AHTH-CD38 моноклональные антитела в лечениирецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы

Введение. Разработка и внедрение в клиническую практику новых лекарственных препаратов, широкое использование высокодозовой терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток значительно улучшило результаты лечения больных множественной миеломой (ММ). Однако ММ является заболеванием, характеризующимся значительной генетической нестабильностью и гетерогенностью, приводящей к селекции отдельных опухолевых клонов в процессе лечения. Поэтому, несмотря на неоспоримые успехи,у преобладающего большинства больных наблюдаются рецидивы болезни или возникает лекарственная устойчивость. Лекарственная устойчивость (резистентность) представляет собой невосприимчивость популяции опухолевых клеток

P < 0.001). Preclinical data show enhanced ADCC in MM cells when bortezomib and daratumumab are used together. The synergistic ef^icacy of these two classes of agent has been con^irmed in the phase III CASTOR study comparing daratumumab plus bortezomib and dexamethasone vs. bortezomib and dexamethasone. In an analysis, treatment with daratumumab led to a signi^icant increase in median PFS compared with bortezomib and dexamethasone treatment alone (16.7 vs. 7.2 months). Daratumumab/ Darzalex has been registered in Russia in 2017 for therapy of patients with MM relapses and refractory MM.

одновременно к целому ряду терапевтических препаратов, отличных по химическому строению и обладающих разным механизмом действия на клетку.Этот феномен объясняет невозможность полной эрадикации опухоли и излечения больных [1].

При отсутствии противоопухолевого ответа больные считаются рефрактерными к проводимой терапии.Рефрактерная миелома — за-болевание,не отвечающее ни на первичную терапию, ни на терапию «спасения» (salvage therapy) или прогрессирующее в течение 60 дней после завершения терапии.Заболева-ние квалифицируется как не отвечающее на лечение только в том случае, если у больного ММ не удалось достичь даже минимального ответа (МО) и в то же время, нет прогрессирования опухолевого процесса. Выделяют две категории рефрактерной миеломы — рецидив/рефрактер-ность и первичная рефрактерность.Рецидив/ рефрактерность — заболевание, не отвечающее на терапию «спасения» или прогрессирующее в течение 60 дней после завершения лечения у больных, достигших МО или выше. Первичная рефрактерность — больные не достигли МО или выше на фоне индукционной терапии,а при продолжении противоопухолевого лечения у них наблюдается прогрессирование [1, 2].

Прогрессию заболевания, согласно критериям ESMO-2017 [3], устанавливают при увеличении на 25 % от наименьшего подтвержденного значения одного из следующих показателей:

• —    сывороточный M-протеин (абсолютное увеличение должно быть ≥ 0,5 г/дл);

• —    увеличение сывороточного М-протеина ≥1г/дл,еслисамыйнизкийМ-компонент был ≥ 0,5 г/дл;

• —    мочевой М-протеин (абсолютное увеличение должно быть ≥ 200 мг/24час.

Эксперты NCCN (версия 3–2017) для диагностики прогрессии ММ вводят дополнительные критерии [4]:

• —    у больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче, разница (соотношение) между уровнями вовлеченных и невовлечённых свободных легких цепей (FLC): абсолютное увеличение должно быть > 10 мг/дл;

• —    у больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче и FLC, процентное содержание плазматических клеток в костном мозге независимо от их исходного значения (абсолютный рост должен быть > 10 %);

• —    выявление новых очагов лизиса в костях скелета, ≥ 50 % увеличение от наименьшего количества очагов по данным компьютерной томографии, ПЭТ-КТ или МРТ (> 1 очага) или 50 % увеличение наибольшего диаметра от предыдущего повреждения размером > 1 см при измерении по короткой оси;

• —    ≥ 50 % увеличение количества циркулирующих плазматических клеток (минимум 200 кл/мл), если это был единственный критерий заболевания.

