Активность монооксигеназ печени у больных приобретенными пороками сердца до и после кардиохирургического вмешательства (сообщение 3)

Известно, что операция на «открытом» сердце приводит к сложным нарушениям гомеостаза вследствие патологического влияния ИК и ишемии миокарда [11, 15]. При этом операционный стресс, сопровождаясь активацией системного воспалительного ответа и перекисного окисления липидов, может приводить к увеличению образования провоспалительных цитокинов и свободных радикалов кислорода, оказывающих повреждающее действие на систему цитохром Р-450-зависимых микросомальных монооксигеназ печени, ответственных за биотрансформацию большинства ксенобиотиков и эндогенных соединений [3-5, 8-10]. Замедление скорости микросомального окисления в печени сопровождается нарушением детоксикации и кумуляцией лекарственных препаратов с усилением их эффекта [1, 2, 6, 7, 12]. Целью исследования было изучить показатели монооксигеназной функции печени и закономерности их изменений у больных ППС в результате кардиохирургического вмешательства.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В динамике обследовано 54 больных (30 мужчин и 24 женщины) ППС. Средний возраст - 46,9±6,2 года. Недостаточность кровообращения I стадии была у 1,6% пациентов, II А - у 73,3%, II Б - у 25,1%. Функциональный класс по NYHA в среднем был равен 3,0±0,4. У 43 больных осуществлено протезирование одного клапана, у 9 - двухклапанное, и у двух пациентов - трехклапанное протезирование. Продолжительность ИК составила 150,0±7,9 мин, ишемии миокарда - 112,0±6,4 мин. Температурный режим перфузии - 33,0±4,4 °С.

Активность микросомальных монооксигеназ печени (монооксигеназную функцию печени)1 оценивали по показателям фармакокинетики антипирина, отражающим метаболизм большинства ксенобиотиков [13, 14]. Период полувыведения (TS АР), клиренс (Cl AP), а также объем распределения антипирина изучали при поступлении, в первые, 4-5-е и на 8-12-е сутки после кардиохирургического вмешательства.

В качестве оценки функционального состояния печени исследовали содержание общего белка, альбумина и билирубина, активность аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютамилтрансфера-зы (ГГТ) в сыворотке крови.

Анализ данных проводили с помощью программы «Statistiсa 5.5». Для сравнения данных двух или нескольких групп, полученных при повторных измерениях, использовали t-тест для двух зависимых выборок или дисперсионный анализ повторных измерений с критерием Дан-нета. Анализ зависимости количественных признаков проводили с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Результаты представле- ны как среднее и средняя ошибка средней (M±m). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что до операции монооксигеназная функция печени (МФП) у больных ППС была снижена примерно на 38% по сравнению со здоровыми лицами. Об этом свидетельствовало умеренное замедление периода полувыведения АР и незначительное уменьшение его клиренса. При этом найдена прямая корреляционная зависимость между функциональным классом заболевания и периодом полувыведения АР (r=0,32; р <0,05). Существенных различий печеночного метаболизма в зависимости от вида и характера пораженного клапана, показателей гемодинамики не обнаружено.

Обследование в динамике позволило установить, что в первые сутки после кардиохирургического вмешательства скорость печеночного метаболизма АР замедлялась более чем в два раза. При этом период полувыведения АР увеличивался на 123%, а клиренс АР снижался на 59%. На 4-5-е сутки после коррекции порока сердца активность микросомальных монооксигеназ печени заметно возрастала, а показатели фармакокинетики АР приближались к исходно му уровню. Исследования, проведенные в более отдаленный период, свидетельствовали о дальнейшем повышении печеночного метаболизма. Так, на 8-12-е сутки после операции период полувыведения АР превышал исходный уровень примерно на 17%, а клиренс АР соответствовал дооперационным значениям (рис. 1).

При детальном анализе установлено, что протезирование аортального клапана приводило к более выраженному снижению МФП в первые сутки после операции по сравнению с протезированием митрального клапана. С другой стороны, протезирование двух или трех клапанов не сопровождалось существенным различием в степени замедления микросомального окисления в печени в первые сутки после кардиохирургического вмешательства по сравнению с одноклапанным протезированием, что, вероятно, связано с применением более высоких доз апротинина, замедляющих развитие системного воспалительного ответа (табл. 1).

