Адъювантный и другие эффекты вакцины БЦЖ и ее влияние на эпидемиологию новой коронавирусной болезни COVID-19

Введение: уроки медицинской географии . Молниеносно распространившееся острое респираторное заболевание, вызванное коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) на конец августа 2020 г. было подтверждено почти в 2,5 млн случаев по всему миру. Зарегистрировано более 850 тыс. летальных случаев.

Отмечено, что заболеваемость COVID-19 и смертность от этой причины связаны с на-личием/отсутствием вакцинации бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ) в национальном календаре прививок и охватом ею населения (смертность оказалась значительно ниже в тех странах, где ввиду эпидемиологической ситуации долго осуществлялись и/или продолжаются массовые национальные программы иммунизации этой вакциной ‒ например, в Восточной Европе и ряде стран, ранее входивших в СССР, в Китае, Японии, Корее, Финляндии, в Южной Азии, некоторых странах Африки) [37, 53, 60]. Напротив, смертность от COVID-19 была значительно выше в странах, где БЦЖ вакцинация не входит и не входила в национальный календарь прививок или прекращена задолго до 2000 г. (США, Италия, Нидерланды, Бельгия, Испания, Швеция и др.), либо показана только пациентам в группе высокого риска.

Так, в близких по социально-экономическим условиям, уровню жизни, плотности населения, развитию здравоохранения, этническим стереотипам поведения и климато-географической характеристике Швеции, Финляндии и Норвегии ситуация весьма различается. В Финляндии, которая до 2006 г. обязательно прививала всех новорожденных, практически все взрослое население страны привито БЦЖ, группы риска прививают до сих пор, а смертность от COVID-19 составляет 60 на млн, при заболеваемости 1451 на млн. В Норвегии, практиковавшей обязательную прививку БЦЖ до 1995 г., и остающейся одной из 16 стран мира, применяющей ревакцинацию контингентов риска, заболеваемость COVID-19 чуть выше и составляет 1946 на млн, при смертности 49 на млн. В Швеции, отка- завшейся от обязательной вакцинации БЦЖ еще в 1975 г. и после 1986 г. никому не практиковавшей ревакцинацию, заболеваемость в 4,5 раза выше, чем у ближайших скандинавских соседей (8305 на млн), а смертность выше на порядок (576 на млн)! Могут возразить те, кто считает, что дело в тактической ошибке шведских медико-санитарных экспертов, по совету которых эта страна не ввела таких жестких карантинных мер, как соседи.

Но взглянем на другой конец Европы, где рядом находятся столь же близкие по социально-экономическим, культурно-этническим, природным и историческим условиям Португалия и Испания, придерживавшиеся сходной политики карантинных мер. В Португалии, которая всех прививала БЦЖ с 1965 до 2017 г. и продолжает прививать группы риска заболеваемость COVID-19 составляет 5600, а смертность ‒ 178 случаев на млн, а в Испании, никогда не практиковавшей обязательной вакцинации БЦЖ и прекратившей рекомендованную в 1981 г. (в Каталонии ‒ еще ранее, в 1974 г.), ‒ заболеваемость COVID-19 на сегодня составила 9744 случаев на млн населения, а смертность ‒ 620 на млн (причем, именно в Каталонии эпидситуация крайне сложна).

Среди полутора дюжин стран с наивысшей смертностью от COVID-19, мы находим практически все те, где массовая вакцинация БЦЖ никогда не практиковалась или давно отменена (Сан-Марино и Бельгия (1 и 3 места печального мартиролога), Андорра и Испания (4-5 места), Италия (7-е), Швеция (9-е), США (11-е), остров Син-Маартен (16), Нидерланды (19-е). Читатель не должен воспринимать иронически включение нами в этот список совсем небольших государств.

Авторы придерживаются точки зрения, что все жизни имеют значение. Тем более, что изучение медицинской географии COVID-19 в карликовых государственных образованиях дает интереснейший материал.

Небольшой карибский микроархипелаг Святого Мартина исторически разделили между собой две колониальные державы ‒ Франция и Нидерланды. При почти полной идентичности антропогенных и природных факторов на этом острове, законы и медико-санитарные нормы там действовали разные, такие же как в метрополиях. В Сен-Мартéне, как и во Франции, на родине вакцины БЦЖ, по закону эта прививка была обязательна для всех в течение 57 лет, а для работников здравоохранения ‒ целых 63 года, причем до 1990 г. проводили и ревакцинации, а стала она рекомендательной только в 2010 г. Но на расстоянии нескольких миль ‒ в Син-Мáртене все было как в Голландии: никогда не существовало ни обязательного вакцинирования БЦЖ, ни даже рекомендации применять эту вакцину. И вот, в настоящее время на нидерландской части территории показатель заболеваемости COVID-19 равен 10337, а смертности ‒ 396 на млн, а на французской, соответственно, 5494 и 129 на млн ‒ и это при открытой в течение многих лет границе и взаимной миграции населения с разным прививочным анамнезом [94].

Германия ‒ совсем не географический карлик, а флагман Евросоюза. В этой стране, где население в этно-культурном отношении распределено равномерно и повсеместно имеет в настоящее время равный доступ к медицинской помощи одинакового качества, медико-социальная политика в отношении профилактики туберкулеза кардинально отличалась между ее восточной и западной частями, вплоть до ее объединения в 1990 г. В ГДР массовая иммунизация БЦЖ началась с 1951 г. и была обязательной с 1953 до 1991 г., а рекомендованной оставалась в восточно-германских землях до 1998 г. В ФРГ лишь относительно короткий период времени практиковалась рекомендованная вакцинация БЦЖ (19551998), причем в 1975-77 гг. недобровольная вакцинация была законодательно исключена, а добровольная сведена к минимуму под влиянием выступлений в масс-медиа сторонников антипрививочного движения на фоне кардинально снизившейся пораженности населения туберкулезом. В результате, охват вакцинацией БЦЖ соответствующих поколений немцев на востоке был более 99%, а на западе ‒ в наиболее активные годы не превышал 20% и падал до 7%. Опубликованный J. Hauer et al. в разгар эпидемии в конце апреля 2020 г. региональный анализ заболеваемости и смертности от COVID-19 в разных федеральных землях Германии [40] показал с высокой степенью статистической значимости, что в восточно-германских землях заболеваемость новой коронавирусной инфекцией в 2,5 раза ниже, чем в западно-германских (p<0,0183), и это при одном из самых широких в мировой практике охватов населения тестированием на COVID-19. Что же касается смертности от этой причины, то она на востоке страны ниже, чем на западе более чем в 2 раза (p<0,0337). При этом демографически население территорий, составлявших ранее ГДР, старше, чем население западно-германских земель, а доля лиц старше 64 лет, считающихся группой риска по осложнениям COVID-19, в населении восточных земель Германии выше, чем западных.

Похожее исследование, сравнивающее бремя новой коронавирусной инфекции в разных частях мононациональной страны с регионально различным охватом детей вакцинацией БЦЖ только что опубликовано в Японии, и дало аналогичные немецким результаты [44].

Конечно, не все так просто и однозначно. Природа человека биосоциальна, а смертность и заболеваемость зависят и от многих факторов, не связанных с прививочным анамнезом: в обязательно прививавшей БЦЖ до 2015 г. Ирландии заболеваемость COVID-19 (5778 на млн) даже выше, чем в отказавшейся от обязательной вакцинации в 2005 г. Великобритании (4881 на млн). Но и в этом случае частота смертельных случаев в Ирландии (359) почти в 2 раза меньше, чем у соседей (611).

Соседние географически Ливан и Израиль по политике в области применения БЦЖ про- тивоположны. В первом эта вакцина никогда не применялась в обязательном порядке и не рекомендовалась к применению. Во втором вакцинирование БЦЖ было обязательным между 1955 и 1981 гг. и рекомендовано в группах риска поныне, к тому же существенная часть населения Израиля родилась и провела детство в странах, где была обязательная вакцинация БЦЖ. Тем не менее, зарегистрированные заболеваемость COVID-19 (2289 против 12177 на млн) и смертность от этого заболевания (соответственно, 22 и 97 на млн) – выше в стране, более приверженной применению БЦЖ, что говорит о важной роли иных факторов.

P. David и Y. Shoenfeld, анализируя ситуацию, указывают, что когортные исследования молодых людей в Израиле не подтвердили, что вакцинирование БЦЖ снижает риск заражения SARS-CoV-2, однако вакцинация БЦЖ, по их мнению, может снижать тяжесть течения новой коронавирусной болезни [27].

Наверху антирейтинга стран с самой высокой смертностью и заболеваемостью COVID-19 оказались и латиноамериканские государства, несмотря на то, что там действуют общенациональные программы иммунизации БЦЖ. Канада и США, хотя обе страны никогда не имели обязательной общенациональной БЦЖ-вакцинации и находятся вверху антирейтинга смертности, обусловленной данным недугом, существенно отличаются и по смертности от новой коронавирусной инфекции (241 на млн в Канаде ‒ 27 место в мире, и более, чем в 2 раза больше ‒ 561 на млн в США ‒ 11 место в мире), и по заболеваемости (3362 и 18386 на млн, соответственно). Впрочем, в Канаде очень разная региональная политика применения БЦЖ в разных провинциях и общинах, с обязательностью в северных районах страны и декретированным применением БЦЖ во франкофонном Квебеке до середины 1970-х годов, а медицина США исторически отличалась наибольшим скептицизмом по отношению к БЦЖ, разная в этих странах также система организации и степень равнодоступности квалифицированной медицинской помощи.

Декретированное применение БЦЖ и ревакцинация практиковались во всех государствах, входивших в СССР, в течение многих лет. Но сегодня они, например, Россия и Армения, сильно отличаются по рассматриваемым показателям (в Армении заболеваемость 14 659 на млн при смертности 293, в России – 6718 и 116 на млн, соответственно).

Эпидемиологические исследования в полиэтнических сообществах и больших городах с многорасовым населением, в целом, указывают на некоторую роль генетических, в частности ‒ этноспецифических факторов в определении резистентности к новой коронавирусной инфекции и степени риска ее тяжелого осложненного течения. В большинстве речь идет о том, что при проживании на одной территории и одинаковых уровне развития местной медицинской помощи и прививочном календаре ‒ для азиатских этносов риск чуть меньше, чем для европеоидов, а для негроидов и представителей этнических меньшинств он повышен. Обзор на эту тему был опубликован только что [72]. Возможно играют роль и разнонаправленная коэволюция коронавирусов и человека на территориях с разной фауной и более или менее длительными традициями сельскохозяйственной деятельности, мутации вируса, культурные традиции и гормонально-метаболические особенности представителей разных этносов [90].

