Амиодарон-ассоциированные тиреопатии у детей с аритмиями

Актуальность

Известно, что амиодарон является одним из самых эффективных антиаритмических препаратов и обладает уникальными фармакологическими свойствами, характерными для всех 4 классов антиаритмических препаратов. Он способен неконкурентно ингибировать α - и β -адренорецепторы, инактивировать калиевые каналы, быстрые натриевые каналы в мембране кардиомиоцитов, обладает свойствами антагонистов кальция и периферических вазодилататоров. Совокупность этих свойств делает его применение эффективным при лечении больных с желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями ритма сердца. Более трех десятилетий препарат используется в детской аритмологии, демонстрируя наибольшую эффективность, в частности, в резистентных к другим препаратам случаях [14, 16, 18]. Однако, несмотря на высокую эффективность в лечении аритмий у детей (от 71 до 100%), амиодарон остается резервным препаратом вследствие часто возникающих побочных и про-аритмогенных эффектов, что является поводом для отмены терапии в 7–20% случаев [6, 10]. В то же время амиодарон вызывает различные экстракардиальные эффекты, прежде всего изменения функции щитовидной железы, которые наблюдаются у 15–20% больных [4]. При их появлении врач всегда сталкивается с нелегкой дилеммой: следует ли отменить амиодарон или можно продолжить лечение на фоне антитиреоидной или заместительной терапии гормонами щитовидной железы?

Молекула амиодарона по структуре сходна с Т4 и содержит 37% йода (т.е. в состав одной таблетки 200 мг входит около 75 мг йода). Таким образом, в зависимости от дозы препарата количество свободного йода, поступающего в организм, значительно превышает его суточную потребность. Высокая йодная нагрузка вызывает защитное подавление образования и выделения Т4 и Т3 – эффект Wolff–Chaikoff – в течение первых 2 недель после начала лечения амиодароном. Однако в конечном итоге щитовидная железа “ускользает” из-под действия этого механизма, что позволяет избежать развития гипотиреоза. При этом концентрация Т4 нормализуется или даже увеличивается. Помимо этого, амиодарон ингибирует 5’-монодейодиназу I типа, подавляет превращение Т4 в Т3 в периферических тканях, в основном щитовидной железе и печени, и снижает клиренс Т4 и обратного Т3. В результате сывороточные уровни свободного Т4 и обратного T3 увеличиваются, а концентрация Т3 снижается на 20–25%. Ингибирующий эффект сохраняется во время лечения амиодароном и в течение нескольких месяцев после его отмены. Кроме того, амиодарон ингибирует гипофизарную 5’-дейодиназу II типа, что приводит к снижению содержания Т3 в гипофизе и повышению сывороточной концентрации ТТГ по механизму обратной связи [13].

Изменения уровней гормонов щитовидной железы и ТТГ отмечаются уже в первые дни после назначения амиодарона [3]. Препарат не оказывает влияния на содержание тироксинсвязывающего глобулина, поэтому концентрации общих и свободных гормонов щитовидной железы меняются однонаправленно. В течение 10 дней пос- ле начала лечения происходит значительное увеличение уровня ТТГ и обратного Т3 (примерно в 2 раза) и несколько позднее – Т4, в то время как концентрация общего Т3 снижается. В более поздние сроки (>3 мес.) концентрация Т4 примерно на 40% превышает исходную, а уровень ТТГ нормализуется. При длительном лечении концентрации общего и свободного Т3 снижены или находятся на нижней границе нормы [13].

Механизмы дисфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном, включают в себя воздействие йода, входящего в состав препарата, а также другие эффекты амиодарона и его метаболитов (блокада превращения Т4 в Т3 и клиренса Т4, подавление поступления тиреоидных гормонов в ткани, прямое действие на фолликулярные клетки щитовидной железы). Как правило, данные механизмы способствуют развитию доброкачественной формы эутиреоидной гипертироксинемии с повышенным уровнем общего и свободного Т4, нормальным или субнормальным уровнем Т3. Несмотря на повышенный уровень Т4, у пациентов не отмечается признаков тиреотоксикоза. Эутиреоидная гипертироксинемия может рассматриваться как лабораторный феномен, развивающийся на фоне приема амиодарона. Это состояние не требует медикаментозной коррекции, а диагноз тиреотоксикоза не должен базироваться на одном только обнаружении повышенного уровня Т4 у больных, получающих амиодарон. Повышение концентрации ТТГ у клинически эутиреоидных пациентов зависит как от дозы, так и длительности приема препарата [1].