Для диагностики клинического рецидива необходимо выявить один или более из следующих признаков [1–4]:

• —    появление новых очагов деструкции в костях скелета или мягкотканой плаз-

• м оцитомы (костные переломы не свидетельствуют о прогрессии);

• —    увеличение в размерах существующих плазмоцитом или костных повреждений; необходимо 50 % увеличение (и ≥ 1 см), которое определяется измерением при выполнении КТ, ПЭТ-КТ или МРТ и сложения поперечных диаметров измеряемого повреждения;

• —    гиперкальциемия (> 11,5 мг/дл);

• —    снижение уровня гемоглобина (≥ 2,0 г/ дл), не связанного с терапией или другими причинами, не относящимися к ММ;

• —    повышение сывороточного креатинина ≥ 2 мг/дл от начала терапии и связанного с миеломой;

• —    симптомы гипервязкости, обусловленные уровнем сывороточного парапротеина.

• У    больных с полным ответом (ПО)рецидив характеризуется одним или более критериев: — повторное выявление моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови или моче методом иммунофиксации или электрофореза;

• —    ≥ 5 % клональных плазматических клеток по результатам исследования аспирата костного мозга;

• —    появлением других признаков прогрессирования (например, новые очаги деструкции в костях скелета, плазмоцитома или гиперкальциемия) [1–4].

При рецидиве у MRD-негативных больных (у больных с отсутствием минимальной остаточной болезни) дополнительно наблюдается потеря MRD-негативности [при выявлении аберрантных (клональных) плазматических клеток могут быть использованы следующие методы — многоцветная проточная цитофлу-ориометрия, ASO-PCR (аллель-специфическая олигонуклеотидная полимеразная цепная реакция), NGS (секвенирование нового (следующего) поколения] или позитивные результаты визуальных методов исследования, характерных для рецидива [3,4].

В эру новых препаратов появились и новые определения. Термин «рефрактерное заболевание» ранее подразумевал развитие резистентности к дексаметазону и алкилирующим средствам, использование которых позволяло получить короткие ответы с частым развитием рефрактерности заболевания.В связи с внедрением в клиническую практику различных классов новых препаратов,предлагается другой термин — «рефрактерность», который считается более специфичным.Термин «реф-рактерность» включает случаи, рефрактерные, например, к стероидам, бортезомибу или леналидомиду. В случае рецидива/рефрактерности заболевания, следует использовать термин «рецидив/рефрактерность» к иммуномодуляторам или «рецидив/рефрактерность» к ингибиторам протеасомы [2, 5]. Для пациентов с ММ, которые резистентные и/или не переносят ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы (бортезомиб и леналидомид) или получили ≥ 3 линий терапии,включая ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, введен еще один термин — «двойная рефрактерность». При рефрактерности к 2 различным ингибиторам протеасом и 1 иммуномодулятору или к 1 ингибитору протеасомы и 2 различным иммуномодуляторам у больного устанавливают тройную рефрактерность,а при рефрактер-ности к любым комбинациям из 2 различных ингибиторов протеасом и 3 различным иммуномодуляторам, включая карфилзомиб и по-малидомид — четверную [6, 7].

На сегодняшний день основной вид рефрак-терности — двойная рефрактерность (наиболее распространенный вариант среди пациентов с ММ, проживающих в РФ), медиана общей выживаемости этой категории больных составляет 7,8 мес.В связи с этим разработка препаратов,эффективных при двойной реф-рактерности, является в высшей степени приоритетной.