Таким образом, сложное взаимодействие ряда факторов затушевывает, казалось бы, явные различия, и нерешенным актуальным остается вопрос о том, существует ли причинно-следственная связь между вакцинацией БЦЖ и уменьшением уровня смертности от COVID-19 [29]. Некоторые публикации на данную тему чрезмерно упрощают ситуацию, настаивая на безусловно позитивном эффекте вакцинации БЦЖ и не принимая во внимание очевидных различий в практике применения и используемых штаммах БЦЖ там, где эта вакцина внедрена в практику, и в сроках, про- шедших с момента отказа от нее, там, где она более не находится в арсенале здравоохранения, а также не комментируя явные различия эпидемиологической ситуации по COVID-19 в странах со сходной тактикой в отношении использования этой вакцины. Примером служит недавняя индийская публикация на эту тему, где подбор фактов широк, но статистическая доказательность недостаточна [81].

В обзоре, вышедшем в начале мая 2020 года, представлен анализ 13 статей по вопросу возможной корреляции вакцинации БЦЖ и тяжести течения пневмонии, вызванной COVID-19. Результат не предоставляет убедительных данных в пользу существенной корреляции, поскольку представленный анализ сводится к определению уровня смертности и сравнению календаря национальных прививок [34].

Однако работа А. Miller et al. [60], где страны были проранжированы по давности введения обязательной вакцинации БЦЖ, выявила убедительную обратную линейную зависимость: чем более ранние поколения жителей той или иной страны подвергались иммунизации БЦЖ, тем ниже зарегистрированные заболеваемость и смертность от COVID-19 в этом государстве. Это и понятно, если учесть, что именно для лиц старших возрастных групп данная инфекция представляет, по многим наблюдениям [80, 91], наивысшую опасность.

Турецкие авторы, сопоставив заболеваемость новой коронавирусной болезнью, смертность в популяции от нее и летальность среди заболевших ею по странам, практикующим или до недавнего времени практиковавшим массовую вакцинацию БЦЖ и по государствам, не делавшим этого ‒ в мире, в Европе, а также раздельно по Северному и Южному полушариям, пришли к выводу о статистически значимом протективном влиянии этой вакцинации. Интересно, что в странах Южного полушария, где естественный контакт с микобактериями более обычен, чем в странах Северного полушария Земли, влияние БЦЖ на заболеваемость COVID-19 не было стати- стически значимым, но и здесь проявлялось значимое снижение летальности у заболевших COVID-19 [71].

Наиболее, с нашей точки зрения, комплексное и взвешенное геоэпидемиологическое исследование с применением математических подходов, позволяющих учесть или нивелировать те различия между странами, которые не относятся к доминирующей в них практике применения БЦЖ, опубликовала совсем недавно международная группа исследователей M. Berg et al. [15].

Их вывод однозначен: применение БЦЖ приводит к уплощению кривых нарастания заболеваемости новой коронавирусной инфекцией и смертности от COVID-19 в тех странах, где это делалось, а декретированное обязательное применение ‒ к еще большему уплощению этих кривых на самом раннем этапе нарастания данных показателей. Страны, где прививка БЦЖ долго входила или входит в календарь обязательных национальных прививок, показали более низкий уровень заболеваемости и меньшее количество смертей от COVID-19, подтверждая гипотезу о том, что вакцина может служить триггером неспецифически усиленного иммунитета и способна повлиять на вероятность развития и тяжесть течения нового коронавирусного заболевания [15, 52].

Вакцина БЦЖ как адъювант и понятие «тренированного иммунитета». БЦЖ ‒ живая аттенуированная вакцина, а это означает, что ее штамм персистирует в клетках вакцинированного индивида и способен, в отличие от многих убитых и синтетических вакцин, мобилизовать оба известных пути процессинга и презентации антигенов ‒ и свойственный эндоцеллюлярным антигенам, зависящий от белков главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) 1-го класса, и типичный для антигенов, поступающих в антиген-представляющие клетки экзоцеллюлярно, и зависящий от белков ГКГС 2-го класса [4]. В результате и клеточный, и гуморальный специфический иммунитет активируются.

С момента введения в практику в 1921 году [17], БЦЖ является самой распространенной вакциной от Mycobacterium tuberculosis . Это единственная вакцина в мире с доказанной эффективностью против туберкулеза, во всяком случае ‒ диссеминированного, а также туберкулезного менингита. Наряду с противотуберкулезным действием, БЦЖ оказывает ряд других неспецифических эффектов широкого спектра: от повышения устойчивости к иным микобактериям (например, лепры и язвы Бурули) и патогенам не микобактериальной природы, до уменьшения количества аллергических реакций и стимуляции противоопухолевого иммунитета (например, при раке мочевого пузыря) [52].

Биологические субстраты подобных эффектов опосредованы, отчасти, различными механизмами адаптивного иммунного ответа, а также влиянием на инициирование врожденного иммунитета через эпигенетические механизмы, то есть индукцией так называемого «тренированного иммунитета» [65, 69, 91]. Тренированный иммунитет – новый термин, приобретающий популярность, но, возможно, ‒ избыточный для медицинского тезауруса. По сути, он отражает не что иное, как разновидность адъювантного эффекта: свойства того или иного вещества или фактора усиливать иммунные ответы на широкий круг антигенов, вне его собственной антигенной специфичности (от латинского adjuvare – помогать, содействовать). Основным направлением осуществления адъювантного эффекта служит модификация взаимодействий между иммунокомпетентными клетками, безотносительно к их клональной принадлежности [39].

Это обусловливает определенный паттерн неспецифического ответа иммунной системы, запущенный патогенами в ответ на вакцинацию БЦЖ.

Нет ничего нового под Луной, поэтому понятна отсылка комментирующих этот термин авторов к старым работам 1960-1970-х годов, где то же самое явление, еще не изученное с точки зрения его молекулярно-клеточных механизмов, именовали эффектом «сердитых макрофагов» [77]. Тренированный иммунитет как разновидность адъювантного эффекта имеет свои особенности. Прежде всего, этот термин адресуется не любым адъювантным, а очень ранним и продолжительным воздействиям на формирующуюся иммунную систему, что и обеспечивает неонатальное введение живой вакцины БЦЖ, создающее, по сути, симбиоз организма хозяина и вакцинного штамма микобактерий. Благодаря этому происходят эпигенетические изменения в регуляции экспрессии генома миелоидных клеток-предшественниц (а возможно, и других клеток иммунной системы ‒ в частности, лимфоидных элементов врожденных пулов и диффузных неинкапсулированных лимфоидных скоплений в слизистых оболочках), меняющие ход их дифференцировки. Триметилирование гистона 3 в ядрах этих клеток по 4-му лизиновому остатку в области хроматина, где локализованы гены, регулирующие NOD2-зависимые реакции врожденного иммунитета, ведет к большей доступности соответствующих генов для биорегуляторов, и перепрограммированию клеток на более эффективную продукцию ИЛ-6, ИЛ-1бета и ФНОальфа, а также повышенную экспрессию рецепторов, распознающих облигатные патогенные молекулярные паттерны, что меняет в дальнейшем дебютную фазу противоинфек-ционной защиты и способствует более активному интерфероновому ответу со стороны лимфоцитов [9, 56, 36, 46, 65, 69, 77]. Вместе с тем, под влиянием вакцинации БЦЖ продукция цитокинов T-регуляторов, в частности ИЛ-10, тоже возрастает [36, 87], что, по нашему мнению, особенно важно для сдерживания возможного стимулирующего влияния БЦЖ как адъюванта на аутоиммунитет (см. ниже).

«Тренированный иммунитет» может обеспечить антиген-независимую защиту от широкого спектра патогенов. Так, например, было доказано, что вакцина БЦЖ уменьшает смертность детей от инфекций, не связанных с микобактериями туберкулеза [24]. Сводку подобных данных, накопленных за годы применения вакцины БЦЖ в отношении разных «неадресных» патогенов, дает Р. K. Gupta [35]. Применение вакцины БЦЖ связано с общим снижением детской смертности, безотносительно к снижению частоты детского туберкулеза [91]. В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом эксперименте на добровольцах вакцинация БЦЖ снижала вирусную нагрузку и повышала резистентность при заражении желтой лихорадкой, изменяя соответствующим образом цитокиновый профиль вакцинированных лиц [9]. Она оказалась и действенным средством повышения противомалярийной резистентности как у детей стран Тропической Африки, так и в экспериментах на мышах [16].

Вакцина БЦЖ ‒ классический адъювант. Недаром, именно убитые микобактерии туберкулеза в минеральном масле использовали создатели вошедшего в практику экспериментальной иммунологии полного адъюванта Фрoйнда, Юлеш Фройнд и Кэтрин МакДермотт ‒ для получения сильного и выраженного неспецифического усиливающего иммунные ответы эффекта в своей прорывной работе 1942 г., представляющей веху в учении об адъювантах [32].

Вакцина БЦЖ запускает также адаптивный иммунный ответ и способствует развитию иммунологической памяти, которая состоит из антиген-специфических долгоживущих клонов Т- и В-лимфоцитов [8].

В связи с этим важно отметить, что между антигенами ее микобактерий и нового штамма коронавируса найден не просто антигенный перекрест, а настолько выраженная гомология белка капсида вируса SARS-CoV-2 и микобактериального антигена, общего для штамма M. bovis БЦЖ и ряда других микобактерий, что антитела к этому вирусному белку в 100% исследованных проб локализовали в тканях микобактериальные антигены, а специфичность распознавания микобактерий туберкулеза с помощью этих антител к возбудителю COVID-19 оказалась даже выше, чем у стандартного микробиологического теста окрашивания карболовым фуксином по Ци-лю-Нильсену, которым с XIX века выявляют микобактерии [66]!

Следовательно, не только тренированный врожденный иммунитет или адъювантный эффект БЦЖ, но и прямая реакция системы адаптивного иммунитета на иммунизацию вакциной, содержащей гомолог патогенетически значимого антигена SARS-CoV-2 вносит вклад в протективный эффект БЦЖ при новой коронавирусной инфекции.

