Алгоритм персонализированной терапии больных алкоголизмом с коморбидными нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами

Проблема употребления алкоголя с вредными последствиями для здоровья актуальна для России в целом и регионов Сибири и Дальнего Восток в частности [1, 2, 3]. В странах Европы, кроме Ирландии и Великобритании, в первые месяцы пандемии COVID-19 потребление алкоголя хотя и снизилось, но это не коснулось населения с низким и средним доходами, что авторы объясняют усилением дистресса и более низкой доступностью алкоголя [4]. В серии опубликованных в Lancet отчетов приводятся доказательства масштабных усилий общественного здравоохранения для снижения вредного воздействия алкоголя и резюмируется эффективность и рентабельность вмешательств [5]. Когнитивные расстройства при алкогольной зависимости (АЗ) связаны с нарушением метаболических звеньев фармакометаболизирующей функции печени [6]. Авторы 62 зарубежных работах оценивали когнитивную дисфункцию при алкоголизме: коэффициент интеллекта, беглость речи/язык, скорость обработки информации, рабочая память, внимание, решение проблем и исполнительные функции, торможение и импульсивность, вербальное обучение, вербальная память, зрительное обучение, зрительная память, зрительно-пространственные способности. С позиций гипотезы диффузного мозга показано, что когнитивная дисфункция может сохраняться в среднем 1 год после детоксикации от алкоголя [7]. Специфические мнестико-интеллектуальные нарушения (абстрактного мышления, концептуальных возможностей, памяти) имеют место у 45-70% больных АЗ. Мнестические расстройства в виде нарушений оперативной и кратковременной памяти, снижения активного внимания проявляются на ранних стадиях алкоголизма. В этом ракурсе представляют интерес исследования обратимости когнитивных нарушений при АЗ [8, 9].

Нарушения детоксицирующей функции печени, прямое токсическое влияние алкоголя и его метаболитов, рост проницаемости гематоэнцефалического барьера относят к факторам металкогольного поражения мозга. Серьезным осложнением алкогольной болезни печени является когнитивная дисфункция у пациентов с хронической алкоголизацией. У больных алкоголизмом поврежденная печень не может эффективно удалять из крови нейротоксичные метаболиты, такие как аммиак, марганец и др.

[10, 11, 12, 13, 14]. В результате эти молекулы могут проникать в мозг, оказывая множество токсических повреждающих эффектов, влияющих на нормальную активность нейротрансмиттеров, нарушают когнитивные и моторные функции и вызывают структурные изменения в ЦНС. C целью предотвращения или лечения больных алкоголизмом с метаболическими нарушениями печеночной функции в настоящее время создаются новые подходы к изучению алгоритма персонализированной терапии больных алкоголизмом с коморбидными нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами.

При алкоголизме с сопутствующими патологиями более выраженная потеря нейронов затрагивает широкий спектр анатомических областей, особенно подкорковые ядра. Существуют доказательства связи дефицита тиамина и последствий заболевания печени с патогенезом связанного с алкоголем повреждения головного мозга. Частая встречаемость других факторов (расстройства настроения) может влиять на исследования патологии головного мозга и должна учитываться при изучении нейропатологии алкоголизма [15].

Посредством нарушения метаболической и детоксикационной функций печени осуществляется негативное воздействие алкогольной интоксикации на когнитивные функции, в связи с чем у больных АЗ с коморбидным поражением печени наблюдаются признаки печеночной энцефалопатии (ПЭ). В клинической практике трудной задачей во многих случаях оказывается дифференциальная диагностика ПЭ и когнитивных нарушений, развивающихся при злоупотреблении алкоголем. При минимальной ПЭ пациенты могут иметь нормальные способности в области памяти, языка, моторных навыков, однако из-за нарушений постоянного внимания у них отмечается задержка времени в выборе реакции. Такие пациенты демонстрируют изменения по результатам психометрических и нейрофизиологических испытаний. У пациентов с легкой и среднетяжелой ПЭ по итогам исследований психического статуса снижены показатели краткосрочной памяти, концентрации внимания [16, 17]. Создание эффективного комплекса терапии у больных с нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами при АЗ является актуальной задачей [18, 19].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление взаимосвязи показателей нарушения детоксицирующей функции печени и когнитивных расстройств у больных с алкогольной зависимостью для разработки алгоритма персонализированной терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на базе отделения аддиктивных состояний НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Из числа обратившихся была сформирована исследовательская выборка (n=40) пациентов мужского пола в возрасте от 21 до 62 лет, средний возраст которых составил 42,4±11,9 года, с диагностированными по МКБ-10 психическими расстройствами и расстройствами поведения, связанными с употреблением алкоголя (F10), нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами. У всех пациентов имелись проявления алкогольного абстинентного синдрома (ААС) разной выраженности в виде вегетативных, аффективных, диссомнических, астенических, когнитивных нарушений. Возраст появления ААС составлял 37,8±10,4 года, толерантность к алкоголю на момент обследования ‒ 976,6±413,9 мл крепких (40°) напитков. У большинства (n=34, 85%) пациентов в клинической картине АЗ выявлены амнестические формы опьянения по типу алкогольных палимпсестов, их манифестация произошла в среднем в 39,7±9,4 года. Обнаружено преобладание (n=26, 65%) пациентов с повторными госпитализациями (2 и более раз).