Одна из характерных особенностей опухолевых плазматических клеток — высокая экспрессия на их поверхности CD38. Меньший уровень экспрессии выявляется на плазматических клетках здоровых людей, а также на нормальных лимфоидных, миелоидных клетках, других типах клеток и тканей негемопоэтических органов. CD38 — одна из ключевых молекул в патогенезе множественной миеломы,ко-торая была открыта в 1980 г. E. L. Reinherz et al.[8].CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адге-зию,сигнальную и ферментативную активность. С помощью CD38 миеломные клетки взаимодействуют с клетками микроокружения в костномозговых нишах (остеокласты, остеобласты, клетки стромы, эндотелиальные клетки). CD38 выполняет уникальную роль клеточного рецептора и эктоэнзима,участву-ющего в накоплении энергии.Как рецептор CD38 тесно контактирует с комплексами BCR 8

и CXCR4, а связываясь с CD31 или гиалуроновой кислотой, активирует каскад реакций с участием NF-kB, ZAP-70 и ERK1/2 [9]. CD38 является трансмембранным гликопротеином с эктоэнзиматической активностью и участвует в катаболизме коферментов НАД + и НАДФ + . Это в свою очередь ведет к превращению их в цАДФР, АДФР и АДФ-НК, которые являются внутриклеточными агентами, мобилизующими ионы Ca2 + [10, 11].

Высокая экспрессия CD38 на плазматических клетках в сочетании с ее ролью клеточного рецептора и эктоэнзима,послужило основанием для использования CD38 в качестве потенциальной терапевтической мишени.К настоящему времени предложены три анти-CD38 моноклональных антитела, обладающих сходным механизмом действия, — даратумумаб (полностью человеческое моноклональное антитело IgG1-κ), изатуксимаб (химерическое моноклональное антитело IgG1-κ) и MOR202 (полностью человеческое моноклональное антитело IgG1-λ) [12–15].

Даратумумаб — моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38 на поверхности клеток при множественной миеломе. Даратумумаб был первым анти-CD38 моноклональным антителом, который в 2008 г. был назначен для лечения тяжелого больного ММ.

В экспериментальных исследованиях была продемонстрирована способность даратуму-маба к подавлению роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет множества эффекторных функций. Даратумумаб был отобран из панели 42 антител, способных индуцировать лизис опухолевых клеток c экспрессией CD38 посредством комплемент-зависимой цитотоксичности (КЗЦ). Кроме того, даратумумаб обладает антитело-зависимой клеточной цитотоксичностью (АЗКЦ) и антитело-зависимым клеточным фагоцитозом (АЗКФ), действуя через активацию Fcγ рецепторов иммунных эффекторных клеток. Установлено также, что даратумумаб индуцировал апоптоз опухолевых клеток in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания и модулирования ферментативной активности CD38,что существенно усиливает его противоопухолевую активность [12, 15].

Механизм действия изатуксимаба и MOR202 также включает КЗЦ, АЗКЦ и АЗКФ. Однако есть и различие. Так, даратумумаб обладает более выраженной КЗЦ и оказывает отчетливое воздействие на АЗКФ [13, 14].

CD38 в костном мозге экспрессируется в том числе на клетках-предшественниках остео-кластов:моноцитах и ранних остеокластах. Даратумумаб связывается с CD38 на предшественниках остеокластов, тормозит дифференцировку и активацию остеокластов и,тем самым, способствует снижению активности резорбции костной ткани. Таким образом, да-ратумумаб способствует уменьшению очагов остеодеструкции при ММ за счет торможения созревания остеокластов [16].

Следует также отметить, что даратумумаб обладает иммуномодулирующими эффектами, вызывая лизис регуляторных T и B-клеток, миелоидных супрессорных клеток, экспрессирующих CD38.При применении препарата наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16 + CD56 + ) и активированных NK-клеток (CD16 + CD56dim) в периферической крови и костном мозге.Существенно повышалось абсолютное число CD3 + , CD4 + и CD8 + T-клеток и процентное содержания лимфоцитов,что коррелировало с повышением клональности Т-клеток и усиливало противоопухолевый эффект даратумумаба [17]. Доклинические исследования показывают, что изатуксимаб также вызывает лизис регуляторных Т-клеток, экспрессирующих CD38, и тем самым восстанавливает Т- и NK-клеточный противоопухолевый иммунный ответ [18]. Аналогичные иммуномодулирующие эффекты MOR202 не установлены.