При развитии дисфункции щитовидной железы желательно отменить амиодарон, что в случаях исходной нормальной функции щитовидной железы приводит к восстановлению эутиреоза через 2–4 мес. [5]. Однако отмена амиодарона возможна и обоснована далеко не во всех случаях [12]. Во-первых, амиодарон – это часто единственный препарат, который способен контролировать аритмию. Во-вторых, амиодарон обладает длительным периодом полувыведения, поэтому его эффекты могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Соответственно, отмена препарата может не привести к улучшению функции щитовидной железы и вызвать рецидив аритмии. Если амиодарон используется для лечения или профилактики серьезных аритмий и не может быть заменен другими антиаритмическими препаратами, компенсацию тиреотоксикоза и заместительную терапию при гипотиреозе проводят на фоне продолжения приема амиодарона. Вопрос об отмене или продолжении лечения амиодароном должен решаться индивидуально для каждого пациента совместно кардиологом и эндокринологом. Клинический опыт наблюдения взрослых пациентов показывает, что в большинстве случаев выбор делается в пользу продолжения лечения [9].

О постоянном интересе к амиодарон-индуцирован-ной дисфункции щитовидной железы свидетельствует большое число отечественных и зарубежных публикаций [2, 11, 15]. Однако публикации, касающиеся данной проблемы в детской популяции, немногочисленны и представлены преимущественно клиническими случаями и результатами наблюдения небольших групп пациентов [7, 10, 20]. Данная проблема представляется перспектив- ной, во-первых, в связи с лидирующей позицией амиодарона в отношении эффективности антиаритмической терапии и, во-вторых, с учетом особенностей тиреоидного статуса у детей в различные возрастные периоды, т.к. известно, что в процессе взросления у детей отмечается снижение содержания ТТГ, ТГ, Т4 и Т3 [14, 16–19]. P. Coumel и соавт. указывают на более низкую частоту дисфункции щитовидной железы на фоне лечения амиодароном у детей, что является отражением ускоренных метаболических процессов и меньшим проявлением кумулятивных свойств по сравнению со взрослыми [10]. J. Ardura и соавт., напротив, свидетельствуют о дисфункции щитовидной железы, развившейся у 6 из 9 пролеченных амиодароном пациентов, и отмечают представленную выше этапность тиреоидных нарушений, начинающуюся с субклинического гипотиреоза с последующим развитием гипертиреоидной реакции. Данные нарушения начинались со 2 по 9-й мес. от начала лечения и продолжались от 5 до 18 мес. после его окончания, в связи с чем авторы рекомендуют использовать амиодарон у детей при реф-рактерности к другим антиаритмическим препаратам и ограничивать продолжительность терапии [8].

Необходимы дальнейшие исследования амиодарон-ассоциированных тиреопатий, особенно у детей раннего возраста с физиологическим увеличением активности тиреоидных гормонов и ТТГ, оценка отдаленных результатов пролонгированных курсов лечения амиодароном, который в некоторых ситуациях является единственным эффективным препаратом, в том числе в лечении жизнеугрожающих аритмий.

Цель работы: оценить показатели гормонального тиреоидного статуса в процессе пролонгированной терапии амиодароном у детей с аритмиями в возрасте от 0 до 7 лет.

Материал и методы

Терапия амиодароном проведена 42 пациентам c cиндромом WPW (n=19), предсердными тахикардиями (n=16), желудочковыми тахикардиями (n=7). Возрастной состав пациентов: дети до 1 года (n=20, 47,6%); дети от 1 до 3 лет (n=10, 23,8%); дети от 3 до 7 лет (n=12, 28,6%). Длительность приема амиодарона колебалась от 0,7 до 24 мес. (Me 6,00; IQR 1,83–9,00). Динамика тиреоидного статуса оценивалась в следующей последовательности: исходно, во время пролонгированного лечения амиодароном, но не ранее чем через 1 мес. после начала терапии и через 6 мес. после отмены амиодарона.