Если в прошлом понятие иммунологической памяти связывали лишь с клетками, обладающими соматическим гипермутированием и высоким клональным разнообразием антиген-распознающих молекул, то есть лимфоцитами [11], то ныне ставится вопрос о существовании «смутной», то есть не столь прицельно дифференцированной иммунологической памяти и у клеток, обладающих лишь ограниченным клональным разнообразием и относящихся к системе врожденного иммунитета. Именно такая «память» при повторной инфекции патогенами со сходными патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) может усиливать ответ подобных клеток-носителей PAMP-рецепторов. К этому механизму, скорее всего, и обращается в некоторых своих эффектах, связанных с иммунитетом к немикобактериальным возбудителям, вакцина БЦЖ [74].

Помимо эпигенетической модификации репрессорных белков хроматина, важным аспектом «тренированного иммунитета» может оказаться индукция живым персистирующим в макрофагах штаммом БЦЖ стойких метаболических изменений в клетках системы врожденного иммунитета. Давно известно, что для эффективной противомикробной защиты эти клетки нуждаются в метаболической активации, прежде всего ‒ энергетического обмена, основанного на реакциях гликолиза и липидного метаболизма. Именно поэтому инсулинозависимый сахарный диабет 1-го типа, вызывающий энергетическую и субстратную депривацию клеток, располагающих исключительно или преимущественно инсулинозависимыми транспортерами глюкозы, в частности ‒ мезенхимальных элементов иммунной системы ‒ всегда характеризуется «синдромом ленивых фагоцитов» и иммунодефицитом (и служит фактором риска при COVID-19). Отчасти с этим же связан иммуностимулирующий эффект традиционных богатых липидами диет народов Крайнего Севера, в известной степени поддерживавший у аборигенов при традиционном образе жизни повышенную резистентность к респираторным инфекциям, что недооценивалось при попытках «осовременить» быт и питание этих народов в начальный период активного освоения советского и канадского севера [4]. В применении к рассматриваемой теме, важно отметить, что вакцина БЦЖ способствует именно таким метаболическим сдвигам в макрофагальных клетках (активации гликолиза, биосинтеза холестерина и трансформации глутамата в фумарат), которые участвуют и в метаболической активации этих клеток при противомикробной защите, и в М2-по-ляризации макрофагов [35]. Тренированный адъювантными воздействиями иммунитет инициирует защиту от ряда вирусов [9]. Большое значение в этом имеет палеоиммунная ветвь иммунитета, то есть врожденный иммунный ответ, в частности, защитные реакции, oбеспечиваемые моноцитами, макрофагами, естественными киллерами. Этот тип иммунного ответа является неспецифическим, может проявляться в ответ на тот или иной инфекционный агент и относительно независим от ответа клонально-специфических по отношению к патогену Т- и В-лимфоцитов, хотя влияет и на их функции [69].

Подобная «натренированность» иммунитета позволяет клеткам отвечать быстрее и эффективнее, особенно ‒ в ранней фазе, на ряд инфекционных агентов, включая бактерии, грибы, вирусы, простейшие [25, 69]. Вакцина БЦЖ ‒ не единственная форма воздействия, позволяющая «рассердить» или «натрени- ровать» клетки палеоиммунитета. Аналогичные эффекты есть у поливакцины против кори-свинки-краснухи, вакцины от японского клещевого энцефалита, а также галектинов и, предположительно ‒ противополиомие-литной живой вакцины [77, 90].

В экспериментах на мышах тренированный иммунитет доказал свою эффективность против Escherichia сoli , Listeria monocytogenes , Staphylococcus aureus , Citrobacter rodentum , Pseudomonas aeruginosa . У человека тренированные моноциты показали увеличение продукции интерлейкина-1бета, фактора некроза опухоли альфа, гамма-интерферона после стимулирования микобактериями туберкулеза, Staphylococcus aureus и Candida albicans . В экспериментальной модели желтой лихорадки индукция тренированного иммунитета значительно снизила уровни виремии. Основную роль в опосредовании этого эффекта играл прирост продукции ИЛ-1бета [9, 24].

Существуют исследования, доказывающие, что вакцина БЦЖ эффективна для предотвращения инфекций верхних дыхательных путей у людей пожилого возраста, в частности, на индонезийских когортах испытуемых [86]. Эта вакцина, способствуя Th1-зависимым ответам лимфоцитов, в противовес Th2-зависимым, также ассоциируется с уменьшением числа приступов аллергической бронхиальной астмы и других симптомов атопии у взрослых, чья иммунореактивность характеризуется наклонностью к продукции реагинов [48].

Ряд специалистов доказали, что вакцинация БЦЖ индуцирует перекрестно-реактивный иммунитет против нетуберкулезных заболеваний бронхолегочного аппарата и может использоваться для их профилактики и / или лечения в качестве средства профилактики или иммунотерапии [5]. Рекомбинантный вариант на основе БЦЖ rBCG-S1 может быть использован в качестве кандидата живой векторной вакцины против NIBV-вируса инфекционного бронхита [13].

Интраназальное назначение вакцины БЦЖ оказывало протективный эффект при инфек- ции вирусами гриппа. При этом эффект «тренированности» иммунокомпетентных клеток может длиться до 3 месяцев после вакцинации. Однако он практически полностью ослабевает через год после вакцинации [24]. С этим можно увязать меньшую восприимчивость к новой коронавирусной инфекции и меньшее число ее тяжелых случаев у детей, особенно ‒ раннего возраста. Эта особенность всесторонне рассмотрена в недавнем обзоре иранских педиатров [64]. Считается, что, помимо особенностей онтогенетического становления иммунной системы, как иммунизация БЦЖ и некоторыми другими вакцинами, так и ранний контакт с микобактериями животных в соответствующей среде обитания могут обеспечивать повышение резистентности к COVID-19, но именно детям с их формирующейся иммунной системой и только на определенный период [55, 64, 74].

Важно в свете этого, что исследование [15] показало, что уплощение кривых распространения новой коронавирусной инфекции и роста смертности от нее сильнее всего сказывается в странах, практикующих именно ревакцинации БЦЖ.

Так, и в Иране, и в Белоруссии, Казахстане, Узбекистане, Туркмении, Таджикистане – вакцинация БЦЖ после рождения входит в обязательный национальный календарь прививок. Но Иран еще в 1990 г. отменил ревакцинацию БЦЖ в 4-6 лет, Таджикистан перестал ревакцинировать БЦЖ в 1992 г., а Белоруссия и Узбекистан (в 7 и 14 лет), как и Казахстан (в 6 и 12 лет), и Туркмения (в 6-7 и 15 лет) до 2011 г. практиковали по 2 ревакцинации БЦЖ, в дополнение к проводимой после рождения. Стран, рекомендующих 3 вакцинации БЦЖ, в мире на 2011 г. оставалось всего 4 (вышеназванные). При этом в Узбекистане, в XX веке стоявшем в авангарде мировой борьбы с туберкулезом, до 1997 г. после неонатальной прививки ревакцинаций БЦЖ проводили целых 5 (в 12, 15, 20, 25 и 30 лет) [93]. Таким образом, в странах, ранее входивших в СССР, особенно ‒ в названных, существует мощная прослойка лиц, многократно ревакцинированных БЦЖ, среди взрослого населения. Из таблицы 1, сравнивающей эпидемиологические показатели пандемии COVID-19 в вышеназванных государствах и стране сравнения, никогда не применявшей БЦЖ, можно видеть, как это отразилось на эпидситуации. Впрочем, и здесь действуют, вероятно, и иные разнонаправленные факторы, чтобы это продемонстрировать, мы включили исторически близкий к другим республикам Средней Азии, а этнокультурно и в области тактики применения БЦЖ ‒ близкий к Ирану Таджикистан, где эпидемиологические показатели пандемии COVID-19, тем не менее, намного лучше иранских.

Вспоминается положение одного из основоположников медицинской географии ‒ академика А.П. Авцына [3], настаивавшего, что в области изучения реактивности человека односторонний социологизаторский подход бесплоден. Именно такой подход, на наш взгляд, часто имеет место при сравнении геоэпидемиологии новой коронавирусной инфекции в разных регионах в публикациях масс-медиа и даже в оценках тех экспертов, которые трактуют ту или иную картину в определенной стране в зависимости от имиджа этой страны в их глазах. Характерным примером служит письмо итальянских специалистов, которые посчитали ранние сообщения о протективной роли вакцинации БЦЖ, по их собственному выражению, спекулятивным «шумом из ничего», на том лишь основании, что активно применявшие вакцинацию европейские страны ‒ это «за исключением Португалии, Восточная Европа», а там и население моложе, и путешествуют меньше, и меньше как плотность населения, так и степень урбанизации [18].

Между тем, тактика здравоохранения, будучи социальным процессом, имеет долгосрочные объективные биологические последствия, о которых не надо забывать, даже если эксперт по разным причинам не склонен доверять национальной статистике того или

Тактика применения вакцинации БЦЖ и эпидемиологические показатели пандемии COVID-19 в некоторых странах, по данным [93-96].

Таблица 1

Страна	Тактика применения БЦЖ в прошлом	Тактика применения БЦЖ на 2011 г. (и позже — при доступности сведений)	Заболеваемость COVID-19, случаев на млн населения	Смертность от COVID-19, случаев на млн населения
США	Никогда не применялась	Не применяется	18386	561
Иран	Вакцинация на 1 году жизни, 1 ревакцинация (до 1999 г.).	Вакцинация на 1 году жизни, без реакци-наций	4395	252
Белоруссия	Вакцинация в неонатальный период, 2 ревакцинации	Вакцинация в неонатальный период, 2 ревакцинации	7551	71
Казахстан	Вакцинация в неонатальный период, 2 ревакцинации	Вакцинация в неонатальный период, 2 ревакцинации	5603	81
Узбекистан	Вакцинация в неонатальный период, 5 ревакцинаций (до 1997 г.)	Вакцинация в неонатальный период, 2 ревакцинации	1214	9
Таджикистан	Вакцинация в неонатальный период, 1 ревакцинация (до 1992 г.)	Вакцинация в неонатальный период	886	7
Туркменистан	Вакцинация в неонатальный период, 2 ревакцинации	Вакцинация в неонатальный период или на 1 году жизни, 2 ревакцинации (с 2017 г. – одна)	0	0

иного государства или критически оценивает его медико-санитарную политику.

Поскольку эффект тренированного иммунитета быстро развивается и длится ограниченное количество времени, он представляет собой хороший инструмент для запуска неспецифической защиты от патогенов, в моменты, когда специфическая вакцина недоступна или не разработана, например, во времена начала пандемии [8]. Но ряд исследований показал, что неонатальная вакцинация БЦЖ уменьшает у подростков вероятность трансформации аллергического ринита в атопическую бронхиальную астму, что говорит об относительной долгосрочности неспецифического влияния БЦЖ на иммунореактивность. Кроме того, вакцинация БЦЖ при рождении коррелирует с уменьшением патологической пораженности взрослых бронхиальной астмой [24].