Как уже указывалось выше, при развитии рефрактерности к иммуномодуляторам и ингибиторам протеасомы прогноз больных ММ крайне неблагоприятный. Результаты доклинических исследований, показавшие высокую противоопухолевую активность даратумумаба, послужили основанием для начала клинических исследований.В двух исследованиях 2 фазы (GEN501 и SIRIUS) даратумумаб применялся в монорежиме при рецидивах/рефрактерных формах ММ [19–21]. В исследовании GEN501 (NCT00574288) осуществлялась эскалация дозы (от 0,005 до 24 мг/кг), но конечная доза, как и в исследовании SIRIUS (NCT01985126), составила 16 мг/кг: еженедельно — 1–8 неделя (8 недель), с 9 по 24 недели 1 раз в 2 недели (16 недель) и в последующем (с 25 недели) один раз в месяц до прогрессии при управляемой токсичности.В целом в два исследования были включены 148 пациентов различного возраста, в том числе ≥ 75 лет (11 %), высокого цитогенетического риска,с числом линий предшествующей терапии от 2 до 14 (медиана 5), больные с установленной двойной рефрак-терностью (87 %). Более того, в исследования вошли пациенты с экстрамедуллярными плазмоцитомами (у 12 % ≥ 1), больные рефрактерные к карфилзомибу (39 %) и помалидомиду (55 %), т. е. с тройной и четверной рефрактер-ностью. Согласно комбинированному анализу двух исследований (GEN501 и SIRIUS), общий ответ составил 31,1 % (≥ ПО — 4,7 %.), медиана продолжительности ответа — 7,6 мес., медиана выживаемости без прогрессии (PFS) — 4,0 мес., а у ответивших больных — 15мес.Медиана общей выживаемости (OS) составила 20,5 мес., однако у больных,достигших ≥ частичного ответа/ЧО, она не достигнута (95 % КИ, NENE), а при минимальном ответе/стабилизации заболевания — 18,5 мес. (95 % КИ, 15.1–22.4 мес.). 3-летняя общая выживаемость составила 36,5 % (95 % КИ, 28.4–44.6). Следует от-метить,что даратумумаб проявил высокую противоопухолевую активность у пациентов различного возраста,независимо от предшествующей терапии и других неблагоприятных факторов прогноза. Ответ наблюдался во всех анализируемых подгруппах, включая пациентов с экстрамедуллярными плазмоцитомами (21 %), высоким цитогенетическим риском (20 %), при двойной (30 %), тройной и четверной рефрактерности (21 %).

Даратумумаб зарегистрирован в Российской Федерации 07.07.2017 г. под названием Дар-залекс. Показания к применению: Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, предшествующее лечение которых включало ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты. Препарат Дарзалекс вводится в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела.

Эффективность MOR202 (4–16 мг/кг) оценена в комбинации с низкими дозами леналидомида у пациентов с ММ (число линий предшествующей терапии 4), что позволило добиться ≥ ЧО в 29 % случаев [22]. Изатуксимаб применяли в монорежиме в дозе ≥ 10 мг/кг при рецидиве/рефрактерных формах ММ (медиана числа линий предшествующей терапии — 5). Общий ответ составил 24,3 %, медиана PFS — 3,7 мес., OS — 18,6 мес. [23].

В экспериментальных исследованиях было обнаружено, что анти-CD38 моноклональные антитела в комбинации с иммуномодуляторами (леналидомидом, помалидомидом) обладают более выраженной противоопухолевой активностью [24, 25].

В клиническое исследование POLLUX (3 фаза) было включено 569 больных (число линий предшествующей терапии ≥ 1), которые были рандомизированы на 2 группы.В одной группе использовалась комбинация Rd, в другой — DRd. Как видно из таблицы 1, результаты лечения больных, получавших DRd, гораздо лучше.