Определение ТТГ, Т3, Т4, Т4 свободного, ТГ, антител к тиреоглобулину (АТ ТГ) и тиреопероксидазе (АТ ТПО) в сыворотке осуществляли методом твердофазного имму-ноферментного анализа – ИФА (ЗАО “АлкорБио”, Санкт-Петербург). Постановку реакций осуществляли согласно прилагаемым к набору инструкциям с обязательным контролем стандартных позитивных и негативных сывороток, входящих в состав тест-систем. Результаты ИФА учитывали с помощью автоматического иммуноферментно-го анализатора АИФ-Ц-01С при длине волны 450 нм с референсной длиной волны 620 нм, ранжированием результатов в строгом соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции. Расчет содержания тиреоидных гормонов осуществлялся по калибровочной кривой, построенной по результатам фотометрирования стандартных образцов.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием среды для статистической обработки данных R 3.0.2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р – достигнутый уровень значимости). Описание номинальных данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных (%) частот встречаемости признаков. Для определения статистической значимости различий номинальных признаков использовали анализ таблиц сопряженности (критерий χ ² Пирсона, а также двусторонний точный тест Фишера в случае, если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5). Описание количественных признаков приводится в виде медианы и интерквартального размаха Me (Q1;Q3).

Результаты

На фоне терапии амиодароном отмечались закономерные, описанные выше изменения – увеличение ТТГ, Т4 общего и свободного, ТГ, умеренное снижение Т3 (табл. 1). Статистически значимым было увеличение Т4 и Т4сво-бодного (p=0,043 и p=0,037 соответственно). Увеличение

Таблица 1

Динамика тиреоидного статуса у пациентов, получавших терапию амиодароном

Показатели	Исходно (1) (n=42)		Во время терапии амиодароном (2) (n=42)		Через 6 мес. после отмены		p парная
					амиодарон	а (3) (n=29)
	Me	IQR	Me	IQR	Me	IQR	p 1–2	p 1–3	p 2–3
ТТГ мкМЕ/мл	2,76	1,96–3,79	3,58	2,06–5,75	3,03	2,14–4,4	0,140	0,287	0,006
Т3 нмоль/л	2,70	2,11–3,28	2,44	2,15–3,72	2,79	2,30–3,08	0,776	0,590	0,445
Т4 нмоль/л	130,8	122,4–148,1	167,8	139,6–225,4	133,6	101,0–164,1	0,043	0,893	0,109
Т4 свободный пмоль/л	14,96	13,27–17,19	18,15	16,22–20,36	15,25	13,60–16,85	0,037	0,693	0,002
ТГ нг/мл	40,47	26,2–61,1	51,47	27,33–94,16	47,48	26,53–67,68	0,198	0,748	0,036
АТ ТГ Ед/мл	0,15	0,00–3,04	1,54	0,00–3,57	0,00	0,00–1,91	0,715	1,00	0,180
АТ ТПО Ед/мл	2,31	0,54–5,92	4,68	2,17–7,25	2,99	1,42–5,47	0,281	0,209	0,155

Примечание: n – количество обследованных пациентов; p – достигнутый уровень значимости между группами.

Таблица 2

Динамика тиреоидного статуса у пациентов различных возрастных групп, получавших терапию амиодароном