Интерес представляло и то, что у больных с исходно высокими показателями печеночного метаболизма степень его снижения в первые сутки была более значительной по сравнению с больными, имеющими более низкую активностью микросомальных ферментов. Напротив, на 8-12-е сутки после операции степень повышения МФП была более заметной у боль-

Таблица 1

Показатели фармакокинетики АР у пациентов ППС в зависимости от вида и количества протезированных клапанов

Показатели      -	Протезирование клапана
	митрального (п=36)	аортального (п=7)	одного (п=43)	двух или трех (п=11)
Т У2 АР ч
до операции	15,1±2,6	16,3±4,2	15,5±2,3	20,4±6,3
1-е сутки после операции	30,3±4,3*	53,4±19,2*	34,6±4,9*	37,1±7,9*
Д%	+101	+228	+123	+82
8-12-е сутки после операции	12,1±1,4	17,1±3,6	13±1,4	17,1±3,2
Д%	-20	+5	-16	-16
CI АР, мл/(кг ■ ч)
до операции	38,5±2,6	38,4±6,2	38,5±2,5	43,1±9,6
1-е сутки после операции	19,1±1,9*	12,6±3,0*	18,2±1,7*	14,6±3,1*
Д%	-50	-67	-53	-66
8-12-е сутки после операции	45,8±3,8	32,6±6,3	44,5±3,6	28,4±4,1
Д%	+19	-15	+16	-34

Клиренс АР

операции

Сутки

Рис. 1. Показатели монооксигеназной функции печени у больных ППС после операции.

С исходно повышенной моноооксигеназной

Сутки

Рис. 2. Динамика изменений клиренса антипирина в зависимости от его исходной величины.

ных с низкой активностью микросомальных монооксигеназ печени по сравнению с больными, имеющими исходно высокие показатели печеночного метаболизма (рис. 2). Данную закономерность подтверждала и обратная корреляционная зависимость между клиренсом АР до операции и степенью его снижения в первые сутки после операции (r=-0,49; p<0,05). Это свидетельствовало, что изменения печеночного метаболизма в результате кардиохирургического вмешательства зависят от исходного уровня и носят в определенной мере саморегулирующий характер.

Анализ зависимости между показателями фармакокинетики АР и возрастом обследуемых больных позволил установить, что величина TS АР в первые сутки после операции имеет прямую корреляционную зависимость от возраста пациентов (г=0,36; р<0,0 5). Следовательно, чем старше больной, тем в большей степени замедляется печеночный метаболизм после кардиохирургического вмешательства.

При исследовании влияния центральной гемодинамики на печеночный метаболизм установлена прямая корреляционная зависимость между конечным диастолическим объемом левого желудочка в исходном периоде и степенью повышения TS АР в первые сутки после операции (г=0,5; р<0,05), а также достоверная прямая связь между конечным диастолическим объемом ЛЖ в первые сутки после операции и степенью замедления TS АР в эти же сроки (г=0,59; р <0,05). Это свидетельствовало, что степень снижения микросомального окисления в печени имела прямую зависимость от величины конечного диастолического объема левого желудочка, как до операции, так и в первые су тки после ее выполнения. Отметим, что на 8-12-е сутки после операции была найдена прямая корреляционная зависим ость между фракцией выброса левого желудочка и клиренсом АР (г=0,48; р<0,05). Следовательно, с повышением сократительной способности миокарда происходит увеличение скорости печеночного метаболизма. Зависимость микросомального окисления в печени от диастолической и систолической функции миокарда вполне объяснима, ибо гипоксия печени в условиях сердечной недостаточности может сопровождаться активацией пероксидации липидов с повреждением эндоплазматического ретикулума гепатоцитов [5, 14].

Известно, что искусственное кровообращение приводит к развитию системного воспалительного ответа и активации процессов перекисного окисления липидов с образованием про-воспалительных цитокинов и свободных радикалов, которые, обладая ингибирующим действием на ферментативную систему микросом печени, способны существенно замедлять процессы печеночного метаболизма [10,11,15]. Исследования корреляционной зависимости между временем перфузии и показателями МФП позволили установить, что у больных с продол- жительностью ИК до 2 ч степень замедления клиренса АР в первые сутки после операции имела обратную связь с длительностью перфузии (r=-0,49; р<0,05). При этом величина клиренса АР на 8-12-е сутки после операции имела отрицательную зависимость от времени ИК (r=-0,34; р<0,05). У пациентов с длительностью перфузии более 2 ч корреляционной связи между временем ИК и показателями фармакокинетики АР не выявлено,что, вероятно, связано с применением более высоких доз траси-лола, который, как известно, обладает выраженным ингибирующим действием на синтез воспалительных медиаторов. Защитную роль апротенина в отношение ферментативной активности монооксигеназ печени подтверждает и прямая корреляционная зависимость между дозой трасилола и степенью замедления клиренса АР в первые сутки после операции (r=0,46; р<0,05). Исследования температурного режима перфузии и показателей фармакокинетики АР выявили обратную корреляционную зависимость между температурой ИК и периодом полувыведения АР в первые сутки после операции (r=-0,34; р<0,05). Следовательно, снижение температуры ИК, а также увеличение времени перфузии при общей ее продолжительности до 2 ч приводят к прогрессирующему снижению печеночного метаболизма.