Таблица 1

Анти-CD38 моноклональные антитела в комбинации с Rd (леналидомид + дексаметазон) в лечении рецидивов/рефрактерных форм MM

	NCT02076009 (POLLUX)		NCT01749969	NCT01421186
Фаза	Фаза 3		Фаза 1b	Фаза 1/2a
Режим	Rd	DRd	Isatuximab-Rd	MOR202-Rd
Схема терапии	Леналидомид 25 мг/день 1–21 дни 28-дневного цикла (10 мг, КК 30–60 мл/мин); Дексаметазон 40 мг еженедельно (20 мг, если возраст >75 лет). Лечение до прогрессии	Даратумумаб 16 мг/кг еженедельно 8 недель, затем 1 раз в 2 недели 16 недель, далее 1 раз в месяц; Леналидомид 25 мг/день 1–21 дни 28-дневного цикла (10 мг, КК 30–60 мл/мин); Дексаметазон 40 мг еженедельно (20 мг, если возраст >75 лет). Лечение до прогрессии	Изатуксимаб 3, 5 или 10 мг/кг каждые 2 недели или 10, 20 мг/кг еженедельно 4 недели, затем 1 раз в 2 недели; Леналидомид 25 мг/день 1–21 дни 28-дневного цикла (10 мг, КК 30–60 мл/мин); Дексаметазон 40 мг еженедельно. Лечение до прогрессии	MOR202 8–16 мг/кг еженедельно; Леналидомид 25 мг/день 1–21 дни 28-дневного цикла; Дексаметазон 40 мг еженедельно (20 мг, если возраст >75 лет) Лечение до прогрессии или не более 2 лет.
Число больных	283	286	57 (у 52 оценен ответ)	15 (у 13 оценен ответ)
Ме возраста, годы	65	65	61	643
Ме числа линий, предшествующей терапии	1	1	5	2
Рефрактерность к леналидомиду, %	нет	нет	82	13
Рефрактерность к бортезомибу, %	16,3	19,9	65	27
Инфузионные реакции, %	—	47.7	56	6,7
≥ ЧО, %	76,4	92,9	55,7 (рефрактерных к леналидомиду: 52,4 %)	84.6
≥ ОХЧО, %	44,2	75,8	36,5 (рефрактерных к леналидомиду: 35,7 %)	23,1
MRD– (10–5)	5,7	24,8	Не оценивалось	Не оценивалось
PFS	12-мес.— 60,1 %, 30-мес.— 35%, Ме 17,5 мес.	12-мес.— 83,2%, 30-мес.— 58%, Ме не достигнута	Me: 8,5 мес 12-мес.— 38,9%	Медиана не достигнута
OS	12-мес — 86.8 %	12-мес — 91.2 %	Нет сообщений	Медиана не достигнута

Примечание . КК — клиренс креатинина, Ме — медиана.

Медиана выживаемости без прогрессии в группе Rd составила 17,5 мес. и не достигнута в DRd, удалось снизить риск прогрессии/ смерти при применении даратумумаба на 56 %, а у больных с 1 линией предшествующей терапии — на 59 %.

Причем преимущество DRd перед Rd выявлено во всех анализируемых подгруппа — не- зависимо от возраста больных,числа линий предшествующей терапии, а также среди пациентов высокого цитогенетического риска и получавших ранее леналидомид. Так, среди больных,получивших 1 линию предшествующей терапии, количество ≥ ПО в группе DRd составило 52 %, Rd — 25 %, 2 линии — 53 и 16 %, 1–3 линии — 52 и 21 % соответственно (P<0,0001). При высоком цитогенетическим риске медиана PFS в группе DRd не достигнута а при применении Rd — составила 10,2 мес. [26].

Важно отметить,что при исследовании статуса MRD (минимальная остаточная болезнь) установлено, что MRD-негативных пациентов более, чем в 3 раза выше в группе DRd чем в Rd, причем при всех уровнях чувствительности (31,8 % vs 8,8 % при 10–4; 24,8 % vs 5,7 % при 10–5; 11,9 % vs 2,5 % при 10–6; P<0,0001). У больных с высоким цитогенетическим риском MRD-негативного статуса удалось добиться только при применении даратумумаба [26].