Для оценки динамики психического состояния и когнитивных нарушений использовали психодиагностическое тестирование по шкале тревоги Гамильтона, Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA), обсессивнокомпульсивной шкале (ОКШ) оценки влечения к алкоголю. Исследование когнитивных функций включало оценку: 1) кратковременной памяти при динамическом предъявлении 10 слов, 2) возможности памяти при воспроизведении 10 слов через 1 час, 3) долговременной памяти по зрительным опорам с помощью теста Пиктограмма при воспроизведении слов по рисункам пиктограммы через 1 час. Когнитивные функции исследовали дважды: при поступлении (начало лечения) и после комплекса медикаментозной, физио- и психотерапии (окончание лечения).

По методике Заучивание 10 слов оценивают состояние памяти, степень утомляемости и активности внимания (Лурия А.Р., 1962; Рубинштейн С.Я., 1970). Методика использует параметры: 1) число слов, воспроизведенных в третьем предъявлении (показатель запоминания и активного внимания); 2) количество слов при воспроизведении спустя 1 час (показатель собственно памяти). Дополнительную информацию дают сведения о наличии лишних слов, вводимых пациентами при воспроизведении слов и «застревании» на них во время последующих повторов, что может свидетельствовать о наличии органических поражений головного мозга или отражать индивидуально значимую личностную нагрузку, а искажения и ошибки при воспроизведении слов могут задавать новый смысл стандартным понятиям.

Метод пиктограмм использовали при исследовании особенностей опосредованного запоминания и его продуктивности, характера мыслительной деятельности, уровня сформирования понятийного мышления, долговременной памяти по зрительным опорам через 1 час. Когнитивные функции исследовались дважды: при поступлении и после проведения комплекса медикаментозной, физио- и психотерапии.

По Обсессивно-компульсивной шкале влечения к алкоголю оценку проводили в трех точках (3-й, 10-й и 21-й дни нахождения в стационаре). Шкала предназначена для самооценки идеатор-ных проявлений за последнюю неделю. Пункты 1-6 оценивают выраженность проявления первичного влечения к алкоголю, пункты 7-14 – выраженность вторичного ПВА, возникающего впроцессе употребления алкоголя, с оценкой того, насколько они затрудняли повседневную деятельность, вызывали стресс и беспокойство, сколько усилий приходилось прилагать для того, чтобы противостоять им. Суммарный балл имеет значение в интервале от 0 до 56.

Для определения степени поражения печени, тяжести нарушения детоксицирующей функции печени использовали данные УЗИ органов брюшной полости, биохимические показатели крови, общий анализ крови.

Статистическую обработку данных проводили с применением пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (V. 10.0). Количественные данные представлены в виде M±SD (M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение). Соответствие нормальности распределения проводили по критерию Шапиро-Уилка. В случае отличного от нормального распределения количественные данные представлены в виде медианы, 25 и 75 квартилей. Сравнение показателей до и после терапии проводили по критерию Вилкоксона t (сравнение связанных групп данных). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Персонализированный алгоритм комплекс- печени, улучшение когнитивных способностей, ного лечения, проводимого в рамках исследо- снижение влечения к алкоголю, коррекцию кования, направлен на восстановление функций морбидных психических расстройств (табл. 1).

