Алгоритм оценки патогенности мутаций при опухолях на основе ретроспективного исследования патогенных и нейтральных генетических вариантов

Во всем мире на долю злокачественных новообразований приходится примерно 16,8% всех смертей и 22,8% смертей, связанных с неинфекционными заболеваниями. Диагностические, прогностические и терапевтические аспекты ведения онкологических больных в значительной степени зависят от наличия драйверных генетических мутаций. Однако оценка клинической значимости этих вариантов может быть сложной задачей, и значение многих из них не удается определить.Цель исследования: разработка нового алгоритма для классификации миссенс-вариантов.Материал и методы. Данные из сборников NCBI Assembly, Uniprot, GnomAD и OncoKB были загружены и обработаны с использованием Python 3 для оценки онкогенности миссенс-вариантов и их распространенности в человеческой популяции и среди последовательностей-ортологов. Всего было отобрано 314 известных доброкачественных полиморфизмов и 332 патогенные мутации генов BRCA1, BRCA2, DICER1, PIK3CA и TP53 базы данных ClinVar, которые составили обучающий и тестовый наборы данных.Результаты. Был создан алгоритм, предусматривающий три критерия, основанных на онкогенности, распространенности варианта в популяции и присутствия его в гене-ортологе. Отнесение варианта к нейтральным производилось при: а) несоответствии критерию онкогенности; б) соответствии хотя бы одному из двух оставшихся критериев. Все остальные варианты относились к патогенным. Разработанный алгоритм продемонстрировал высокую чувствительность (94,95% (88,61%, 98,34%)) и специфичность (96,52% (91,33%, 99,04%)) классификации доброкачественных и патогенных вариантов из проверочного датасета. Для работы алгоритма необходимо, чтобы позиция варианта была представлена в популяционных базах данных, а также соответствовала правильно выровненному участку множественного выравнивания ортологов вместе с двумя примыкающими позициями.Заключение. Разработанный алгоритм потенциально может быть применен для оценки вариантов в других онкогенах и антионкогенах, что может повысить точность классификации генетических вариантов и улучшить молекулярную диагностику.