Учитывая, что вакцина БЦЖ индуцирует неспецифический тренированный иммунитет, можно определить ее роль как немаловажную в более благоприятном развитии эпи- демического процесса при пандемии новой коронавирусной инфекции в ряде стран [15, 24-26, 60].

БЦЖ, аутоиммунитет и COVID-19: неоднозначное взаимодействие. Следует помнить, что адъюванты усиливают иммунные реакции в широком диапазоне, не исключая и аутоиммунитет. Поэтому под адъювантными воздействиями усиливаются и аутоиммунные процессы, причем у генетически предрасположенных лиц они при этом могут выходить за рамки естественного физиологического аутоиммунитета и обусловить риск аутоиммунных заболеваний [27]. В 2011 г. введено понятие «аутоиммунный синдром, вызванный адъювантами», и с тех пор международный регистр случаев этого синдрома расширился и включает на 2019 г. более 500 случаев [87].

БЦЖ как адъювант не является исключением. Еще в 1988 г. И. Шенфельд и Д. А. Айзенберг, рассмотрев вопрос о взаимоотношениях микобактерий и аутоиммунитета, пришли к выводу, что и возбудитель туберкулеза человека, и вакцинный штамм БЦЖ способны перекрестно индуцировать аутоиммунные взаимодействия, повышать уровень аутоантител к ряду неорганоспецифических антигенов, включая ядерные антигены и ревматоидные факторы, коллаген, белки цитоскелета, а также к тироглобулину, сперматозоидам и эритроцитам, что особенно значимо для генетически наклонных к усиленным иммунным ответам лиц. Отмечена провокация артрита с аутоиммунным компонентом как при туберкулезе, так и у некоторых применявших БЦЖ для лечения рака мочевого пузыря пациентов, моноклональные антитела к двуспиральной ДНК человека перекрестно взаимодействуют с гликолипидами и фосфолипидами микобактерий [82]. Было описано несколько случаев явных аутоиммунных заболеваний, в частности ‒ артритов и синдрома Рейтера, спровоцированных лечением рака мочевого пузыря с помощью БЦЖ-терапии [80]. Казалось бы, в свете накопленных за 2020 г. сведений о явном и патогенетически значимом участии аутоиммунных процессов в развитии тяжелых форм COVID-19, подытоженных в недавнем обзоре, содержащем, помимо обширной сводки клинических случаев, и оригинальные данные авторов об антигенном перекресте вируса SARS-CoV-2 и некоторых аутоантигенов человека, и полученные ими при аутопсии доказательства лимфоцитарной инфильтрации ряда органов, в том числе ‒ жизненно важных ‒ у жертв тяжелого COVID-19 [29], цитированные выше ранние публикации о провокации аутоиммунитета вакциной БЦЖ и микобактериями должны свидетельствовать о несостоятельности предложений о протек-тивном применении этой вакцины при новой коронавирусной болезни. Однако с тех пор появились сведения, позволяющие заключить, что взаимоотношения БЦЖ и аутоиммунитета далеко не так однозначны, как у ряда других адъювантов, всегда провоцирующих практически любые аутоиммунные процессы. БЦЖ в контексте влияния на аутоиммунные заболевания ‒ это «палка о двух концах». У нее, как и у содержащего микобактерии туберкулеза полного адъюванта Фройнда, выявлены в эксперименте и клинике как провоцирующие, так и защитные, и даже лечебные эффекты при разных аутоиммунопатиях! Это детально рассмотрено в недавнем обзоре [91]. В частности, изучаются лечебные и протектив-ные эффекты БЦЖ при экспериментальном и клиническом аутоиммунном сахарном диабете 1-го типа и рассеянном склерозе. Причем, если у людей результаты противоречивы, то в эксперименте на грызунах защитное и лечебное действие БЦЖ при вышеназванных аутоиммунопатиях доказано [48]. Характерно, что и здесь прослежен значимо больший анти-риск эффект ревакцинаций БЦЖ, по сравнению с однократной вакцинацией ‒ по отношению к развитию инсулинозависимого сахарного диабета – в только что завершенном эпидемиологическом исследовании на когортах израильских девушек-призывников [45]. Вместе с тем, не опровергнута и роль БЦЖ как провокатора некоторых других ауто- иммунопатий: так, несомненна возможность индукции БЦЖ-зависимых артритов и остеита, а также патогенетическое родство эритемы при БЦЖ-вакцинации и проявлений аутоиммунной болезни Кавасаки [91].

Еще более убедительные данные, начиная с середины 1990-х годов, накоплены о защитном и лечебном действии содержащего микобактерии полного адъюванта Фройнда при аутоиммунном экспериментальном инсулинозависимом сахарном диабете: он предохраняет NOD-мышей и крыс линии BB от развития спонтанного аутоиммунного инсулита с участием ряда цитокинов и естественных киллеров, вероятно, уничтожающих аутореактивные клоны, а также способствует регенерации островков Лангерганса, тормозя апоптоз их бета-клеток [30, 41, 51]. В последнее время показано, что полный адъювант Фройнда может перенаправлять пути миграции аутореактивных Т-лимфоцитов из ЦНС в лимфоузлы при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите, препятствуя развитию и этого аутоиммунного недуга, модели рассеянного склероза [68]. При этом не следует забывать, что описаны случаи тяжелых мультисистемных аутоиммунных поражений у лиц, случайно инъецировавших себе полный адъювант Фройнда [88].

Выше упоминалось о вероятном наличии в патогенезе COVID-19 аутоиммунных звеньев. Видимо, и в отношении новой коронавирусной инфекции действие БЦЖ на аутоиммунные звенья патогенеза может оказаться не патогенным, а саногенным.

Существует обширная литература, доказывающая, что многие аутоиммунные заболевания повышают риск развития онкологических болезней, прежде всего ‒ исходящих из самих лимфоидных клонов, то есть лимфом и лимфолейкозов. С точки зрения общей патологии, здесь воспроизводится типовой для многошагового канцерогенеза путь от гиперплазии клонов, через их дисплазию при дополнительном соматическом мутировании ‒ к неоплазии, в том случае, если такое мути- рование затрагивает экспрессию онкогенов и антионкогенов. Увы, но чтобы осуществлять противоопухолевый иммунитет лимфоциты сами должны гипермутировать (в том числе, на стадии конечной антиген-зависимой дифференцировки), подвергаясь риску неоплазии, а это классический «голливудский» случай, когда эффективный шериф, гоняющий плохих парней, сам вынужден быть немного плохим парнем. Многие химические адъюванты, в том числе ‒ силикон, минеральные масла, тяжелые металлы увеличивают риск аутоиммунных заболеваний, в том числе и тех, которые приводят к лимфомам, и описаны многочисленные клинические случаи лимфом после воздействия адъювантов (в том числе — вакцинных), на фоне спровоцированных последними аутоиммунопатий. Существует даже редкая разновидность лимфомы (крупноклеточная В-лимфома), описываемая, как правило, у лиц, имеющих силиконовые протезы. Небезгрешны в этом отношении и некоторые живые патогены, оказывающие адъювантоподобный эффект и запускающие поликлональную иммуностимуляцию, например – вирус Эпштейна-Барр, связанный с риском лимфомы Ходжкина. Сводку этих фактов и развернутый анализ связи между аутоиммунными и опухолевыми процессами мы дали в недавних статьях [3, 89].

Но вакцина БЦЖ и в этом отношении проявляет отличия от других адъювантов. В ряде исследований на большом материале в европейских, американских и североафриканских популяциях показано, что неoнатальная вакцинация БЦЖ снижает риск развития лимфобластного лейкоза у детей. Этот феномен изучается уже почти полвека. Лимфобластный лейкоз и лимфомы чаще встречаются у не вакцинированных БЦЖ детей, чем у вакцинированных. В контексте рассмотренной выше геоэпидемиологии COVID-19 в восточной и западной частях Германии, упомянем публикации, где показано, что частота лим-фолейкоза у детей в ГДР была ниже, нежели в ФРГ, а за 30 лет после объединения немец- ких государств и унификации политики применения БЦЖ восточные федеральные земли, к сожалению, повысили частоту педиатрического лимфолейкоза до уровня, свойственного западным землям [40, 63, 76, 83].

Итак, вакцина БЦЖ – адъювант, но по взаимоотношениям с аутоиммунитетом ‒ не вполне обычный. По неясным причинам, возможно, в силу комплексности своего воздействия и «симбиотического» характера взаимоотношений живых бактерий и организма, обращаясь к механизмам контроля иммунного ответа, в том числе ‒ Т-регуляторным лимфоцитам и цитокиновой сети (см. ниже), она не просто усиливает все виды иммунитета, а модулирует его. При этом риск некоторых аутоимму-нопатий от вакцинации БЦЖ не повышается, а снижается, то же можно сказать в отношении лимфоидных неопластических процессов. Для других адъювантов это не характерно.

Возможные саногенные механизмы действия БЦЖ. На основе опыта вакцинотерапии БЦЖ в онкологии, известной с 1976 г., предполагается, что вакцинация БЦЖ может влиять на патогенез и тяжесть течения COVID-19 через те же звенья, которые участвуют в ее противоопухолевом действии [67].

При раке мочевого пузыря вакцина БЦЖ уже более 40 лет используется местно для лечения злокачественной опухоли и стала препаратом выбора. В моче у пациентов, получающих лечение, были обнаружены моноциты/ макрофаги и Т-лимфоциты, которые являлись показателями текущего иммунного ответа в стенке мочевого пузыря. После внутрипу-зырного введения вакцины БЦЖ была обнаружена местная иммунологическая реакция в виде повышения количества гранулоцитов, моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов [28].

Как исполняя программу, диктуемую вирусом, так и находясь под влиянием онкогенов и онкобелков, зараженные вирусной инфекцией, либо неопластически трансформируемые клетки имеют метаболически и информационно много общего, что принципиально обосновывает идею «перенацеливания» не- которых лекарств из арсенала онкологии на противостояние новой коронавирусной инфекции, причем терапевтическое применение БЦЖ расценивается как один из самых многообещающих примеров такого перенацеливания [22].