Т а б л и ц а 1. Схема медикаментозной терапии больных с алкогольной зависимостью, нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами

Вид терапии	Класс препаратов	Лекарственные препараты, дозы, схемы применения
Дезинтоксикационная терапия (4-6 дней)	Плазмозамещающие растворы	Изотонический раствор натрия хлорида 0,9% до 400 мл/сутки в/в капельно
Витаминтерапия (20 дней)	Витамины	Раствор тиамина бромида 5% по 50-150 мг/сутки в/м. Раствор пиридоксина гидрохлорида 5% по 50-150 мг/сут в/м
Гепатопротекторы (5 дней в/в применения или 20 дней внутрь)	Аминокислоты и их производные. Гипоазотеми-ческие препараты. Метаболические препараты. Гепатопротекторы	Гептрал, гептор 400 мг в/в капельно в 200 мл NaCl 0,9%. Самеликс 400 мг в/в. Орнилатекс 10,0 в/в капельно в 200 мл NaCl 0,9%. Ремаксол 400 мл в/в капельно. Карсил по 1 драже 3 раза в день
Психофармакотерапия (курс 21 день)	Транквилизаторы (от 3 до 15 дней)	Сибазон по 10-40 мг/сут в/в капельно в 200 мл NaCl 0,9%. Сомнол по 7,5 мг на ночь. Элзепам до 4 мг/сут. Фензитат до 4 мг/сут
	Нейролептики (от 3 до 15 дней)	Тералиджен до 10 мг/сут. Хлопротиксен до 30 мг/сут. Тиаприд до 200 мг/сут
	Вегетостабилизаторы (от 10 до 20 дней)	Грандаксин до 150 мг/сут
	Антиконвульсанты, нормотимики (21 день)	Карбамазепин до 600 мг/сут. Финлепсин до 400 мг/сут
	Ноотропные средства (от 5 до 21 дней)	Пирацетам 5,0 в/в струйно до 1200 мг/сут. Глицин до 600 мг/сут. Пантогам до 1000 мг/сут. Пикамилон до 150 мг/сут
	Антидепрессанты (от 3 до 21 дней)	Эсциталопрам 10 мг/сут. Бринтелликс 10мг/сут. Вальдоксан 25 мг/сут. Флувоксамин 100 мг/сут. Флуоксетин 20 мг/сут. Рексетин 30 мг/сут
Метаболическая терапия (от 5 до 10 дней)	Препараты с нейропро-текивным действие	Мексидол 5%-2,0 в/м. Кортексин 10 мг/сут. Актовегин 5,0 в/в капельно в 100 мл NaCl 0,9%
Сенсибилизирующая к алкоголю терапия (15-20 дней)	Препараты для патогенетической терапии алкоголизма	Мидзо до 30 капель/сутки. Эспераль 500 мг/сут. Тетурам 150 мг/сут

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам лабораторного исследования на рисунке 1 представлены показатели функции печени у больных алкогольной зависимостью с коморбидными нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами в двух точках: до и после терапии.

Практически у всех (n=39, 97,5%) пациентов в сыворотке крови повышен показатель аланинаминотрансферазы (АЛТ) ‒ 72,5±6,4 ед/л (норма до 35 ед/л). У большинства (n=25, 65%) обследованных повышен уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) ‒ 80,5±7,6 ед/л (при норме до 42 ед/л). Более чем у половины (n=22, 55%) пациентов уровень общего билирубина составил 27,8±2,6 мкмоль/л (при норме от 8,5 до 20,5 мкмоль/л). Средние показатели прямого и непрямого билирубина в крови обследованных так же превышали нормативные значения: 6,5±0,8 и 22,2±2,6 мкмоль/л соответственно (при норме от 0 до 5,1 и от 6,4 до 14,4).

У большинства (n=36, 90,0%) пациентов после курса медикаментозной терапии биохимические показатели нормализовались: АЛТ ‒ 28,5±2,5, АСТ ‒ 33,1±3,3, общий билирубин ‒ 11,3±0,8, прямой билирубин ‒ 2,4±0,3, непрямой билирубин ‒ 8,9±0,7, ЩФ ‒ 61,3±4,9, общий холестерин ‒ 4,6±0,2, что подтверждается их статистически значимым (p=0,021) снижением в сравнении с таковыми при поступлении. Повторное исследование АЛТ у незначительной части (n=4, 10,0%) пациентов показало по-прежнему высокие значения: 63,4 ед/л, 48,9 ед/л, 52,3 ед/л, 68,3 ед/л соответственно.

