Активация экспресии гена ll-37 (антибактериальный кателицидин) через сигнальный путь VDR

ACTIVATION OF EXPRESSION OF THE LL-37 GENE (ANTIBACTERIAL CATHELICIDIN) VIA THE VDR SIGNALING PATHWAY

Resume: this article describes current data on the mechanisms of activation of the LL-37 gene (antibacterial cathelicidin) via the VDR signaling pathway. Cathelicidin is expressed in various cells, for example, in testicular epithelial cells, skin keratinocytes, leukocytes, monocytes, neutrophils, as well as in T-, Band NK cells. The cathelicidin molecule is multifunctional. Cathelicidin is encoded by a gene consisting of 4 exons. In humans, it is localized on chromosome 3p21.31

Современные исследования показывают, что дефицит витамина D коррелирует с высокой восприимчивостью к туберкулезу, и выявляют механизм связи, давно замеченной клиницистами [1]. Витамин D – это прогормон (витамин), секостероидная сигнальная молекула смешанного, дистантного и местного действия. Активная дигидроксилированная форма витамина D (1,25-дигидроксивитамин D, или кальцитриол 1,25 (OH)2D3) контролирует ядерный рецептор VDR из суперсемейства гормонов щитовидной железы и ретиноидных рецепторов, от которых зависит экспрессия более 900 пептидов. Стратегия контриммунного ответа патогенов направлена на дезактивацию неспецифического иммунитета из-за блокировки ключевого звена. Витамин-D-зависимые рецепторы (VDR) служат таковыми у высших приматов и человека. VDR – это лигандзависимый фактор транскрипции, дерепрессор для считывания целых ансамблей генов, главным образом в почках, желудочно-кишечном тракте, костях и иммунной системе. Им также снабжены паратироциты, гипофиз, мозг, кожа и опухолевые клоны — в итоге, более 30 типов клеток. Именно через этот рецептор осуществляется вся основа врожденного иммунитета у высших приматов против внутриклеточных паразитов, главным образом, против микобактерий. В последние десять лет были получены доказательства того, что кальцитриол служит прямым индуктором экспрессии гена кателицидина через VDR [2].

Группа ученых во главе с Робертом Л. Модлином описала витамин D-зависимый TLR2/1-ассоциированный внутриклеточный путь для стимуляции образования антимикробных пептидов в моноцитах человека (Toll-подобный рецептор — TLR - вызывает антимикробную активность, которая зависит от VDR). Активация сигнального пути от TLR1 и TLR2 приводит к выработке IL-15, который вызывает индукцию 1а-гидроксилазы (CYP27b1) и VDR. Возникающая в результате интракринная система (действует внутри клетки, регулируя внутриклеточные события) обеспечивает синтез 1,25(OH)2 D, который связывается с VDR и становится фактором регуляции транскрипции. Основными ответными реакцияим являются индукция синтеза антибактериального кателицидина и в-дефензина 2, при этом также активируется аутофагия. Исследователи выяснили, что выработке антимикробного пептида кателицидина (LL-37), когда гетеродимер TLR1/2 возбуждается липопептидом 19 кДа микобактерии туберкулеза способствует наличие витамина D. Также этот витамин будет индуцировать образование антимикробного пептида при возбуждении TLR4 посредством липополисахаридов грамотрицательных бактерий. [3-4].

Кристиной Эдфельдт и соавторами было обнаружено, что Th1- и Th2- это ассоциированные цитокины, которые по-разному влияют на выработку АМП. IFN-g и IL-4 - это основные цитокины, влияющие на TLR2/1-ассоциированную индукцию экспрессии антимикробных белков кателицидина (LL-37) и HBD-2. Известно, что нормальные макрофаги человека в ответ на стимуляцию IFN-g синтезируют 1,25(OH)2D, и при достаточной экспрессии VDR идет активация моноцитов и макрофагов. Экспрессию гена 1 a-гидроксилазы CYP27B1 в моноцитах усиливает возбуждение TLR2/1 и IFN-g, что приводит к превращению 25-OH-D3 в активный метаболит 1,25(OH)2D, который связывается с VDR, индуцирует транскрипцию генов DEFB4A и CAMP, кодирующих кателицидин (LL-37).

IFN-g увеличивает экспрессию кателицидина, а IL-4 снижает ее. Модулируя уровень активности VDR и количество его лиганда, IFN-g увеличивает экспрессию кателицидина, а IL-4 снижает ее [5].

Кальцитриол, образующийся непосредственно в клетках, экспрессирующих CYP27B1, взаимодействует в цитоплазме клетки с обладающим высоким аффинететом (прочность и сродство соединений) к 1,25(OH)2D лиганд-связывающему домену фактора транскрипции VDR. Он, в зависимости от определенного типа клетки, может находится в форме гетеродимеров или гомодимеров. Ядерный рецептор VDR может образовывать гетеродимеры с тремя типами ретиноидных рецепторов — RXRa, RXRb, RXRg. В результате взаимодействие 1,25(OH)2D с гетеродимером VDR/RXR образуется комплекс 1,25(OH)2D/VDR/RXR, в связи с чем рекрутируются моторные белки и комплекс 1,25(OH)2 D/VDR/RXR перемещается в цитоплазме по микротрубочкам к ядру клетки с высокой скоростью. 1,25(OH)2D/VDR/RXR, импортированный в ядро клетки, взаимодействует с регуляторными элементами витамина D (vitamin D response element - VDRE). Взаимодействие комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR с положительным VDRE приводит к образованию определенных белков, включая некоторое количество AMП. Промоторы VDRE генов DEF4A и CAMP расположены перед соответствующими сайтами инициации транскрипции. Взаимодействие VDR с промотором VDRE генов DEF4A и CAMP вызывает индукцию синтеза HBD-2 и кателицидина (LL-37) соответственно.

Нагрузка витамином D на больных туберкулезом, даже при нормокальциемии, выявляет такую же типовую аномалию его обмена: системный избыток кальцитриола при его неэффективном действии на VDR [6].