Предположительно, наиболее выраженные саногенные эффекты вакцины БЦЖ вне фтизиатрической патологии связаны с активацией врожденной иммунной системы, в частности, ее клеточного звена [56]. Инициирование местного мукозального иммунного ответа вакциной БЦЖ особенно эффективно для защиты от инфекционных заболеваний, при которых входные ворота и патогенез связаны со слизистыми оболочками (сальмонеллез, ВИЧ-инфекция, туберкулез, ОРВИ). У морских свинок были изучены иммунные ответы после вакцинации БЦЖ через верхние дыхательные пути и при интрадермальных инъекциях. Результаты показали, что аэрогенные пути введения БЦЖ вызывали более эффективную активацию бронхоальвеолярных макрофагов и последовательно улучшали защитные механизмы против вирулентной нагрузки Mycobacterium tuberculosis . Респираторный, а в особенности оральный путь вакцинации (который, кстати, был исторически первым, избранным авторами вакцины), провоцировали не только системный, но и существенно более явный местный иммунный ответ, по сравнению с интрадермальным. Иммунизация мышей рекомбинантной вакциной БЦЖ инициировала продукцию иммуноглобулина А, который был определен, как в сыворотке крови, так и в секрете тонкого кишечника [33].

Для инфекции, вызванной COVID-19, входными воротами также служат верхние дыхательные пути. Следовательно, инициирование иммунного ответа на слизистых с помощью клеточного иммунитета, активированного вакциной БЦЖ, может стать одним из факторов резистентности и способствовать облегчению течения заболевания. На сегодня эти и подобные механизмы усиления иммун- ного ответа вакциной БЦЖ изучаются как защитные при инфекции COVID-19 [50].

При раке развивается иммунодефицит и снижается продукция гамма-интерферо-на. Но, и у здоровых доноров, и на фоне онкологического заболевания ‒ цитоскелет БЦЖ, по данным исследования [59], оказался в состоянии через Toll-подобные рецепторы 2-го и 4-го типов активировать дифференцировку моноцитов в макрофаги и незрелых дендритных клеток ‒ в зрелые антиген-пред-ставляющие. При этом повышалась, хотя и не до уровня группы контроля, продукция гамма-интерферона, снижалась продукция иммуносупрессорного ИЛ-10, а соотношение ИЛ-12 и ИЛ-18 изменялось в сторону первого, что расценивается как проявление опосредованной стимуляции интерферонообразо-вания в лимфоцитах, через цитокины клеток врожденного иммунитета. Таким образом, вакцина БЦЖ через стимулирование Toll-подобных рецепторов может опосредованно, через макрофаги и антигенпредставляющие клетки способствовать индукции гамма-ин-терферона лимфоцитами, что немаловажно с точки зрения патогенеза COVID-19, при котором вирусом блокируются защитные механизмы интерферонообразования в клетках-мишенях [53].

Патогенез острого респираторного дис-тресс-синдрома и интерстициальной пневмонии, вызванной COVID-19, характеризуется гиперактивацией макрофагов без должного интерферонового ответа лимфоцитов, что ведет к нарушению барьерности воспаления и развитию избыточного системного действия его медиаторов, в частности, цитокинов, факторов комплемента и других элементов сторожевой полисистемы крови, к гипер-ферритинемии, системному избытку ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-18), нарушению под их влиянием реологических свойств крови и микроциркуляции, в частности – перфузии легких, а также формированию диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Эффективность дыхания в шоковом легком резко падает, формируются гипоксия и полиорганная недостаточность. Все это усугубляется способностью вируса напрямую повреждать эндотелий и источники сурфактанта – альвеоциты [58, 80, 91]. Учитывая патогенез тяжелого течения COVID-19, с его цитокиновым штормом и синдромом гиперактивации макрофагов, можно полагать, что вакцинация БЦЖ, за счет индукции гамма-интерферона, модулируя цитокиновые взаимодействия, способна снизить вероятность фатального развития событий.

Несколько исследований вакцины БЦЖ на мышах определили возможные нейроим-мунные аспекты ее иммуномодулирующего влияния. После интраперитонеальной инъекции БЦЖ, спустя 13 дней, у мышей в правом и левом полушариях мозга были определены уровни норадреналина, дофамина и серотонина. Норадреналин определялся в обоих полушариях, но значительное увеличение его количества наблюдалось только в правом. Степень нарастания уровня норадреналина коррелировала со способностью лимфоцитов пролиферировать [26], что кажется патогенетически значимым ввиду наличия лимфопении, связанной с тяжелым течением COVID-19 [91]. В другом исследовании мышей вакцинировали БЦЖ, а затем заражали различными вирусами. В большинстве случаев мыши, вакцинированные БЦЖ, проявляли значительно более высокую устойчивость к этим инфекциям, чем контрольные мыши (общая выживаемость у контрольных составила 18%; а у мышей, вакцинированных БЦЖ, ‒ 41%). Повышение резистентности после вакцинации БЦЖ было особенно заметно при инфекциях вирусами энцефаломиокардита, простого герпеса типа 1 и гриппа А2. Интеркуррентное заражение БЦЖ-инокулированных мышей несмертельными дозами вирусов не отменяло их устойчивости к последующему заражению летальными дозами неродственного вируса [31]. Последнее заставляет предположить участие неспецифической, вероятнее всего – интерфероновой противовирусной защиты, что вполне корреспондируется с гипотезой о неспецифическом защитном эффекте БЦЖ-вакцинации при новой коронавирусной инфекции.

Активация иммунной системы была отмечена в ответ на вакцинацию БЦЖ детей в возрасте от рождения до 1,5 месяцев – происходило усиление клеточного иммунитета и выработки гамма-интерферона [85].

Ряд исследований говорит о том, что микобактерии вакцины БЦЖ напрямую активируют классический лектиновый и альтернативный пути комплемента, в результате чего фактор С3b фиксируется на поверхности микобактерии [19].

В некоторых южноафриканских исследованиях при сопоставлении ответа клеток иммунной системы у новорожденных, защищенных от туберкулеза прививкой БЦЖ и заболевших туберкулезом, несмотря на вакцинацию, было замечено, что вакцина БЦЖ способствует индукции CD8+ Т-лимфоцитов у прививаемых ею новорожденных, а также стимуляции дифференцировки FoxP3+ Т-регуляторных клеток (что важно в аспекте аутоиммунных звеньев патогенеза COVID-19 и объяснения отличий эффектов БЦЖ при аутоиммунопатиях от других адъювантов ‒ см. выше). При этом ответ детей с успешно созданным противотуберкулезным иммунитетом отличался либо активацией продукции гамма-интерферона, либо продукта Т-регуляторов ИЛ-10, и эти реакции наступали альтернативно, а не в сочетании [38]. Было также доказано, что вакцина БЦЖ стимулировала производство лимфоцитами гранулизина и перфорина [78]. Все названные механизмы представляются потенциально саногенными при новой коронавирусной инфекции, ввиду вышеупомянутых особенностей ее патогенеза.

БЦЖ и медицинское сообщество разных стран: уроки истории. Как и многие великие медицинские прорывы, создание вакцины БЦЖ стало результатом смелых эмпирических поисков, не имевших детального теоретиче- ского обоснования. Это детище медицины континентальной Европы, недооцененное в свое время за пределами евразийского континента. Автор самой идеи ослабить туберкулезных бактерий, чтобы получить вакцину ‒ военно-морской врач Леон Шарль Альбер Кальметт (1863-1933) и ветеринар Жан-Мари Камиль Герен (1872-1961) (рисунок 1) начали работу над созданием живой вакцины на основе аттенуирования штамма Mycobacterium bovis в филиале Института Пастера во французском Лилле еще в 1900 г., перевивая штамм на картофельно-глицериновом агаре.

Рисунок 1. Жан-Мари Камиль Герен (слева) и Леон Шарль Альбер Кальметт.

После нескольких лет относительно безуспешных попыток снизить его вирулентность (по некоторым данным ‒ под влиянием идеи, которой поделился с ними норвежский ветеринар Кристиан Фейер Андворд (1855-1934), ранее заметивший, что контакт с больными коровами дает у людей слабоположитель- ную туберкулиновую пробу без клинически значимой инфекции туберкулезом), в 1908 г. ученые добавили в среду культивации бычью желчь, что позволило к 1913 г. получить штамм с сильно сниженной вирулентностью. Дальнейшую работу и клинические испытания сильно задержали Первая Мировая война, немецкая оккупация Лилля и экономические трудности с дефицитом сырья для приготовления этой среды, но благодаря организационной помощи коллег: немецких военных ветеринаров к 1919 г., после 230 пересеиваний искомая культура, не вызывавшая туберкулеза у животных, была получена. В 1921 г. сотрудники Кальметта и Герена ‒ Бенджамен Вейль-Галлэ (1875-1958) и Раймон Тюрпен (1895-1988) на свой страх и риск, не скованные решениями отсутствовавших в ту эпоху этических комитетов ‒ применили впервые вакцину БЦЖ, изначально разработанную для ветеринарной практики, у человека: с целью профилактики туберкулеза у новорожденного, родившегося от больной туберкулезом матери, умершей в родах [17, 54, 98]. Уже в 1927 г. шведский педиатр Карл Нёслунд показал на большом статистическом материале, что вакцинация БЦЖ снижала в несколько раз детскую смертность, чем способствовал ее общественному признанию [34]. Ввиду этих исторических обстоятельств, именно Франция и скандинавские страны, с доверием отнесшиеся к первым статистическим данным авторов об эффективности и безопасности вакцины, стали ее активно применять.

Поскольку ключевой фигурой в Институте Пастера до 1916 г. был российский ученый Илья Ильич Мечников (1849-1916), плеяда российских учеников которого прошла школу этого учреждения [2], сильные научно-профессиональные и личные связи французских и российских сподвижников И. И. Мечникова предопределили тот факт, что СССР в лице одного из ближайших учеников И. И. Мечникова, создателя и председателя Комиссии Наркомздрава по вакцинам и сывороткам Льва Александровича Тарасевича (1868-1927), получил лично от А. Кальметта оригинальный прототипный штамм БЦЖ уже в 1925 г. В нашей стране он известен, как БЦЖ-1, затем на его основе был создан штамм БЦЖ-М. Внимание Советской власти к профилактической медицине и новаторский дух советской научной, культурной и общественной жизни конца 1920-х годов предопределили начало массового применения БЦЖ в СССР уже в 1928 г., а к 1962 г. СССР стал страной с декретированной обязательной неонатальной вакцинацией БЦЖ, повлияв в этом отношении на все евразийские государства, находившиеся в сфере его культурно-политического влияния ‒ от ГДР до Китая, и передав после своего самороспу-ска эту тактику применения БЦЖ на то или иное время всем постсоветским странам [98].