Таким образом, исследования маркёров функции печени у обследованных пациентов до проведения курса терапии и после его завершения с использованием гепатотропных препаратов, стимулирующих функцию печени, обнаружили, что трансаминазы АЛТ и АСТ, а также показатели билирубина снижались, приближаясь к нормативному уровню. Т.е. прием гепато- протекторов восстанавливал функцию печени, что способствовало повышению её детоксикационной активности. Однако уровни щелочной фосфатазы, отражающей нарушение / воспаление поджелудочной железы, не изменились, общий уровень холестерина не превышал таковой в норме, что может объясняться алиментарным снижением поступления калорийной пищи в связи с периодом алкоголизации пациентов до поступления в стационар.

Биохимические исследования показателей функции печени в сыворотке крови у больных алкоголизмом

Рисунок 1. Распределение показателей функции печени в сыворотке крови у больных алкоголизмом до и после проведения курса терапии (p=0,021)

Результаты УЗИ-диагностики печени и поджелудочной железы обследуемых пациентов с алкогольной зависимостью приведены в таблице 2. По совокупности биохимических показателей, клинической картины, дополнительных методов обследования у большинства (n=26, 65,0%) пациентов диагностировали реактивный гепатит в результате употребления алкоголя.

Таблица 2. Распределение результатов ультразвуковой диагностики печени и поджелудочной железы у пациентов с алкогольной зависимостью

Диагноз	Абс.	%
Гепатомегалия	32	80,0
Признаки жирового гепатоза	24	60,0
Диффузные изменения паренхимы печени	26	65,0
Диффузные изменения поджелудочной железы	26	65,0
Признаки липоматоза поджелудочной железы	18	45,0
Признаки хронического холецистита	40	100,0

По ОКШ средний общий (36,5±4,2) балл на момент поступления в стационар соответствовал выраженному влечению к алкоголю. После курса медикаментозной терапии данный показатель снизился до 3,47±2,03. При поступлении преобладали (n=37, 92,5%) пациенты с зафиксированным очень сильно выраженным влечением к алкоголю (общий балл >29), у остальных (n=3, 7,5%) установлено сильное влечение к алкоголю (21-28 баллов). К 21-му дню пребы- вания в стационаре у 3 (7,5%) пациентов сохранялось незначительное (7-13 баллов) влечение, а у большей (n=37, 92,5%) части пациентов признаки влечения к приему алкоголя (<6 баллов) практически нивелировались.

После медикаментозного лечения у большинства пациентов редуцировались или снизились тревожные переживания и эмоциональный дискомфорт из-за переживания неудовлетворенности разными сферами деятельности, что подтверждалось результатами повторного исследования по шкале тревоги Гамильтона (9,1±3 балла). В то же время у некоторых пациентов при выписке сохранялись остаточные проявления неудовольствия и озабоченности, беспокойства и напряженности из-за возможного срыва и возобновления алкоголизации, переживания по поводу будущего.

По результатам психодиагностического обследования с помощью метода 10 слов у большинства (n=28, 70,0%) пациентов при поступлении выявлено снижение кратковременной памяти (непосредственное воспроизведение). По итогам серии предъявлений 10 слов при последнем предъявлении (отсроченное воспроизведение) объем восстановленных в памяти слов возрос до 7 (4, 5, 6, 6, 7 слов), через 1 час ‒ 4 слова. По окончании лечения у трети (n=13, 32,5%) пациентов выявлено улучшение памяти: в результате предъявления 10 слов в динамике респонденты воспроизводили 10 слов, через 1 час ‒ 8. С меньшей (n=7, 17,5% и n=4, 10%) частотой зафиксировано воспроизведение 9 и 7, 8 и 7 слов соответственно.

По данным исследования опосредованной памяти методом Пиктограмма у большинства (n=30, 75,0%) пациентов при поступлении была снижена способность запоминания (воспроизведение от 8 до 10 понятий из 15 предложенных). По окончании терапии преобладали (n=20, 66,6%) пациенты, продемонстрировавшие улучшение памяти, в виде способности запоминать больший объем информации (повторение от 13 до 15 понятий из 15 заданных).

Оценка выраженности когнитивных нарушений по Монреальской шкале включала зрительное и речеслуховое восприятие, внимание, беглость (в том числе темп и ритм) речи, правильность употребления понятий, ориентации. У большинства (n=34, 80%) пациентов при поступлении были снижены конструктивные навыки: дискоординация двигательной (моторной) сферы, неточность движений при воспроизведении букв, цифр, геометрических фигур, стрелок. По окончании лечения пациенты с полным восстановлением (n=30, 75,0%) моторно-двигательного функционирования преобладали по сравнению с пациентами с частичным восстановлением (n=4, 10,0%).

