднородность (I2 = 64%) из-за различий в критериях включения и вмешательствах. Объединенные результаты четырех исследований не продемонстрировали значительного преимущества в отношении БРВ в целом (отношение рисков [ОР] 0,85; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,69-1,04), однако было отмечено увеличение БРВ при использовании адъювантной иммунотерапии среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (ОР 0,72; 95% ДИ 0,55-0,94) и саркоматоидными признаками (ОР 0,59; 95% ДИ 0,38-0,91).

С учетом существенной неоднородности первичного анализа, был проведен анализ нескольких подгрупп. Наблюдалась заметно меньшая гетерогенность эффекта среди подгрупп пациентов с саркоматоидными признаками и положительной экспрессией PD-L1; каждая подгруппа продемонстрировала преимущество адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Тем не менее, сохранялась значительная гетерогенность, и корреляция в подгрупповых анализах, определяемых типом хирургического вмешательства и категорией риска заболевания, была слабой.

Недавние положительные результаты KEYNOTE-564 привели к одобрению пембролизумаба Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) [12]. Однако три последних исследования не смогли показать статистически значимого преимущества БРВ при использовании этого препарата [14-16]. Существенная неоднородность между исследованиями была связана как с клиническими различиями с точки зрения критериев включения, состава когорты и терапевтического вмешательства, так и со статистическими соображениями. Анализ подгрупп, направленный на устранение этой гетерогенности, показал, что пациенты с высокой экспрессией PD-L1 или саркоматоидными признаками имели преимущества при использовании адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.

Существует необходимость определения общей пользы адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при почечно-клеточном раке в свете многочисленных разрозненных исследований. Гетерогенность, наблюдаемая между адъювантными исследованиями, может быть объяснена различиями в исследуемых когортах (например, включение M1 NED в KEYNOTE-564 и IMmotion010 против отсутствия в Checkmate 914) или различиями в лекарственном средстве/мишени ИКТ (например, анти-PD-L1 против антипрограммируемого белка клеточной гибели 1 [анти-PD-L1]). Кроме того, переносимость лекарственного средства и другие факторы, которые могут повлиять на адекватную доставку лекарственного средства (например, 43% случаев прекращения приема, Checkmate 914), также могут способствовать этой неоднородности.

Важным аспектом адъювантной терапии при почечноклеточном раке является адекватный отбор пациентов, для которого было бы полезно использовать клинические модели прогнозирования риска и/или новые биомаркеры. В недавнем систематическом обзоре сравнивались показатели многочисленных прогностических моделей рецидива или выживаемости после хирургического лечения почки при данной нозологии. Для всех исходов модели, основанные только на клинических признаках на момент презентации, имели последовательно более низкую эффективность. Среди моделей, рассматривающих, например, раково-специфическую выживаемость, была показана высокая дискриминационная эффективность для моделей Zisman: Stage (стадия), Size (размер), Grade (агрессивность опухоли) and Necrosis (некроз) (SSIGN); Leibovich: патологическая стадия T, статус регионарных лимфатических узлов (N-стадия), размер опухоли, агрессивность опухоли (grade), гистологический некроз опухоли и некоторых других [5]. В настоящее время не существует рекомендуемых биомаркеров для прогнозирования локализованного почечно-клеточного рака, хотя некоторые из них, по-видимому, могут рассматриваться как перспективные. Было показано, что количество бесклеточной ДНК или циркулирующей опухолевой ДНК уменьшается после нефрэктомии [19-21]. Белки системы комплемента подавляют противоопухолевый иммунитет и имеются свидетельства, указывающие на потенциальную эффективность ингибирования комплемента при почечноклеточном раке [22]. Область разработки биомаркеров для локализованного почечноклеточного рака все еще находится на ранней стадии, и разработка маркеров может заложить основу для оптимизации отбора пациентов для адъювантной терапии ингибиторами контрольных иммунных точек после хирургического лечения.

Положительные результаты KEYNOTE-564 следует использовать для поддержки алгоритма лечения, включающего назначение адъювантной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек пациентам с экспрессией PD-L1≥1% и наличием саркоматоидной дифференцировки на фоне почечно-клеточного рака. Предыдущие исследования продемонстрировали более высокую экспрессию PD-1/PD-L1 при данном виде рака с саркоматоидными признаками, и этот подтип опухоли может быть более чувствителен к данному алгоритму лечения [23,24]. Предполагается, что имеющиеся на сегодняшний день результаты терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, помогут принимать решения по отбору пациентов в терапевтические группы пока ожидаются результаты текущих испытаний III фазы (RAMPART [NCT03288532]: дурвалумаб с/без тремелимумабом по сравнению с плацебо и трехкомпонентная часть CheckMate 914: однокомпонентный ниволумаб против ниволумаба плюс ипилимумаб против плацебо) [25,26].

Заключение. Выбор адъювантного пембролизумаба при почечно-клеточном раке остается за пациентом и врачом-клиницистом с учетом индивидуальной потенциальной пользы и риска. Кроме того, для окончательных выводов необходимы данные из исследований об общей выживаемости (особенно для KEYNOTE-564), которые до сих пор остаются незавершенными.

Вклад авторов. А.Ю. Павлов: написание и редактирование текста; А.Г. Дзидзария: подготовка и оформление таблицы; Р.А Гафанов: предложение идеи статьи; В.А. Самусевич: подготовка литературной справки; Э.Э. Мирзоев: написание и редактирование текста; А.О. Кортышкова: написание и редактирование текста; Ф.Э. Мирзоев: написание и редактирование текста.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.