Между тем, поскольку вакцина БЦЖ никогда не была клонирована и не представляет собой стандартного моноантигена, а генетическая стабильность живого аттенуированного штамма не абсолютна, в мире применяется несколько разных штаммов БЦЖ, в том числе и полученных после 1925 г. Они отличаются генетически, а также неодинаковы по иммуногенности и спектру побочных реакций. Так, «старые», то есть возникшие до 1925 г. штаммы ‒ российский, японский, болгарский и бразильский-Моро имеют генетический регион RD-2, а более молодые ‒ современный пастеровский, копенгагенский, Глаксо-Эванс и другие ‒ его утратили. Наиболее широко в мире распространены российско-болгарская, датская и японская версии вакцинного штамма БЦЖ. Вопрос о том, какой из них в большей или меньшей мере влияет на резистентность к COVID-19 остается открытым, но гетерогенность применяемой вакцины БЦЖ, безусловно, вносит дополнительную сложность в межрегиональные сравнения ее влияния на течение коронавирусной пандемии [54, 98].

Вероятно, в силу различий применявшихся в разное время и в разных местах версий вакцины, а еще более ‒ под влиянием субъективных и случайных факторов, а также ненаучных обстоятельств, влияющих на общественное мнение, социальное признание БЦЖ во многих частях мира сильно задержалось или не произошло вообще.

В Британии ко всему, исходящему из-за Ла-Манша (то есть, конечно же, Английского Канала!), всегда относились со здоровым скептицизмом, не стала исключением и французская вакцина. Ее введению в практику помешала позиция авторитетного микробиолога М. Гринвуда, выступившего в 1928 г. с резкой критикой методологии статистических исследований А. Кальметта в «высоко-импактном», как сказали бы в наше время, «British Medical Journal» [34].

В Германии последствия Великой войны тоже не способствовали сохранению связей с французской наукой, тем более, что именно немецкие ученые исторически были весьма активными оппонентами как Л. Пастера, так и И. И. Мечникова, создателей того института, откуда пришла новая вакцина [2]. Фатальным для административно-общественной репутации БЦЖ в Германии стал инцидент 1930 г. в Любеке, где из-за халатности двух врачей местной лаборатории препарат вакцины был загрязнен вирулентными микобактериями, и 250 привитых БЦЖ новорожденных заболели туберкулезом, причем 73 из них погибли в первый же год. Разбирательство шло 2 года. Оправдавшее разработчиков и производителей БЦЖ решение комиссии уже не смогло повлиять на мнение масс, а ксенофобские интерпретации этого ужасного события после 1932 г. закрепила нацистская пропаганда.

В США С. А. Петрофф и соавторы в крупнейшем фтизиатрическом центре ‒ Санатории Трюдо, анализируя в 1929 г. образец, присланный А. Кальметтом, нашли в нем вирулентные бактерии туберкулеза [73], что практически похоронило перспективы скорого внедрения новинки за океаном. К вопросу ее массового внедрения в англо-саксонском мире вернулись только после II Мировой войны. И вновь данные когортных исследований оказались разными в разных странах, свидетельствуя о значительной эффективности в Великобритании и о ее отсутствии ‒ в США. Предполагается, что так получилось в силу методологических различий (разные штаммы вакцины, более строго подобранный по возрасту британский контингент, использование в американском исследовании популяций, проживающих в регионах, где население нередко имеет естественный контакт с животными-источниками микобактерий) [54]. В период «холодной войны» скептицизм американских властей в отношении БЦЖ мог подогревать и факт ее популярности у идеологических антиподов ‒ в СССР и его странах-сателлитах.

Задуманное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) широкомасштабное когортное проспективное исследование эффективности БЦЖ у детей в районах Индии с разным бременем туберкулеза (на юге и на севере) в 1970-х годах, фактически, было редуцировано из-за сложной социально-политической обстановки на севере полуострова Индостан и не дало научно состоятельных результатов, вероятно, из-за методологических погрешностей при сопоставлении групп [54].

Так или иначе, но сложилась разная политика национальных систем здравоохранения по отношению к БЦЖ, так никогда и не унифицированная усилиями ВОЗ. И теперь мы можем полагать, что это имело далеко идущие и неожиданные последствия для хода пандемии совсем другой инфекции в разных частях мира.

Руководивший созданием вакцины БЦЖ А. Кальметт номинировался на соискание Нобелевской премии за период с 1907 по 1933 гг. целых 77 раз, но так ее и не был удостоен, а его соавтор К. Герен за период 1928-1950 гг. выдвигался на соискание премии 6 раз ‒ и тоже ее не получил [98].

Возможно, сложись иначе социальная судьба изобретения А. Кальметта и К. Герена в некоторых странах, задававших тон в мировой медицине на протяжении последних 100 лет, эти врачи стали бы Нобелевскими лауреата- ми, а почти через столетие были бы спасены от новой коронавирусной болезни десятки тысяч прервавшихся жизней…

Среди семи смертных грехов медицины, на которые указал в своей знаменитой критической статье британский ученый-медик Ричард Эшер (1912-1969) ‒ «обскурантизм, леность и заурядная тупость» [10]. Не исключено, что история применения и отвержения БЦЖ и ход пандемии COVID это еще раз проиллюстрируют…

Сейчас часто приходится слышать мнение, что пандемия COVID-19 приведет к ломке многих социальных стереотипов, общественных догм и мифологем. На наш взгляд, одна из догм, которые рухнут при общественном осознании ее хода и последствий ‒ это неколебимая уверенность, что в странах золотого миллиарда все, связанное с человеком, его потребностями и охраной его здоровья всегда лучше, чем в развивающихся странах. Те системы здравоохранения, которые привыкли гордиться своими достижениями, должны посмотреть на себя критически, а опыт тех стран, которые в цивилизационном отношении развивались иначе, чем ведущие державы евро-атлантического мира, содержит ряд ценных непреходящих достижений.

Многое в отношении практики применения БЦЖ в «коронавирусную» эпоху определят результаты клинических испытаний эффектов, оказываемых БЦЖ-вакцинацией на подверженность COVID-19.

Клинические испытания специфических вакцин от COVID-19, вероятно, должны учитывать наличие или отсутствие в прививочном анамнезе испытуемых контингентов вакцинации и ревакцинации БЦЖ и ограничиваться III фазой для экономии времени [9, 10]. Россия, является одним из всего нескольких крупнейших производителей этой вакцины в мире [98]. Спрос на БЦЖ в мире существенно растет. Нидерландские авторы провели исследование, показавшее, что недавняя вакцинация БЦЖ у взрослых безопасна и не ведет к какому-либо ухудшению течения COVID-19

у тех вакцинированных, кто SARS-CoV-2 заразился, снижая выраженность ряда симптомов новой коронавирусной инфекции, особенно ‒ утомляемости и общего недомогания, хотя аносмия как ранний симптом у вакцинированных наблюдалась даже чаще [62].

На момент подачи этой статьи в печать уже проводятся или организуются около полутора десятков полномасштабных клинических исследования противокоронавирусной активности вакцины БЦЖ и ее рекомбинантного аналога-кандидата, причем некоторые авторы опасаются нехватки вакцины и повышения цен на нее на фоне ее растущей популярности у населения и использования в медицине [12]. Первыми были начаты 2 клинических испытания БЦЖ как средства предупреждения новой коронавирусной инфекции в контингентах риска у взрослых: в не применяющих для профилактики туберкулеза вакцинацию БЦЖ Нидерландах (1500 человек контрольной группы и 147 работников медицинской сферы, которые предположительно должны быть вакцинированы БЦЖ как экспериментальная группа) и в прекратившей применение БЦЖ во фтизиатрической профилактике с середины 1980-х годов Австралии ‒ 4000 участников и 148 волонтеров, которые желают вакцинироваться БЦЖ [14, 25, 84].

Выводы

• 3)    Гамма-интерферон и другие медиаторы, вырабатываемые лимфоцитами после вакцинации БЦЖ, а также метаболические изменения, наступающие под ее влиянием в клетках системы врожденного иммунитета, модулируют активность ряда интерлейкинов (ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-10 и др.), что, в свою очередь, может способствовать более легкому течению острого респираторного заболевания, вызванного SARS-CoV-2, патогенез которого основывается на сдерживании вирусом интерферонообразования и развязывании гиперактивации макрофагов, с избыточным системным действием медиаторов воспаления, включая цитокиновый шторм. Помимо адъю-

ЛИТЕРАТУРА вантного эффекта и тренировки врожденного иммунитета, для БЦЖ характерна гомология белков с SARS-CoV-2, что делает возможным перекрестный приобретенный иммунитет.

• 4)    Вакцина БЦЖ, будучи адъювантом, отличается от других адъювантов более сложным и не всегда пагубным действием на аутоиммунитет и на риск лимфоидной неоплазии. Она уже применяется при экспериментальных аутоиммунопатиях и может иметь сано-генное значение при COVID-19 ввиду наличия в его патогенезе аутоиммунных звеньев.

• 5)    Ошибки организаторов здравоохранения обходятся человечеству дороже ошибок отдельных врачей, так как имеют масштабные далеко идущие, лишь со временем осознаваемые и только частично поправимые последствия для населения.

• 1.    Авцын А.П. Адаптация и дизадаптация с позиции патолога // Клин. мед. 1974 . № 5. С. 3-15. [Avtsyn AP. Adaptation and desadaptation from the viewpoint of pathologist . Klin. med. 1974 ;5:3-15. (in Russ)].

• 2.    Поземковска М., Чурилов Л.П. Илья Ильич Мечников и всемирное значение его наследия // Клин. патофизиол. 2016 . Т. 22. № 3. С. 3-28. [Pozemkovska M, Churilov LP. Elie Metchnikoff and the global importance of his legacy . Clin. Pathophysiol. 2016 ;22(3):3-28. (in Russ)].

• 3.    Рябкова В.А., Чурилов Л.П., Шенфельд И. Гиперстимуляция иммунной системы как причина аутоиммунных заболеваний // Вестник РАМН. 2020 . Т. 75. № 3. С. 204-213. [Ryabkova VA, Churilov LP. Shoenfeld Y. Hyperstimulation of the immune system as a cause of autoimmune diseases . Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020 ;75(3):204-213. (in Russ)]. DOI: 10.15690/vramn1276.

• 4.    Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии . Изд-е 5-е, дополн., СПб.: ЭЛ-БИ-Спб, 2015 . [Churilov LP. General Pathophysiology with the Fundamentals of Immunopathology . 5th ed., amended. ELBI-SPb Publisher: Saint Petersburg, 2015 . (in Russ)].