Эффективность изатуксимаба в комбинации с Rd была оценена у пациентов с продвинутыми стадиями болезни [27].Медиана числа линий предшествующей терапии составила 5 (у 82 % больных рефрактерность к леналидомиду) (см. табл. 1 ). У 56 % больных достигнут не менее, чем ЧО, а медиана PFS составила 8,5 мес. Предварительные результаты MOR202 в комбинации с Rd также свидетельствуют о хорошей переносимости этой схемы лечения и способности контролировать течение болезни (см. табл. 1 ) [28].

В исследовании 1b фазы даратумумаб назначался в комбинации с помалидомидом + дексаметазоном (Pd; DPd). Выявлено, примерно, двукратное увеличение общего ответа в сравнении с Pd [29]. Сходные результаты зарегистрированы при применении изатуксимаба или MOR202 в сочетании с Pd (см. табл. 2 ) [22, 30]

Taблица 2

Анти-CD38 моноклональные антитела в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном (pom/dex) в лечении рецидивов/рефрактерных форм MM

	NCT01998971	NCT02283775	NCT01421186
Фаза	1b	1b	1/2a
Режимы	Даратумумаб-pom/dex	Изатуксимаб-pom/dex	MOR202-pom/dex
Лечебная схема	Даратумумаб 16 мг/кг: еженедельно 8 нед., 1 раз в 2 недели 16 нед., в последующем 1 раз в месяц Помалидомид: 4 мг 1–21 дни 28-дневного цикла Дексаметазон: 40 мг еженедельно (20мг > 75 лет) Лечение до прогрессии	Изатуксимаб 5, 10 или 20 мг/кг, еженедельно в течение 1-го цикла, затем каждые 2 нед. Помалидомид: 4 мг 1–21 дни 28-дневного цикла Дексаметазон: 40 мг еженедельно (20 мг > 75 лет) Лечение до прогрессии	MOR202 8–16 мг/кг, еженедельно Помалидомид: 4 мг 1–21 дни 28-дневного цикла Дексаметазон: 40 мг еженедельно (20мг > 75 лет) Лечение до прогрессии или до 2 лет
Число пациентов	103	20 (результаты оценены у 14 больных)	11 (ответ оценен у 9 больных)
Ме возраста, годы	64	65,5	66
Ме числа линий предшествующей терапии	4	5	3
Рефрактерность к леналидомиду, %	89	75	100
Рефрактерность к бортезомибу, %	71	45	36
Инфузионные реакции, %	50 (в основном ≤ 2)	45 (все 1 или 2 ст.)	0
≥ ЧО, %	60,2	64,3	55,6
≥ ОХЧО, %	41,7	35,7	22,2
≥ ПО, %	16,5	7,1	22,2
MRD– (10–5) среди больных ≥ ПО	29,4	Не оценивалась	Не оценивалась
PFS, мес.	8,8	Нет данных	Не достигнута
OS, мес.	17,5	Нет данных	Не достигнута

В доклинических исследованиях убедительно продемонстрирован синергизм анти-CD38 моноклональных антител с ингибиторами протеасомы (PIs) [31–33]. Обнаруженный синергизм был, в частности, подтвержден в клиническом исследовании CASTOR (фаза 3), в котором больные (≥ 1 линии предшествующей терапии)получали либо бортезомиб + дексаметазон (Vd), либо Vd + даратумумаб (DVd). Было установлено, что среди пациентов, получавших DVd показатели общего ответа и PFS гораздо лучше, чем при использовании Vd (12-месчная PFS — 60,7 % vs 26,9 %) (табл. 3) [34]. Выявлена 69 % редукция прогрессии или смерти среди больных, получавших DVd в сравнении с Vd. Добавленное время до прогрессии в группе DVd составила 9,6-мес.