Проведенные исследования С-реактивного белка и молекул средней массы позволили установить их заметное повышение в первые сутки после операции и нормализацию в более отдаленный период (рис. 3, 4). Это указывало на активацию процессов воспаления и эндотоксикоза, имеющих, вероятно, определенное зна-

Рис. 3. Динамика С-реактивного белка у больных ППС после кардиохирургического вмешательства.

Сутки

Рис. 4. Динамика молекул средней массы у больных ППС после операции на «открытом» сердце.

чение в подавлении печеночного метаболизма в первые сутки после операции.

Исследование функциональных проб печени позволило выявить лишь незначительное снижение уровня альбумина (16%) и выраженное повышение активности АСТ (240%) в первые сутки и их нормализацию на 8-12-й день после операции (табл. 2). Увеличение активности АСТ, вероятно, носит неспецифический ха-

Таблица 2

Показатели функциональных проб печени у больных ППС после операции на «открытом» сердце

Показатели	До операции	После операции, сутки
		1-е	8-12-е
Общий белок, г/л	73,2±0,9	63,3±1,2*	71,3±1,2
Альбумин, г/л	41,3±0,74	34,7±0,63*	37,9±0,8*
Общий билирубин, мкмоль/л	15,7±2,9	19,5±2,6*	11,4±1,3
АЛТ, ед/л	36,9±9,7	43,9±12,0	30,2±2,5
АСТ, ед/л	49,4±13,0	160,8±21,0*	43,1±3,3
ГГТП, ед/л	40,8±1,2	36,2±1,4	68,7±7,1*
ЩФ, ед/л	195,5±13,0	184,9±16,0	223,0±26,0

рактер и связано с повышением миокардиальной фракции фермента. Отсутствие патологических изменений маркерных и экскреторных ферментов печени свидетельствовало об отсутствии холестаза и воспаления, роль которых в повреждении печеночных монооксигеназ хорошо известна [12]. Очевидно, что снижение каталитической активности микросомальных монооксигеназ печени у больных ППС после операции происходит на молекулярном уровне и связано с ингибирующим влиянием продуктов системного воспалительного ответа и перекисного окисления липидов на цитохром Р-450-зависимую ферментативную систему гепатоцитов.

Отметим, что замедление микросомального окисления в печени имеет существенное клиническое значение, ибо биотрансформация большинства фармакологических препаратов, включая бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антикоагулянты, нитраты, барбитураты, транквилизаторы и наркотические анальгетики, происходит с участием цитохром Р-450-зависи-мой монооксигеназной системы гепатоцитов. Данные исследования показателей печеночного метаболизма и фармакокинетики у кардиохирургических больных выходят за рамки данного сообщения. Однако очевидно, что для пациентов с замедленным печеночным метаболизмом характерно существенное снижение толерантности к морфину и мидазоламу, анаприлину и варфарину, что требовало определенной коррекции их доз в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

• 1.    У больных ППС в исходном периоде имеется умеренное замедление печеночного метаболизма, зависящее от функционального класса заболевания.

• 2.    Кардиохирургическое вмешательство у больных ППС приводит к выраженному снижению монооксигеназной функции печени в первые и нормализации ее на 8-12-е сутки после коррекции порока.

• 3.    Протезирование аортального клапана сопровождается более существенным подавлением активности микросомальных монооксигеназ печени по сравнению с протезированием митрального клапана.

• 4.    Динамика изменения монооксигеназной функции печени зависит от возраста больного, исходного состояния микросомальных ферментов

• 5.    Степень замедления биотрансформации ксенобиотиков не имеет зависимости от количества протезируемых клапанов и времени ИК при его продолжительности более 2 ч, что связано спротективным действием апроте-нина в отношение микросомальной фракции гепатоцитов.

• 6.    Снижение монооксигеназной функции печени требует тщательной коррекции стандартных доз фармакопрепаратов в лечении больных с ППС в послеоперационном периоде.

печени,систолической и диастолической функции левого желудочка, температурного режима ИК, а также времени перфузии при ее длительности менее 2 ч.