• 5.    Abate G, Hamzabegovic F, Eickhoff CS, et al. BCG Vaccination Induces M. avium and M. abscessus Cross-Protective Immunity. Front Immunol. 2019 ;10:234. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00234.

• 6.    Abbas AM, AbouBakr A, Bahaa N, et al. The effect of BCG vaccine in the era of COVID-19 pandemic . Scand J Immunol. 2020 ;e12947. DOI: 10.1111/sji.12947.

• 7.    Ambrosch F, Krepler P, Wiedermann G. Zur Frage des Einflusses der BCG-Neugeborenen-Impfung auf die Leukämie-Häufigkeit . MMW Munch Med Wochenschr. 1978 ;120(8):243-246.

• 8.    Angelidou A, Diray-Arce J, Conti MG, et al. BCG as a Case Study for Precision Vaccine Development: Lessons From Vaccine Heterogeneity, Trained Immunity, and Immune Ontogeny . Front Microbiol. 2020 ;11:332. DOI: 10.3389/fmicb.2020.00332.

• 9.    Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity . Cell Host Microbe. 2018 ;23(1):89-100.e5. DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.010.

• 10.    Asher R. The seven sins of medicine . Lancet. 1949 ;2(6574):358-360. DOI: 10.1016/s0140-6736(49)90090-2.

• 11.    Ayoub BM. COVID-19 vaccination clinical trials should consider multiple doses of BCG . Pharmazie. 2020 ;75(4):159. DOI: 10.1691/ph.2020.0444.

• 12.    Aziz AB, Dembinski JL, Jahan Y. Debate on Bacille Calmette-Guérin vaccination against COVID-19: Is it worth performing clinical trials? Biosaf Health. 2020 ;10.1016/j.bsheal.2020.07.001. DOI: 10.1016/j. bsheal.2020.07.001.

• 13.    Bai JN, Bian YQ, Zhao BH. Construction of recombinant BCG bearing S1 glycoprotein of nephropathogenic IBV and study on its immunogenicity on chickens . Wei Sheng wu xue bao = Acta Microbiologica Sinica. 2007 ;47(2):324-328.

• 14.    Barneoud P, Rivet JM, Vitiello S, et al. Brain norepinephrine levels after BCG stimulation of the immune system . Immunol Lett. 1988 ;18(3):201-4. DOI: 10.1016/0165-2478(88)90019-3. Erratum in: Immunol Lett 1988;19(4):351.

• 15.    Berg MR, Yu QG, Salvador CE, et al. Mandated Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19 . Sci. Adv. 2020 ;6:eabc1463. DOI: 10.1126/sciadv.abc1463.

• 16.    Berendsen ML, van Gijzel SW, Smits J, et al. BCG vaccination is associated with reduced malaria prevalence in children under the age of 5 years in sub-Saharan Africa . BMJ Glob. Health. 2019 ;4:e001862.

• 17.    Calmette A, Guerin C, Weill-Halle B, et al. Essai d’immunisation contre l’infection tuberculeuse . Bull Acad Med. (Paris); 1924 ;91:787-796.

• 18.    Caminati M, Furci F, Senna G, et al. BCG vaccination and COVID-19: Much ado about nothing? Med Hypotheses. 2020 ;144:110109. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.110109.

• 19.    Carroll MV, Lack N, Sim E, et al. Multiple routes of complement activation by Mycobacterium bovis BCG. Mol Immunol. 2009 ;46(16):3367-3378. DOI: 10.1016/j.molimm.2009.07.015.

• 20.    Charoenlap S, Piromsopa K, Charoenlap C. Potential role of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination in COVID-19 pandemic mortality: Epidemiological and Immunological aspects . Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 ;10.12932/AP-310520-0863. DOI: 10.12932/AP-310520-0863.

• 21.    Checcucci E, Piramide F, Pecoraro A, et al. The vaccine journey for COVID-19: a comprehensive systematic review of current clinical trials in humans . Panminerva Med. 2020 ;10.23736/S0031-0808.20.03958-0. DOI: 10.23736/S0031-0808.20.03958-0.

• 22.    Ciliberto G, Mancini R, Paggi MG. Drug repurposing against COVID-19: focus on anticancer agents . J Exp Clin Cancer Res. 2020 ;39(1):86. DOI: 10.1186/s13046-020-01590-2.

• 23.    Chopra KK, Arora VK, Singh S. COVID 19 and tuberculosis . Indian J Tuberc. 2020 ;67(2):149-151. DOI: 10.1016/j.ijtb.2020.06.001.

• 24.    Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, et al. Could BCG Vaccination Induce Protective Trained Immunity for SARS-CoV-2? Front Immunol. 2020 ;11:970. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00970.

• 25.    Curtis N, Sparrow A, Ghebreyesus TA, et al. Considering BCG vaccination to reduce the impact of COVID-19 . Lancet. 2020 ;395(10236):1545-1546. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31025-4.

• 26.    Das G, Mukherjee N, Ghosh S. Neurological Insights of COVID-19 Pandemic . ACS Chem Neurosci. 2020 ;11(9):1206-1209. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00201.

• 27.    David P, Shoenfeld Y. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) as a Protective Factor for COVID-19? Isr Med Assoc J. 2020 ;8(22):448-449.

• 28.    Desouky E. BCG versus COVID-19: impact on urology . World J Urol. 2020 ;1-5. DOI: 10.1007/s00345-020-03251-7.

• 29.    Ehrenfeld M, Tincani A, Andreoli L, et al. Covid-19 and autoimmunity . Autoimmun Rev. 2020 ;19(8):102597. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102597.

• 30.    Faustman DL. Permanent reversal of diabetes in NOD mice . Science. 2007 ;317(5835):196. DOI: 10.1126/ science.317.5835.196a.

• 31.    Floc'h F, Werner GH. Increased resistance to virus infections of mice inoculated with BCG (Bacillus calmette-guérin) . Ann Immunol (Paris). 1976 ;127(2):173-186.

• 32.    Freund J, McDermott K. Sensitization to horse serum by means of adjuvants . Proc Soc Exp Biol Med. 1942 ;49(4):548-553. DOI: 10.3181/00379727-49-13625.

• 33.    Gheorghiu M. BCG-induced mucosal immune responses . Int J Immunopharmacol. 1994 ;16(5-6):435-444. DOI: 10.1016/0192-0561(94)90033-7.

• 34.    Greenwood M. Professor Calmette’s Statistical Study of BCG Vaccination . BMJ. 1928 ;1:793-795.

• 35.    Gupta PK. New disease old vaccine: Is recombinant BCG vaccine an answer for COVID-19? Cell Immunol. 2020 ;356:104187. DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104187.

• 36.    Jain VK, Iyengar K, Vaish A, et al. Differential mortality in COVID-19 patients from India and western countries . Diabetes Metab Syndr. 2020 ;14(5):1037-1041. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.067.

• 37.    Johnson S, Laloraya M. A cytokine super cyclone in COVID-19 patients with risk factors: the therapeutic potential of BCG immunization . Cytokine and Growth Factor Reviews, 2020 ;preprint. DOI: 10.1016/j. cytogfr.2020.06.014.

• 38.    Hanekom WA. The immune response to BCG vaccination of newborns . Ann N Y Acad Sci. 2005 ;1062:69-78. DOI: 10.1196/annals.1358.010.

• 39.    Harandi AM. Systemic analysis of human vaccine adjuvants . Semin Immunol. 2018 ;39:30-34.

• 40.    Hauer J, Fischer U, Auer F, Borkhardt A. Regional BCG vaccination policy in former East- and West Germany may impact on both severity of SARS-CoV-2 and incidence of childhood leukemia. Leukemia. 2020 ;34:2217-2219. DOI: 10.1038/s41375-020-0871-4.

• 41.    Hegarty PK, Sfakianos JP, Giannarini G, et al. COVID-19 and Bacillus Calmette-Guérin: What is the Link? Eur Urol Oncol. 2020 ;3(3):259-261. DOI: 10.1016/j.euo.2020.04.001.

• 42.    Huszarik K, Wright B, Keller C, et al. Adjuvant immunotherapy increases beta cell regenerative factor Reg2 in the pancreas of diabetic mice . J Immunol. 2010 ;185(9):5120-5129. DOI: 10.4049/jimmunol.1001596.

• 43.    Kantor IN. ¿BCG versus COVID-19? Medicina (B Aires). 2020 ;80(3):292-294.

• 44.    Kinoshita M, Tanaka M. Impact of routine infant BCG vaccination in young generation on prevention of local COVID-19 spread in Japan . J Infect. 2020 ;S0163-4453(20)30547-8. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.08.013.

• 45.    Klein BY. Newborn BCG vaccination complemented by boosting correlates better with reduced juvenile diabetes in females, than vaccination alone . Vaccine. 2020 ;S0264-410X(20)31008-2. DOI: 10.1016/j. vaccine.2020.07.066.

• 46.    Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers P, et al. Netea, Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes . Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 ;109:17537-17542.

• 47.    Koti M, Morales A, Graham CH, et al. BCG vaccine and COVID-19: implications for infection prophylaxis and cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2020 ;8(2):e001119. DOI: 10.1136/jitc-2020-001119.

• 48.    Kowalewicz-Kulbat M, Locht C. BCG and protection against inflammatory and auto-immune diseases . Expert Rev Vaccines. 2017 ;16(7):1-10. DOI: 10.1080/14760584.2017.1333906.

• 49.    Kumar J, Meena J. Demystifying BCG Vaccine and COVID-19 Relationship . Indian Pediatr. 2020 ;57(6):588-589. DOI: 10.1007/s13312-020-1872-0.

• 50.    Lawton G. Trials of BCG vaccine will test for covid-19 protection . New Sci. 2020 ;246(3280):9. DOI: 10.1016/ S0262-4079(20)30836-8.

• 51.    Lee IF, van den Elzen P, Tan R, et al. NKT cells are required for complete Freund's adjuvant-mediated protection from autoimmune diabetes . J Immunol. 2011 ;187(6):2898-2904. DOI: 10.4049/jimmunol.1002551.

• 52.    Lenfant L, Seisen T, Loriot Y, et al. Adjustments in the Use of Intravesical Instillations of Bacillus Calmette-Guérin for High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer During the COVID-19 Pandemic . Eur Urol. 2020 ;78(1):1-3. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.04.039.

• 53.    Li X, Geng M, Peng Y, et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19 . J Pharm Anal. 2020 ;10(2):102-108. DOI: 10.1016/j.jpha.2020.03.001.