Taблица 3

Бортезомиб-дексаметазон с или без даратумумаба у больных ММ, получивших не менее 1 линии предшествующей терапии (клиническое исследование CASTOR)

	NCT02136134 (CASTOR)
Фаза	Фаза 3
Режим	Vd	DVd
Лечебная схема	Бортезомиб 1,3 мг/м2: дни 1, 4, 8, 11 21-дневного цикла; 8 циклов Дексаметазон 20 мг: дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,12; 8 циклов (20 мг еженедельно < 75 лет)	Даратумумаб 16 мг/кг еженедельно 1–3 циклы, затем 1 раз в 3 нед. 4–8 циклы (до завершения Vd), затем 1 раз в месяц до прогрессии Бортезомиб 1,3 мг/м2: дни 1, 4, 8, 11 21-дневного цикла; 8 циклов Дексаметазон 20 мг: дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,12; 8 циклов (20 мг еженедельно < 75 лет)
Число больных	247	251
Медиана возраста, годы	64	64
Медиана числа линий предшествующей терапии	2	2
Предшествующее лечение IMiD, %	80,2	71,3
Предшествующее лечение PI, %	69,6	67,3
Инфузионные реакции, %	Не применимо	45,3
≥ ЧО, %	63,2	82,9
≥ ОХЧО, %	29,1	59,2
≥ ПО, %	9,0	19,2
MRD– (10–5)	2,4	10,4
12- мес. PFS, % Медиана PFS, мес.	26,9 7,1	60,7 16,7
OS, мес.	Медиана OS не достигнута	Медиана OS не достигнута

Анализ эффективности в подгруппах показал отчетливые преимущества DVd независимо от возраста и числа линий предшествующей терапии [35].Обращало на себя внимание очевидное преимущество DVd при высоком цитогенетическом риске (медиана PFS — 11,2 vs 7,2 мес.) [36]. Независимо от программы лечения удалось добиться отсутствия минимальной остаточной болезни, но показатель MRD-негативности был существенно выше в группе пациентов с даратумумабом (DVd vs Vd — 10,4 % и 2,4 %), что способствовало пролонгированию PFS при использовании трехкомпонентной комбинации DRd.

Различие в дизайне исследований (в исследовании POLLUX Rd в обеих группах применялся до прогрессии, CASTOR Vd — 8 циклов, а далее даратумумаб в монорежиме), большее число линий предшествующей терапии в CASTOR (медиана 2 vs 1) и большее количество больных стандартного риска в POLLUX, вероятно, повлияло на частоту и глубину достигнутого ответа в пользу POLLUX. Медиана PFS с одной линией предшествующей терапии среди больных, получавших DVd, не достигнута (при медиане наблюдения 19,4 мес.), с 2–3 линиями предшествующей терапии — 9,8 мес. В то же время медиана беспрогрессивной выживаемости больных с 1 линией предшествующей терапии, получавших DRd, также не достигнута, но при медиане наблюдения равной 32,9 мес. Медиана PFS больных с 3 линиями предшествующей терапии в этой группе составила 29,3 мес.

Исследование MMY1001 посвящено оценке эффективности и профиля безопасности схемы даратумумаб, карфилзомиб и дексаметазон (D-KD) при рецидивах/рефрактерных формах ММ.В исследование вошли больные, не получившие ранее карфилзомиб.Среди леналидомид-рефрактерных больных (n = 51), вошедших в группу D-KD, медиана возраста составила 66 лет (диапазон 38–85 лет), 92 % имели ECOG статус ≤1. Пациенты получили

1–4 линии предшествующей терапии (медиана 2; 98 % — бортезомиб, 18 % — помалидо-мид, 43 % были рефрактерны к бортезомибу и 18 % — к помалидомиду [37]. Среди всех больных медиана выживаемости без прогрессирования не достигнута, 12-месячная — 71 %, общая выживаемость — не достигнута и 82 % соответственно. Среди леналидомид-рефрак-терных больных, медиана PFS составила 14,1 мес., 12-месячная — 69 %, общая — 21,1 мес. и 75 % соответственно. Ответ и статус минимальной остаточной болезни суммированы в таблице 4 .

Таблица 4