На момент поступления в стационар при воспроизведении фраз, арифметическом счете и реакции на звук у подавляющей части (n=33, 82,5%) пациентов выявлено снижение концентрации внимания. В ходе лечения продуктивность внимания была восстановлена полностью (n=27, 67,5%) или частично (n=6, 15%). Сниженное владение беглостью речи (n=24, 60%) было скорректировано полностью (n=22, 55%) либо частично (n=2, 5%). Полностью устранены нарушения ориентации во времени, выявленные у каждого пятого пациента (n=8, 20%).

Таким образом, у большинства пациентов после комплексной терапии обнаружено статистически значимое (p=0,00033) улучшение когнитивных функций, что подтверждается суммарным количеством баллов по тесту MoCA: 22,7±4,3 ‒ до лечения, 26,5±1,6 ‒ после лечения (сравнение связанных групп данных по критерию Вилкоксона t).

Исследование связи между нарушением детоксицирующей функции печени и снижением когнитивного функционирования у больных алкоголизмом показало, что у каждого четвертого пациента (n=9, 22,5%) с 3-кратным и более повышением показателей АСТ и АЛТ по сравнению с нормой (42 и 35 ед/л) выявлены низкие показатели кратковременной и долговременной памяти, выраженные нарушения зрительноконструктивной деятельности, ограничение возможностей активной деятельности, снижение способностей к концентрации внимания. Такой вывод подтверждается статистически значимым (p=0,00021) различием суммарных значений по данным сравнительной оценки когнитивных функций по Шкале MoCA между пациентами с 3-кратным и более повышением и пациентами с менее чем 3-кратным увеличением показателей АСТ и АЛТ: 15,9±1,3 балла и 22,7±4,3 балла (по критерию Вилкоксона t).

В результате терапии обнаружено улучшение когнитивных функции у пациентов с алкогольной зависимостью и коморбидным нарушением детоксицирующей функции печени. Прием медикаментозной терапии не усугублял течение сопутствующей патологии и не вызывал нежелательных реакций в ответ на прием лекарственных средств (табл. 3). Эффективность терапии оценивалась с учетом количества пациентов, у которых на фоне персонализированных медикаментозных назначений нормализовались показатели когнитивных функций (в % от общего числа больных с когнитивными нарушениями).

Т а б л и ц а 3. Эффективность комплексной терапии больных алкоголизмом с нарушением детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами

Когнитивные нарушение	Наличие нарушений		Улучшение значительное	Эффективность терапии (%)
	3-й день	21-й день	21-й день
КП	28	2	26	92,8%
ДП	30	4	26	86,6%
ЗКН	34	4	30	88,2%
В	33	6	27	81,8%
Р	24	2	22	91,6%
О	4	0	4	100,0%

П р и м е ч а н и е. В 1-м столбце приведены обозначения: КП – кратковременная память, ДП – долговременная память, ЗКН – зрительно-конструктивные навыки, В – внимание, Р – речь, О – ориентация.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных АЗ с коморбидным нарушением детоксицирующей функции печени (наличие 3-кратного и более повышения показателей АЛТ и АСТ в сравнении с нормой) зарегистрированы низкие показатели кратковременной и долговременной памяти, нарушения зрительноконструктивного праксиса и пространственноориентированных возможностей, нарушения концентрации внимания, что подтверждается суммарными значениями по данным Монреальской шкалы оценки когнитивных функций. Достигнутый в процессе реабилитации регресс когнитивных нарушений, подтверждённый субъективными и объективными психометрическими шкалами, демонстрирует эффективность алгоритма персонализированной терапии с использованием гепатопротекторных, метаболических и ноотропных лекарственных средств, в совокупности способствующих восстановлению или стимуляции детоксицирующей функции печени у пациентов с АЗ. Восстановление детоксицирующей функции печени и когнитивного потенциала становится благоприятным фактором для дальнейшей реабилитации пациентов и профилактики рецидивов алкогольной зависимости. Предложенный нами алгоритм персонализированной терапии больных АЗ с коморбидными нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами повышает эффективность лечения за счет включения в комбинированную схему терапии препаратов с сочетанными нейропротекторным и гепато-протекторным эффектами, стимулирующих основные метаболические звенья функционирования гепатобилиарного тракта.