• 54.    Luca S, Mihaescu T. History of BCG Vaccine . Maedica (Bucharest). 2013 ;8(1):53-58.

• 55.    Lyu J, Miao T, Dong J, et al. Reflection on lower rates of COVID-19 in children: Does childhood immunizations offer unexpected protection? Med Hypotheses. 2020 ;143:109842. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109842.

• 56.    Macedo A, Febra C. Relation between BCG coverage rate and COVID-19 infection worldwide . Med Hypotheses. 2020 ;142:109816. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109816.

• 57.    Marimuthu Y, Nagappa B, Sharma N, et al. COVID-19 and tuberculosis: A mathematical model based forecasting in Delhi, India . Indian J Tuberc. 2020 ;67(2):177-181. DOI: 10.1016/j.ijtb.2020.05.006.

• 58.    Mastaglio S, Ruggeri A, Risitano AM, et al. The first case of COVID-19 treated with the complement C3 inhibitor AMY-101 . Clin Immunol. 2020 ;215:108450. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108450.

• 59.    Matsumoto M, Seya T, Kikkawa S, et al. Interferon gamma-producing ability in blood lymphocytes of patients with lung cancer through activation of the innate immune system by BCG cell wall skeleton . Int Immunopharmacol. 2001 ;1(8):1559-1569. DOI: 10.1016/s1567-5769(01)00071-6. Erratum in: Int Immunopharmacol 2002 ;2(5):731.

• 60.    Miller A, Reandelar MJ, Fasciglione K, et al. Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study . MedRxiv. 2020 ;preprint. DOI: 10.1101/2020.03.24.20042937.

• 61.    Miyasaka M. Is BCG vaccination causally related to reduced COVID-19 mortality? EMBO Mol Med. 2020 ;12(6):e12661. DOI: 10.15252/emmm.202012661.

• 62.    Moorlag SJCFM, van Deuren RC, van Werkhoven CH, et al. Safety and COVID-19 Symptoms in Individuals Recently Vaccinated with BCG: a Retrospective Cohort Study . Cell Rep Med. 2020 ;1(5):100073. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100073.

• 63.    Morra ME, Kien ND, Elmaraezy A, et al. Early vaccination protects against childhood leukemia: a systematic review and meta-analysis . Sci Rep. 2017 ;7:15986.

• 64.    Naserghandi A, Saffarpour R, Allameh SF. Exploring the causes of mild COVID-19 involvement in pediatric patients . New Microbes and New Infections. 2020 ;37:100741. DOI: 10.1016/j.nmni.2020.100741.

• 65.    Netea MG, van Crevel R. BCG-induced protection: effects on innate immune memory. Semin Immunol. 2014 ;26(6):512-517. DOI: 10.1016/j.smim.2014.09.006.

• 66.    Nuovo G, Tili E, Suster D, et al. Strong homology between SARS-CoV-2 envelope protein and a Mycobacterium sp. antigen allows rapid diagnosis of Mycobacterial infections and may provide specific anti-SARS-CoV-2 immunity via the BCG vaccine . Ann Diagn Pathol. 2020 ;48:151600. DOI: 10.1016/j. anndiagpath.2020.151600.

• 67.    O'Connor E, Teh J, Kamat AM, et al. Bacillus Calmette Guérin (BCG) vaccination use in the fight against COVID-19 – what's old is new again? Future Oncol. 2020 ;16(19):1323-1325. DOI: 10.2217/fon-2020-0381.

• 68.    O'Connor RA, Li X, Blumerman S, et al. Adjuvant immunotherapy of experimental autoimmune encephalomyelitis: immature myeloid cells expressing CXCL10 and CXCL16 attract CXCR3+CXCR6+ and myelin-specific T cells to the draining lymph nodes rather than the central nervous system . J Immunol. 2012 ;188(5):2093-2101. DOI: 10.4049/jimmunol.1101118.

• 69.    O'Neill LAJ, Netea MG. BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020 ;20(6):335-337. DOI: 10.1038/s41577-020-0337-y.

• 70.    Osama El-Gendy A, Saeed H, Ali AMA, et al. Bacillus Calmette-Guérin vaccine, antimalarial, age and gender relation to COVID-19 spread and mortality . Vaccine. 2020 ;38(35):5564-5568. DOI: 10.1016/j. vaccine.2020.06.083.

• 71.    Őzdemir C, Kucuksezer UC, Tamay ZU. Is BCG vaccination affecting the spread and severity of COVID-19? Allergy. 2020 ;75(7):1824-1827. DOI: 10.1111/all.14344.

• 72.    Pan D, Sze S, Minhas JS, et al. The impact of ethnicity on clinical outcomes in COVID-19: A systematic review . EClinicalMedicine. 2020 ;23:100404. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100404.

• 73.    Petroff SA, Branch A, Steenken W. A Study of Bacillus Calmette-Guerin (B.C.G.) . Am Rev Tuberc. 1929 ;19: 9-46.

• 74.    Raghab Mohapatra P, Mishra B, Behera B. BCG vaccination induced protection from COVID-19 . Indian Journal of Tuberculosis. 2020 ;preprint. DOI: 10.1016/j.ijtb.2020.08.004.

• 75.    Riccò M, Gualerzi G, Ranzieri S, Bragazzi NL. Stop playing with data: there is no sound evidence that Bacille Calmette-Guérin may avoid SARS-CoV-2 infection (for now) . Acta Biomed. 2020 ;91(2):207-213. DOI: 10.23750/abm.v91i2.9700.

• 76.    Rosenthal SR, Crispen RG, Thorne MG, et al. BCG vaccination and leukemia mortality . J Am Med Assoc. 1972 ;222:1543-1544.

• 77.    Sehrawat S, Rouse BT. Does the hygiene hypothesis apply to COVID-19 susceptibility? Microbes Infect. 2020 ;S1286-4579(20)30127-1. DOI: 10.1016/j.micinf.2020.07.002.

• 78.    Semple PL, Watkins M, Davids V, et al. Induction of granulysin and perforin cytolytic mediator expression in 10-week-old infants vaccinated with BCG at birth . Clin Dev Immunol. 2011 ;2011:438463. DOI: 10.1155/2011/438463.

• 79.    Sharma AR, Batra G, Kumar M, et al. BCG as a game-changer to prevent the infection and severity of COVID-19 pandemic? Allergol Immunopathol (Madrid). 2020 :S0301-0546(20)30106-3. DOI: 10.1016/j. aller.2020.05.002.

• 80.    Shoenfeld Y. Corona (COVID-19) time musings: Our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning . Autoimmun Rev. 2020 ;19(6):102538. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102538.

• 81.    Shoenfeld Y, Aron-Maor A, Tanai A, Ehrenfeld M. BCG and autoimmunity: another two-edged sword . J Autoimmun. 2001 ;16(3):235-240. DOI: 10.1006/jaut.2000.0494.

• 82.    Shoenfeld Y, Isenberg DA. Mycobacteria and autoimmunity . Immunol. Today. 1988 ;9(6):178-182. DOI: 10.1016/0167-5699(88)91294-7.

• 83.    Spix C, Eletr D, Blettner M, Kaatsch P. Temporal trends in the incidence rate of childhood cancer in Germany 1987-2004 . Int J Cancer. 2008 ;122:1859-1867.

• 84.    Ten Doesschate T, et al. Correction to: Two Randomized Controlled Trials of Bacillus Calmette-Guerin Vaccination to reduce absenteeism among health care workers and hospital admission by elderly persons during the COVID-19 pandemic: A structured summary of the study protocols for two randomised controlled trials. Trials. 2020 ;21(1):555.

• 85.    Van Rie A, Madhi SA, Heera JR, et al. Gamma interferon production in response to Mycobacterium bovis BCG and Mycobacterium tuberculosis antigens in infants born to human immunodeficiency virus-infected mothers . Clin Vaccine Immunol. 2006 ;13(2):246-252. DOI: 10.1128/CVI.13.2.246-252.2006

• 86.    Wardhana A, Datau EA, Sultana A, et al. The efficacy of Bacillus Calmette-Guerin vaccinations for the prevention of acute upper respiratory tract infection in the elderly . Acta Med. Indones. 2011 ;43:185-190.

• 87.    Watad A, Quaresma M, Brown S, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) – An update . Lupus, 2017 ;26(7):675-681. DOI: 10.1177/0961203316686406.

• 88.    Watad A, Bragazzi NL, Shoenfeld Y. Immunologist's Little Dirty Secret Finger: A Case Report of Polyautoimmunity Following an Accidental Self-injection of Complete Freund's Adjuvant . Isr Med Assoc J. 2020 ;22(6):393-394.

• 89.    Wu J, Li X, Song W, et al. The roles and applications of autoantibodies in progression, diagnosis, treatment and prognosis of human malignant tumours . Autoimmun Rev. 2017 ;16(12):1270-1281. DOI: 10.1016/j. autrev.2017.10.012.

• 90.    Yamamoto N, Bauer G. Apparent difference in fatalities between Central Europe and East Asia due to SARS-COV-2 and COVID-19: Four hypotheses for possible explanation . Med Hypotheses. 2020 ;144:110160. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.110160.

• 91.    Yamazaki-Nakashimada MA, Unzueta A, Berenise Gámez-González L, et al. BCG: a vaccine with multiple faces . Hum Vaccin Immunother. 2020 ;29:1-10. DOI: 10.1080/21645515.2019.1706930.

• 92.    Zhou G, Chen S, Chen Z. Advances in COVID-19: the virus, the pathogenesis, and evidence-based control and therapeutic strategies . Front Med. 2020 ;14(2):117-125. DOI: 10.1007/s11684-020-0773-x.

• 93.    Zwerling A, Behr MA, Verma A, et al. The BCG World Atlas: A Database of Global BCG Vaccination Policies and Practices . PLoS Med. 2011 ;8(3):e1001012. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001012.

• 94.    URL: https://www.worldometers.info/coronavirus

• 95.    URL: https://en.wikipedia.org/wiki/BCG_vaccine#Europe

• 96.    URL: https://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/countres?countrycriteria%5Bcountr y%5D%5B%5D=TJK

• 97.    URL: https://www.whonamedit.com/synd.cfm/2816.html

• 98.    URL: https://www.nobelprize.org/nomination/archive

• 99.    Portrait of Jean Marie Camille Guerin with Leon Charles Albert Calmette // Wellcome Library, London. Wellcome Images. http://catalogue.wellcomelibrary.org/record=b1349948