Показатели	Исходно (1) (n=42)		Во время терапии амиодароном (2) (n=42)		Через 6 мес. после отмены амиодарона (3) (n=29)		p парная
	Me	IQR	Me	IQR	Me	IQR	p 1–2	p 1–3	p 2–3
Дети до 1 года (n=20)
ТТГ мкМЕ/мл	3,10	2,53–4,19	3,72	3,28–6,40	2,95	2,31–4,55	0,508	0,807	0,022
Т3 нмоль/л	3,13	2,54–3,89	3,11	2,27–3,80	2,87	2,79–3,26	0,753	0,638	0,753
Т4 нмоль/л	147,4	119,4–150,4	172,8	144,3–225,6	129,1	90,4–168,0	0,109	0,317	0,180
Т4 свободный пмоль/л	15,00	13,32–17,16	18,57	17,46–21,53	14,83	13,58–16,31	0,074	0,345	0,007
ТГ нг/мл	61,2	39,3–110,1	90,1	55,2–133,4	58,3	30,9–72,7	0,893	0,110	0,080
Дети от 1 до 3 лет (n=10)
ТТГ мкМЕ/мл	2,50	1,91–4,08	3,38	1,94–6,20	3,09	2,01–5,50	0,109	0,285	0,180
Т3 нмоль/л	2,50	1,85–3,26	2,36	1,87–3,86	2,02	1,50–2,57	0,317	0,655
Т4 нмоль/л	130,8	124,6–139,2	139,2	134,1–229,4	122,9	72,9–212,5		0,655
Т4 свободный пмоль/л	15,16	12,06–16,81	18,51	14,84–19,84	15,62	15,27–18,98	0,285	0,285	0,655
ТГ нг/мл	44,6	27,8–58,8	33,7	12,1–53,7	73,57	19,9–94,4	0,317	0,180
Дети от 3 до 7 лет (n=12)
ТТГ мкМЕ/мл	2,51	1,60–3,60	2,41	1,44–4,86	3,25	1,78–3,80	0,401	0,063	0,465
Т3 нмоль/л	2,49	2,07–3,11	2,33	2,14–2,86	2,51	1,97–2,72	0,779	0,499	0,273
Т4 нмоль/л	129,1	121,4–146,1	171,8	93,4–164,9	143,0	104,8–194,1	0,180	0,180
Т4 свободный пмоль/л	14,74	13,47–17,78	16,99	14,42–19,31	16,10	12,52–17,83	0,735	0,735	0,144
ТГ нг/мл	33,7	20,8–47,4	42,2	22,84–60,10	29,9	14,3–46,5	0,069	0,116	0,285
Примечание: n – количество обследованных пациентов; p			– достигнутый уровень значимости между группами.

ТТГ и ТГ во время терапии амиодароном было статистически незначимым, однако снижение данных показателей через 6 мес. после отмены препарата оказалось достоверным. При сравнении исходных показателей с результатами их анализа через 6 мес. после отмены амиодарона статистически значимых различий не обнаружено.

Терапия амиодароном не приводила к нарушениям органоспецифических аутоиммунных процессов, о чем свидетельствует отсутствие значимых изменений титров антител к щитовидной железе на всех этапах исследования (табл. 1). Следует отметить, что клинических симптомов, сопровождающих гипертироксинемию во время терапии амиодароном, у наших пациентов не отмечалось – отсутствовали как классические симптомы тиреотоксикоза, так и сердечно-сосудистые расстройства, в том числе появление новых аритмий.

Учитывая возрастные особенности референсных значений тиреоидного статуса у детей, проведен анализ динамики тиреоидных показателей у пациентов различных возрастных групп, получавших пролонгированную терапию амиодароном (табл. 2).

Изменения тиреоидного статуса были преимущественно однонаправленными у детей всех возрастных групп и заключались в повышении ТТГ (за исключением детей от 3 до 7 лет, у которых отмечалось незначительное снижение ТТГ на фоне терапии амиодароном), Т4, Т4 свободного, ТГ и незначительном снижении Т3. Наиболее значимые изменения претерпевали показатели тиреоидного статуса у детей в возрасте до 1 года, о чем свидетельствует достоверная динамика восстановления ТТГ и Т4 свободного через 6 мес. после отмены амиодарона по сравнению с аналогичными показателями на фоне терапии.

Следует отметить, что на всех этапах лечения амиодароном медианные показатели тиреоидного статуса не выходили за пределы референсных значений, включая и статистически значимые их изменения на пике терапии.

Заключение

Можно констатировать, что амиодарон-индуцирован-ные изменения тиреоидного статуса носят обратимый характер и полностью нормализуются через 6 мес. после отмены терапии. У всех больных перед началом лечения амиодароном следует определять показатели функции щитовидной железы. У пациентов с эутиреозом уровни гормонов в этот срок используют в качестве референсных значений для будущих сравнений. Однако в связи с отсутствием проспективных исследований тиреоидного статуса у детей, находившихся на пролонгированной терапии амиодароном, целесообразно проведение его мониторинга с определением ТТГ, Т4 свободного, антител к ТГ и ТПО, проведением УЗИ щитовидной железы в течение 1 года после отмены препарата для оценки отдаленных результатов пролонгированных курсов лечения амиодароном, который в некоторых ситуациях является единственным эффективным препаратом, в том числе в лечении жизнеугрожающих аритмий.